大氣污染暴露與育齡婦女月經(jīng)周期長度的關(guān)聯(lián)

馮曉琴,羅錦洪,謝臥龍,王 娜,秦國華

大氣污染暴露與育齡婦女月經(jīng)周期長度的關(guān)聯(lián)

馮曉琴1,2,羅錦洪3,謝臥龍3,王 娜3,秦國華1*

(1.山西大學(xué)環(huán)境資源學(xué)院,環(huán)境與健康研究中心,山西 太原 030006；2.山西省人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科,山西 太原 030012；3.山西省生態(tài)環(huán)境保護(hù)服務(wù)中心,山西省環(huán)境規(guī)劃院,山西 太原 030002)

招募343名山西常住的育齡婦女,開展大氣污染暴露與育齡婦女月經(jīng)周期長度的橫斷面研究.基于婦女月經(jīng)周期生理特點(diǎn),設(shè)置大氣污染暴露的時(shí)間窗口期.采集婦女所在城市的空氣質(zhì)量監(jiān)測點(diǎn)大氣SO2、NO2、PM2.5和O3的日?qǐng)?bào)濃度,分別計(jì)算不同暴露時(shí)間的大氣污染物濃度水平.采用廣義線性模型,分析大氣污染暴露與育齡婦女月經(jīng)周期長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng),闡明大氣污染暴露對(duì)婦女生育力的潛在健康風(fēng)險(xiǎn).結(jié)果表明,當(dāng)控制混雜因素后,婦女在SO2暴露窗第1期(0.053,95%CI:0.022,0.083)、第2期(0.049,95%CI:0.02,0.078)和第3期(0.045;95%CI: 0.017、0.073) ,Q4組SO2的暴露水平與月經(jīng)周期總長度呈顯著的正相關(guān);而且,SO2與月經(jīng)周期總長度的正相關(guān)主要表現(xiàn)在卵泡期長度的延長上. 在NO2暴露窗第1期(0.060,95CI:0.035,0.085)、第2期(0.056,95CI:0.030,0.083)和第3期(0.050,95CI:0.025,0.075),Q3組NO2的暴露水平與卵泡期長度呈顯著的正相關(guān).在PM2.5暴露窗的第1期(0.043;95%CI:0.012,0.074)和第2期(0.049;95%CI:0.020,0.079), Q3組PM2.5的暴露水平與月經(jīng)周期總長度呈顯著的正相關(guān).此外,婦女在暴露窗第1期 (-0.043,95%CI: -0.079,-0.003)、第2期(-0.047,95%CI: -0.072,-0.022) 和第3期(-0.046,95%CI: -0.081,-0.011) , Q4組O3的暴露水平與卵泡期長度呈顯著的負(fù)相關(guān).總體而言,婦女的月經(jīng)卵泡期可能是大氣污染暴露的敏感階段.而且,結(jié)果表明,在低于現(xiàn)行的國家標(biāo)準(zhǔn)限值時(shí),仍然可以觀察到大氣污染暴露與婦女卵泡期長度顯著的關(guān)聯(lián)效應(yīng).本研究結(jié)果可為精準(zhǔn)制定我國大氣污染防控措施,推動(dòng)出臺(tái)區(qū)域性健康風(fēng)險(xiǎn)防范政策提供了參考依據(jù).

大氣污染；婦女月經(jīng)周期；婦女生育力；健康風(fēng)險(xiǎn)；污染防治

已有大量流行病學(xué)研究證實(shí)孕期空氣污染對(duì)妊娠維持和活產(chǎn)結(jié)局有明確的不良影響[1-2],但有關(guān)女性孕期之外的空氣污染暴露健康風(fēng)險(xiǎn)研究較少.國外有報(bào)道發(fā)現(xiàn),女性非妊娠期空氣污染暴露可改變?cè)陆?jīng)周期的節(jié)律性[3-5],誘發(fā)早發(fā)絕經(jīng)[6],降低卵泡質(zhì)量[7],加速卵巢衰老[8].一般而言,女性月經(jīng)周期會(huì)可受到內(nèi)分泌功能、藥物使用或者卵巢疾病等病理因素的影響[9-10].有回顧性研究報(bào)道[3]發(fā)現(xiàn),青春期女生暴露大氣中總懸浮顆粒TSP會(huì)增加女生月經(jīng)不調(diào)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn).已有研究[11]發(fā)現(xiàn),隨著空氣污染物濃度的增加,婦科門診因月經(jīng)紊亂而就診的女性患者的數(shù)量明顯增加,表明空氣污染可能與月經(jīng)紊亂有關(guān).國外有研究[4-5]報(bào)道了空氣污染對(duì)月經(jīng)周期節(jié)律性的影響,發(fā)現(xiàn)婦女暴露高濃度PM10和NO2可顯著改變?cè)陆?jīng)周期黃體期長度[4]和卵泡期長度[5].然而,我國目前尚缺乏有效的大氣污染暴露與育齡婦女月經(jīng)周期長度的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究,因而缺乏我國現(xiàn)階段大氣污染防控的針對(duì)性健康證據(jù).

