血清Hcy HbA1c及APN與急性腦梗死患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性分析

范 馳， 馬珊珊， 張 薇， 胡曉穎， 王瑞萍

(遼寧省金秋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 遼寧 沈陽 110000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由于急性的腦循環(huán)障礙而引發(fā)的局限性或者全