作為我國重要的能源重化工基地,山西大氣排放排放量長期處于高位[12],山西人群的大氣污染物暴露水平相對(duì)較高. 雖然自“十三五”推行 “2+26城市”和“汾渭平原”的治理措施以來[13],山西的空氣質(zhì)量有所改善,但是山西的綜合空氣質(zhì)量指數(shù)仍處于全國排名末位[14],特別是硫氧化物、氮氧化物、顆粒物和臭氧的復(fù)合型問題日益突現(xiàn).因此,針對(duì)我國現(xiàn)階段大氣污染的實(shí)際情況,亟需評(píng)估我國大氣污染現(xiàn)狀對(duì)婦女健康的暴露風(fēng)險(xiǎn), 對(duì)于精準(zhǔn)防控我國大氣污染推動(dòng)出臺(tái)區(qū)域性人群健康風(fēng)險(xiǎn)防范措施具有重要意義.

本文采用招募健康婦女人群隊(duì)列的研究設(shè)計(jì),基于婦女月經(jīng)生理周期性的特點(diǎn),設(shè)計(jì)婦女大氣污染暴露的時(shí)間,采集山西省11個(gè)地級(jí)城市空氣質(zhì)量檢測站點(diǎn)的污染物二氧化硫(SO2)、二氧化氮(NO2)、細(xì)顆粒物(PM2.5)、臭氧(O3)日?qǐng)?bào)濃度,分析研究個(gè)體在不同暴露時(shí)期內(nèi)的暴露水平,評(píng)價(jià)大氣污染暴露與婦女月經(jīng)周期長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng).

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究于2020年3月1日～2021年7月1日在山西省招募育齡婦女,通過填寫調(diào)查問卷,建立育齡婦女人群.本研究符合《赫爾辛基宣言》,研究經(jīng)過山西省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)(2020第19號(hào))批準(zhǔn).在婦女的招募中,充分告知研究對(duì)象本研究的招募計(jì)劃、研究程序、研究方案、研究意義以及可能的獲益或者風(fēng)險(xiǎn),明確告知研究對(duì)象對(duì)個(gè)人隱私保護(hù)和保守機(jī)密信息的措施,所有婦女自愿參加本研究,簽訂書面知情同意書.

采集婦女的年齡、BMI、文化程度、職業(yè)、婚姻狀況、精神狀況及生活方式等基線社會(huì)人口學(xué)信息,既往病史、現(xiàn)病史、家族史等健康信息,月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)規(guī)律性、婦科疾病、痛經(jīng)史、妊娠或分娩史等生育信息.排除標(biāo)準(zhǔn):①家庭地址不在山西11個(gè)城市或近半年離開居住地,②影響月經(jīng)周期生殖激素的疾病[15]:性腺功能減退癥、卵巢早衰、多囊卵巢綜合征、下丘腦-垂體病變、不明原因閉經(jīng)、溢乳綜合征、精神心理問題,③月經(jīng)初潮年齡大于16歲或小于11歲,④其他婦科問題[16]:平素月經(jīng)不規(guī)律、慢性盆腔炎、細(xì)菌性陰道病、口服避孕藥或激素替代治療等,⑤妊娠期婦女、職業(yè)暴露、吸煙者.納入標(biāo)準(zhǔn):月經(jīng)生理周期規(guī)律、無家族史、無藥物敏感史、無基礎(chǔ)病史、無不良孕產(chǎn)史、性生活規(guī)律、健康狀況良好的女性.

1.2 研究方法

給研究對(duì)象發(fā)放指定的醫(yī)用排卵監(jiān)測試紙(大衛(wèi))和月經(jīng)周期記錄表,要求研究對(duì)象嚴(yán)格按照排卵試紙的使用說明監(jiān)測排卵日,并將排卵日記錄在月經(jīng)周期記錄表中.同時(shí),在監(jiān)測到排卵強(qiáng)陽日時(shí),在48h以內(nèi)由醫(yī)院專業(yè)超聲醫(yī)師采用超聲圖像監(jiān)測以驗(yàn)證排卵的發(fā)生.根據(jù)第九版臨床醫(yī)學(xué)《婦產(chǎn)科學(xué)》指南對(duì)于月經(jīng)周期長度的界定[9],一個(gè)完整的月經(jīng)周期總長度是指連續(xù)兩次月經(jīng)出血的第一天之間的持續(xù)天數(shù),并且以排卵日為分界點(diǎn),一個(gè)月經(jīng)周期又分為卵泡期和黃體期.卵泡期長度是從月經(jīng)出血的第一天至本次周期的排卵日之間的持續(xù)天數(shù),黃體期是從本次周期排卵日至下次月經(jīng)出血第一天之間的持續(xù)天數(shù).本研究以一次月經(jīng)周期總長度、卵泡期長度和黃體期長度作為大氣污染暴露的結(jié)局變量.

1.3 大氣污染暴露分析

從山西11個(gè)城市當(dāng)?shù)乜諝赓|(zhì)量監(jiān)測站采集此期間的SO2(μg/m3)、NO2(μg/m3)、PM2.5(μg/m3)、O3(μg/m3)的日?qǐng)?bào)濃度.根據(jù)女性連續(xù)性的月經(jīng)生理特點(diǎn),設(shè)計(jì)大氣污染物的暴露時(shí)間為3個(gè)時(shí)期,第1期為月經(jīng)出血第一天前30d,大約對(duì)應(yīng)于上一次月經(jīng)周期;第2期為第1期的前20d,大約對(duì)應(yīng)于上一次周期的卵泡期;第3期為第1期后10d,大約對(duì)應(yīng)于上次周期的黃體期.根據(jù)婦女的地理信息位置,分別計(jì)算婦女在3個(gè)時(shí)期的污染物平均濃度,作為婦女大氣污染暴露的水平.

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

用Python10.0完成數(shù)據(jù)的錄入,用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析.連續(xù)性變量用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述,分類性變量用百分比描述.采用Mann Whitney U檢驗(yàn)非參數(shù)檢驗(yàn)兩組間差異,采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)三組及以上差異,組間分類協(xié)變量差異采用Pearson卡方檢驗(yàn).斯皮爾曼分析檢驗(yàn)空氣污染物和氣象因素之間的相關(guān)性.采用廣義線性模型評(píng)估大氣污染物暴露與月經(jīng)周期總長度、卵泡期長度、黃體期長度之間的關(guān)系,以β回歸系數(shù)和95%置信區(qū)間顯示關(guān)聯(lián)效應(yīng),以雙尾值<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.將每個(gè)時(shí)期的大氣污染物濃度進(jìn)行四分位數(shù)1、2、3和4,分別作啞變量賦值為1(0,0,0)、2(1,0,0)、3(0,1,1)、4(0,0,0).將四分位數(shù)濃度引入模型,以1作為參照,評(píng)估大氣污染物暴露與月經(jīng)周期長度的效應(yīng)估計(jì)值.模型中調(diào)整的協(xié)變量包括年齡(<35,>35歲)、BMI (<24,324kg/m2)、職業(yè)(有,無)、本科學(xué)歷(是,否)、妊娠或分娩史(有,無).同時(shí),采用大氣污染物的四分位數(shù)定義為有序的整數(shù)值(1～4)檢驗(yàn)效應(yīng)估計(jì)的線性趨勢(Ptrend).為了分析效應(yīng)結(jié)果的穩(wěn)健性,在主分析的模型中,進(jìn)一步分別增加?jì)D女的初潮年齡、每周有氧運(yùn)動(dòng),以及將研究對(duì)象限制為有生育史的婦女,評(píng)估污染物濃度每增加10μg/m3,對(duì)月經(jīng)周期長度的效應(yīng)結(jié)果.此外,根據(jù)研究對(duì)象的本科學(xué)歷(是,否)和妊娠分娩史(有,無)進(jìn)行分層分析,檢驗(yàn)協(xié)變量對(duì)效應(yīng)結(jié)果的修飾作用.

2 結(jié)果和討論

2.1 研究對(duì)象一般資料

共有343名女性納入隊(duì)列研究,婦女的平均年齡為31.19歲(SD=4.4),平均BMI為23.02kg/m2(SD= 3.5),73.8%的婦女有職業(yè),58.3%的學(xué)歷低于本科學(xué)歷,69.1%的初潮年齡在11～14歲之間,87.8%的婦女有妊娠或分娩史,89.8%的婦女每周有有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉(表1).婦女的月經(jīng)周期總長度、卵泡期長度、黃體期長度的平均天數(shù)分別為29.1d(SD=2.8d)、14.5d (SD=1.3d)、14.7d(SD=2.1d),月經(jīng)周期總長度、卵泡期長度、黃體期長度的中位數(shù)分別為30d(IQR=2d)、15d(IQR=1d)、15d(IQR=1d).

表1 研究對(duì)象的一般資料

2.2 大氣污染物分析

表2 大氣污染物、氣象資料及月經(jīng)周期長度的描述

大氣污染物及氣象資料描述結(jié)果見表2,結(jié)果表明,研究期間SO2、NO2、PM2.5、O3平均濃度分別為16.15, 32.00, 40.08, 113.64μg/m3,溫度、濕度和風(fēng)速屬于溫帶的大陸性季風(fēng)性氣候.結(jié)果表明,山西大氣SO2、NO2、PM2.5、O3呈現(xiàn)季節(jié)性波動(dòng),SO2、NO2、PM2.5在秋冬季節(jié)濃度較高,在春夏季節(jié)較低;而O3在冬季的濃度較低,夏季的濃度高.

2.3 相關(guān)性分析

污染物、季節(jié)及氣溫與月經(jīng)周期的相關(guān)性分析見表3.SO2日濃度與月經(jīng)周期總長度呈顯著正相關(guān)(<0.05), SO2、NO2、PM2.5日濃度與卵泡期長度呈顯著正相關(guān)(<0.05),O3日濃度與黃體期長度呈顯著負(fù)相關(guān)(<0.05). 季節(jié)及氣溫與月經(jīng)周期長度之間無顯著的相關(guān)性.此外, SO2、NO2、PM2.5污染物之間呈顯著正相關(guān),與O3呈顯著負(fù)相關(guān).

表3 相關(guān)性分析

注:*<0.05**<0.01.

2.4 大氣污染物暴露與月經(jīng)周期長度的關(guān)聯(lián)分析

圖1 大氣污染暴露與婦女月經(jīng)周期長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng)

大氣污染暴露與婦女月經(jīng)周期總長度、卵泡期長度、黃體期長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng)如圖1顯示.結(jié)果表明,以Q1為參照,當(dāng)控制混雜因素后,在SO2暴露窗的第1期(0.053;95%CI:0.022,0.083)、第2期(0.049;95%CI: 0.02,0.078)、第3期(0.045;95%CI:0.017,0.073), SO2的Q4暴露水平與月經(jīng)周期總長度呈顯著的正相關(guān),并且這種正相關(guān)有顯著的線性趨勢(trend<0.05);而且,SO2與月經(jīng)周期長度的正相關(guān)在卵泡期長度的延長尤為顯著(<0.05).在NO2暴露窗的第1期(0.039;95%CI:0.011,0.068)、第2期(0.029;95%CI: 0.001,0.057)、第3期(0.035;95%CI:0.006,0.065) , NO2的Q3暴露水平與月經(jīng)周期總長度呈顯著的正相關(guān),而且在卵泡期長度的延長上較為顯著(<0.05).在PM2.5暴露窗的第1期(0.043;95%CI:0.012,0.074)、第2期(0.049;95%CI:0.020,0.079), PM2.5的Q3暴露水平與月經(jīng)周期總長度呈顯著的正相關(guān).在O3暴露的3個(gè)時(shí)期,O3的暴露水平與月經(jīng)周期總長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng)不如SO2和NO2突出,但是O3暴露表現(xiàn)出與卵泡期長度有顯著的負(fù)相關(guān).而大氣污染物暴露與婦女的月經(jīng)周期中黃體期的長度無顯著關(guān)聯(lián).

2.5 敏感性分析

敏感性分析(表4)結(jié)果表明,在調(diào)整分析模型中,當(dāng)進(jìn)一步增加?jì)D女的月經(jīng)初潮年齡、每周的有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉、以及將研究對(duì)象限制為有妊娠分娩史的女性以后,大氣污染物濃度每增加10μg/m3,大氣污染暴露與婦女月經(jīng)周期總長度、卵泡期長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng).結(jié)果表明,大氣污染物濃度每增加10μg/m3,SO2與月經(jīng)周期總長度、卵泡期長度的正相關(guān)效應(yīng)穩(wěn)健(<0.05),O3與卵泡期長度的負(fù)相關(guān)效應(yīng)穩(wěn)健(<0.05),NO2與卵泡期長度的正相關(guān)效應(yīng)穩(wěn)健(<0.05).

表4 敏感性分析

注:*<0.05**<0.01.

2.6 分層分析

根據(jù)婦女的職業(yè)(有,無)和本科學(xué)歷(是,否)進(jìn)一步進(jìn)行分層分析結(jié)果(圖2)表明,SO2與月經(jīng)周期總長度的正相關(guān)效應(yīng)在無職業(yè)的女性、本科學(xué)歷以下的女性中更顯著.NO2與月經(jīng)周期總長度的正相關(guān)效應(yīng)在本科學(xué)歷以下的女性中更顯著.而且,這些因素并不影響SO2、NO2和O3與卵泡期長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng),提示大氣污染暴露可能對(duì)婦女月經(jīng)周期中的卵泡期長度有獨(dú)立的作用.

2.7 雙污染物模型分析

雙污染物模型結(jié)果(表5)顯示,SO2與月經(jīng)周期總長度、卵泡期長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng)對(duì)調(diào)整其他污染物不敏感(<0.05),提示SO2可能具有獨(dú)立的健康危害;NO2與月經(jīng)周期總長度、卵泡期長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng)稍微減弱,但依然可以觀察到效應(yīng)趨勢.PM2.5的效應(yīng)對(duì)調(diào)整其他污染物比較敏感,正相關(guān)效應(yīng)減弱.O3與月經(jīng)周期的卵泡期長度的負(fù)相關(guān)效應(yīng)依然顯著(<0.05).

表5 雙污染物模型

注:*<0.05**<0.01.

3 討論

通過招募山西育齡婦女人群,開展了大氣污染暴露與婦女月經(jīng)周期長度關(guān)聯(lián)分析的橫斷面研究,綜合評(píng)價(jià)了大氣污染暴露與婦女月經(jīng)周期長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng).研究結(jié)果表明,較高濃度的SO2和NO2暴露與婦女的月經(jīng)周期總長度有顯著的正相關(guān)效應(yīng),并且SO2和NO2的正相關(guān)效應(yīng)主要表現(xiàn)在卵泡期長度的延長上.本研究發(fā)現(xiàn),較高濃度NO2暴露與月經(jīng)卵泡期的延長有顯著的關(guān)聯(lián)效應(yīng),這與法國[5]的結(jié)果一致.而且,本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SO2暴露與月經(jīng)周期總長度的正相關(guān)效應(yīng)有顯著的趨勢;山西的能源消耗大,硫氧化物等大氣污染物排放顯著,這一結(jié)果提示大氣SO2暴露與婦女月經(jīng)周期長度改變的正相關(guān)有獨(dú)立效應(yīng),大氣SO2暴露可能是婦女月經(jīng)周期節(jié)律性的潛在獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這是既往研究[4-5]未分析過的.這一結(jié)果為我國防控現(xiàn)階段大氣污染提供了新的證據(jù).本研究不同于波蘭[4]的結(jié)果在于,本研究并未發(fā)現(xiàn)大氣污染暴露與婦女月經(jīng)周期的黃體期長度有明顯的關(guān)聯(lián)效應(yīng).此外,國內(nèi)外以往研究并未見O3暴露與婦女月經(jīng)周期的相關(guān)報(bào)道,本研究分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),較高濃度的O3暴露與月經(jīng)周期的卵泡期長度有顯著的負(fù)相關(guān),這也提示大氣O3與女性月經(jīng)周期可能也有潛在的關(guān)聯(lián)效應(yīng),這也為我國協(xié)同治理O3問題提供了新的健康證據(jù).近幾年,我國的臭氧問題日益突出[17], O3濃度有逐年上升的勢態(tài),客觀評(píng)估O3對(duì)我國人群的健康效應(yīng),對(duì)于我國現(xiàn)以環(huán)境健康為導(dǎo)向的大氣污染減排路徑的開發(fā)管理工作至關(guān)重要.此外,在暴露第1期和第2期,本研究觀察到PM2.5與卵泡期長度的正相關(guān),雖然不如SO2和NO2與月經(jīng)周期的效應(yīng)敏感,但也提示PM2.5包含的不同組分潛在女性健康風(fēng)險(xiǎn)值得深入研究.我國大氣污染進(jìn)入了PM2.5、O3、NO復(fù)合型污染的階段,需要深入推進(jìn)顆粒物和O3的協(xié)同治理,以降低潛在的婦女健康風(fēng)險(xiǎn).

本研究中大氣污染物的濃度不同于歐洲國家,比如SO2的平均濃度高于波蘭的濃度;NO2的濃度低于波蘭[4]的濃度,但都高于法國[5]的濃度;而且PM2.5也高于歐洲的水平[18].這主要由于不同地域的大氣污染物排放源不同[19-20],比如,在歐洲、俄羅斯,農(nóng)業(yè)排放是主要排放源;而在亞洲,住宅供暖和做飯烹飪是主要來源;但在中東和北非,空氣污染主要來源于沙漠;而我國焦?fàn)t行業(yè)重工業(yè)是主要排放源.其實(shí),在我國的不同地區(qū)和城市,大氣污染物濃度、來源及組分也不盡相同[21].山西密集型的焦化煤炭產(chǎn)業(yè)導(dǎo)致大氣排放的顆粒物、硫氧化物及氮氧化物水平較高;而在我國沿海城市,顆粒物的組分中微生物占較大比重;而內(nèi)蒙古地區(qū)沙塵暴是粗顆粒物的主要來源.因此,由于各個(gè)地域空氣污染排放源和水平差異,對(duì)婦女健康的影響作用可能不盡相同.我國婦女的種族特征、空氣污染的源排放、評(píng)價(jià)分析方法和指標(biāo)測量方式與國外也存在較大差異, 針對(duì)我國大氣污染現(xiàn)狀和我國國情,準(zhǔn)確評(píng)價(jià)大氣污染排放對(duì)婦女的健康影響,對(duì)于精準(zhǔn)制定防控我國大氣污染的有效措施和保障我國婦女生殖健康至關(guān)重要.

本研究根據(jù)育齡婦女周期性的連續(xù)的月經(jīng)特征,設(shè)計(jì)了合理的大氣污染物暴露時(shí)間,客觀評(píng)價(jià)了空氣污染對(duì)婦女月經(jīng)周期節(jié)律性的影響,因考慮到月經(jīng)周期的可能潛在非環(huán)境污染因素的影響,故本研究在招募篩選女性對(duì)象時(shí),篩選標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格排除了影響婦女月經(jīng)周期規(guī)律性的混雜因素,諸如內(nèi)分泌性疾病、下丘腦-垂體病變、卵巢疾病、初潮年齡異常、炎性感染、藥物治療、家族疾病史、精神心理問題等非環(huán)境污染因素的女性個(gè)體,招募的是健康狀況良好的婦女,很大程度上排除了潛在的混雜因素和相關(guān)偏倚.并且,在模型分析中嚴(yán)格控制和調(diào)整了相關(guān)非環(huán)境污染因素包括年齡、BMI、職業(yè)、文化程度以及既往妊娠分娩史的混雜效應(yīng).不過也不可排除研究中的女性個(gè)體存在可能的偶然事件,比如一次偶發(fā)的月經(jīng)周期節(jié)律異常、可能的個(gè)體排卵試紙的監(jiān)測偏差,不過本研究中排卵日確認(rèn)最終均采用彩色多普勒超聲進(jìn)行排卵監(jiān)測驗(yàn)證.

本研究發(fā)現(xiàn)大氣污染暴露與月經(jīng)周期卵泡期長度有較強(qiáng)的獨(dú)立關(guān)聯(lián)效應(yīng),提示卵泡期可能是婦女生理周期暴露的敏感時(shí)間.卵泡期是婦女卵泡發(fā)育和生殖激素分泌的關(guān)鍵時(shí)期,受到下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO axis)功能支配和控制[22].在卵泡期早期出血時(shí),低水平卵泡雌激素FSH和雌激素正反饋下丘腦,下丘腦脈沖式釋放促性腺激素釋放激素,刺激垂體前葉分泌FSH,促進(jìn)卵巢中小卵泡生長和子宮內(nèi)膜增殖;雌激素達(dá)峰負(fù)反饋下丘腦,誘發(fā)LH小高峰排卵;排卵后雌孕激素水平下降,內(nèi)膜脫落出血產(chǎn)生新的月經(jīng)周期[22].HPO內(nèi)分泌軸容易受到環(huán)境污染暴露因素的損傷毒害作用[23-24],致使FSH和LH分泌受阻,產(chǎn)生月經(jīng)周期的紊亂[25].嚙齒動(dòng)物暴露實(shí)驗(yàn)[26]表明,雌鼠吸入空氣污染物嚴(yán)重?fù)p傷HPO功能,抑制垂體分泌FSH,導(dǎo)致卵子數(shù)量減少,內(nèi)膜異常增生,雌鼠的發(fā)情周期延長.而且,空氣污染物可抑制芳香化酶活性[22],此酶是卵泡期雄激素轉(zhuǎn)化生成雌激素的關(guān)鍵酶,此酶失活致使雌激素水平合成減少,性激素轉(zhuǎn)化失衡,發(fā)情周期延長[26].空氣污染暴露除了損傷HPO軸和芳香化酶功能外,還可以作用于機(jī)體的其他靶點(diǎn),比如激活下丘腦-垂體-腎上腺軸[27],誘導(dǎo)皮質(zhì)醇和前列腺素的表達(dá)水平升高,炎性因子表達(dá)水平升高[23],近來有動(dòng)物研究[28]證實(shí),雌鼠肺部吸入O3可通過炎性反應(yīng)顯著改變發(fā)情周期.空氣污染還可通過啟動(dòng)子宮內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞異常的程序性凋亡途徑,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞異常凋亡,從而改變內(nèi)膜的脫落時(shí)間和性激素穩(wěn)態(tài),紊亂月經(jīng)周期節(jié)律性[29].總之,內(nèi)分泌軸功能異常、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是目前認(rèn)為的大氣污染暴露擾亂月經(jīng)周期節(jié)律性的毒理機(jī)制.今后應(yīng)進(jìn)一步深入從人體層面的細(xì)胞分子水平上揭示大氣污染對(duì)月經(jīng)周期節(jié)律性的分子機(jī)制和作用靶點(diǎn).

4 結(jié)論

4.1 結(jié)果表明,現(xiàn)階段山西婦女暴露的大氣SO2、NO2、PM2.5、O3的濃度水平分別為22, 42, 53, 95 μg/m3,普遍高于國外人群的暴露水平.山西省11個(gè)城市的大氣SO2、NO2、PM2.5水平整體表現(xiàn)為秋冬季較高,春夏季較低;而O3水平表現(xiàn)為夏季高,冬季低.

4.2 通過評(píng)價(jià)山西大氣污染暴露對(duì)育齡婦女月經(jīng)周期長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng)表明,較高濃度的大氣SO2和NO2與婦女月經(jīng)周期總長度有顯著的正相關(guān)效應(yīng),并且這種效應(yīng)主要表現(xiàn)在卵泡期長度上;較高濃度的大氣O3暴露與婦女卵泡期長度有顯著的負(fù)相關(guān)效應(yīng);大氣污染暴露與月經(jīng)周期的黃體期長度無顯著的關(guān)聯(lián)效應(yīng).

4.3 敏感性分析結(jié)果表明,大氣SO2、NO2和O3與月經(jīng)周期的關(guān)聯(lián)效應(yīng)結(jié)果穩(wěn)健.分層分析結(jié)果表明,大氣SO2與月經(jīng)周期總長度的正相關(guān)效應(yīng)在無職業(yè)的女性、本科學(xué)歷以下的女性中更顯著.大氣NO2與月經(jīng)期總長度的關(guān)聯(lián)效應(yīng)在本科學(xué)歷以下的女性中更顯著.而且,這些因素并不影響大氣污染暴露與卵泡期長度的相關(guān)性,提示婦女月經(jīng)周期的卵泡期可能是大氣污染暴露的敏感階段.

4.4 本研究結(jié)果還表明,即使婦女暴露的大氣SO2與NO2的濃度水平低于我國現(xiàn)行環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限定值,仍然可以觀察到大氣污染暴露與月經(jīng)周期長度的顯著的關(guān)聯(lián)效應(yīng),提示我國現(xiàn)行環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能并非婦女生育健康的安全閾值.

[1] Srám R J, Binková B, Dejmek J, et al. Ambient air pollution and pregnancy outcomes: a review of the literature [J]. Environ. Health Perspect., 2005,113(4):375-382.

[2] Klepac P, Locatelli I, Koro?ec S, et al. Ambient air pollution and pregnancy outcomes: A comprehensive review and identification of environmental public health challenges [J]. Environ. Res., 2018,167: 144-159.

[3] Mahalingaiah S, Missmer S E, Cheng J J, et al. Perimenarchal air pollution exposure and menstrual disorders [J]. Hum. Reprod., 2018, 33(3):512-519.

[4] Mahalingaiah S, Hart J E, Laden F, et al. Adult air pollution exposure and risk of infertility in the Nurses' Health Study II [J]. Hum. Reprod., 2016,31(3):638-647.

[5] Giorgis-Allemand L, Thalabard J C, Rosetta L, et al. Can atmospheric pollutants influence menstrual cycle function? [J]. Environ. Pollut., 2020,257:113605.

[6] Li H, Hart JE, Mahalingaiah S, et al. Long-term exposure to particulate matter and roadway proximity with age at natural menopause in the Nurses' Health Study II Cohort [J]. Environ. Pollut., 2021,269:116216.

[7] Hwang S, Hood RB, Hauser R, et al. Using follicular fluid metabolomics to investigate the association between air pollution and oocyte quality [J]. Environ. Int., 2022,169:107552.

[8] Feng X, Luo J, Wang X, et al. Association of exposure to ambient air pollution with ovarian reserve among women in Shanxi province of north China [J]. Environ. Pollut., 2021,278:116868.

[9] 謝 幸,孔北華,段 濤.婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2018: 22-29.

Xie X, Kong B H, Duan T. Obstetrics and gynecology [M]. Beijing: People's Medical Press, 2018:22-29.

[10] Baerwald A R, Adams G P, Pierson R A. Ovarian antral folliculogenesis during the human menstrual cycle: a review [J]. Hum. Reprod. Update, 2012,18(1):73-91.

[11] Liang Z, Xu C, Fan Y N, et al. Association between air pollution and menstrual disorder outpatient visits: A time-series analysis [J]. Ecotoxicol. Environ. Saf., 2020,192:110283.

[12] Shen G, Tao S, Wei S, et al. Field measurement of emission factors of PM, EC, OC, parent, nitro-, and oxy- polycyclic aromatic hydrocarbons for residential briquette, coal cake, and wood in rural Shanxi, China [J]. Environ. Sci. Technol., 2013,47(6):2998-3005.

[13] 李 洋,唐 偉,杜謹(jǐn)宏,等.“2+26”城市秋冬季大氣污染治理措施效果評(píng)估[J]. 中國環(huán)境科學(xué), 2021,41(10):4484-4494.

Li Y, Tang W, Du J H, et al. Assessment on air pollution control measures during autumn and winter seasons in “2+26” cities [J]. China Environmental Science, 2021,41(10):4484-4494.

[14] 中華人民共和國生態(tài)環(huán)境部.2020中國生態(tài)環(huán)境狀況公報(bào) [EB/OL]. https://www.mee.gov.cn/hjzl/sthjzk/zghjzkgb/202105/P020210526572756184785.

MEE of PRC. 2020 Bulletin of the State of China's Ecological Environment [EB/OL]. https://www.mee.gov.cn/hjzl/sthjzk/zghjzkgb/ 202105/P020210526572756184785.

[15] Younis J S, Iskander R, Fauser B C J M, et al. Does an association exist between menstrual cycle length within the normal range and ovarian reserve biomarkers during the reproductive years? A systematic review and meta-analysis [J]. Hum. Reprod. Update, 2020, 26(6):904-928.

[16] Campbell L R, Scalise A L, DiBenedictis B T, et al. Menstrual cycle length and modern living: a review [J]. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes., 2021,28(6):566-573.

[17] Liu Z, Lei Y, Xue W, et al. Mitigating China's ozone pollution with more balanced health benefits [J]. Environ. Sci. Technol., 2022,19.

[18] HEI. State of Global Air 2020 [EB/OL]. https://www.stateofglobalair. org/.

[19] Li X, Jin L, Kan H m, et al. Air pollution: a global problem needs local fixes [J]. Nature, 2019,570(7762):437-439.

[20] Weagle C L, Snider G, Li C, et al. Global sources of fine particulate matter: interpretation of PM2.5chemical composition observed by SPARTAN using a global chemical transport model [J]. Environ. Sci. Technol., 2018,52(20):11670-11681.

[21] Deng J, Wang X, Wei Z, et al. A review of NOand SOemission reduction technologies for marine diesel engines and the potential evaluation of liquefied natural gas fuelled vessels [J]. Sci. Total Environ., 2021,766:144319.

[22] Mikhael S, Punjala-Patel A, Gavrilova-Jordan L. Hypothalamic- pituitary-ovarian axis disorders impacting female fertility [J]. Biomedicines, 2019,7(1):5.

[23] Wang L, Luo D, Liu X, et al. Effects of PM2.5exposure on reproductive system and its mechanisms [J]. Chemosphere, 2021, 264(1):128436.

[24] Luderer U, Christensen F, Johnson W O, et al. Associations between urinary biomarkers of polycyclic aromatic hydrocarbon exposure and reproductive function during menstrual cycles in women [J]. Environ. Int., 2017,100:110-120.

[25] Takeda K, Tsukue N, Yoshida S. Endocrine-disrupting activity of chemicals in diesel exhaust and diesel exhaust particles [J]. Environ. Sci., 2004,11(1):33-45.

[26] Gai H F, An J X, Qian X Y, et al. Ovarian damages produced by aerosolized fine particulate matter (PM2.5) pollution in mice: Possible protective medications and mechanisms [J]. Chin. Med. J. (Engl), 2017,130(12):1400-1410.

[27] Niu Y, Chen R, Xia Y, et al. Fine particulate matter constituents and stress hormones in the hypothalamus-pituitary-adrenal axis [J]. Environ. Int., 2018,119:186-192.

[28] Fuentes N, Cabello N, Nicoleau M, et al. Modulation of the lung inflammatory response to ozone by the estrous cycle [J]. Physiol. Rep., 2019,7(5):e14026.

[29] Peixoto M S, de Oliveira Galv?o M F, Batistuzzo de Medeiros S R. Cell death pathways of particulate matter toxicity [J]. Chemosphere, 2017,188:32-48.

Association of atmospheric pollution exposure with menstrual cycle length among fertile women.

FENG Xiao-qin1,2, LUO Jin-hong3, XIE Wo-long3, WANG Na3, QIN Guo-hua1*

(1.College of Environment and Resource, Research Center of Environment and Health, Shanxi University, Taiyuan 030006, China；2.Department of Reproductive Medicine, Shanxi Provincial People’s Hospital, Taiyuan 030012, China；3.Shanxi Consulting Service Center for Eco-Environmental Protection, Shanxi Academy for Environmental Planning, Taiyuan 030002, China)., 2023,43(1)：374～382

343reproductive aged women permanently dwelling in Shanxi were recruited to conduct a cross-sectional study for the association between ambient air pollution exposure and menstrual cycle length. Based on physiological characteristics of menstrual cycle length, exposure windows for menstrual cycle length were designed. Daily concentrations of sulfur dioxide (SO2), nitrogen dioxide (NO2), particulate matters with the diameter￡2.5μm (PM2.5), and ozone (O3) were obtained from local air quality monitoring stations. Generalized linear model (GLM) was employed to evaluate the association of ambient air pollution exposure with total menstrual cycle length, follicular phase length, and luteal phase length during distinct exposure windows. SO2exposure level in Q4 group were significantly associated with prolonged total menstrual cycle length during period 1(0.053; 95%CI: 0.022, 0.083), period 2(0.049; 95%CI: 0.02, 0.078), and period 3(0.045; 95%CI: 0.017, 0.073). Furthermore, the effect of SO2exposure was particularly on the prolongation of follicular phase. Similarly, NO2exposure level in Q3 group were significantly associated with prolonged total menstrual cycle length during period 1(0.060; 95CI: 0.035, 0.085), period 2(0.056; 95CI: 0.030, 0.083), and period 3(0.050; 95CI: 0.025, 0.075). PM2.5exposure level in Q3 group were significantly associated with prolonged total menstrual cycle length during period 1(0.043; 95%CI: 0.012, 0.074) and period 2(0.049; 95%CI: 0.020, 0.079). However, O3exposure level in Q4group were significantly associated with shortened follicular phase during period 1(-0.043; 95% CI: -0.079, -0.003), period 2(-0.047; 95%CI: -0.072, -0.022), and period 3(-0.046; 95CI: -0.081, -0.011). In summary, follicular phase of menstrual cycle may be sensitive to ambient air pollution exposure. Moreover, the significant association of ambient air pollution exposure and menstrual cycle length was still observed even when exposed below Chinese existing standard levels. Our findings provided important reference evidence of precise formulation of atmospheric pollution control measures in China and accelerate implementation of regional health risk prevention policy.

atmospheric pollution；menstrual cycle length；female fertility；health risk；pollution prevention

X511

A

1000-6923(2023)01-0374-09

馮曉琴(1986-),女,山西朔州人,副主任技師,博士研究生,主要研究方向?yàn)榄h(huán)境毒理與健康.發(fā)表論文6篇.

2022-05-31

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(22076109,21777091)

* 責(zé)任作者, 教授, qinguojua@sxu.edu.cn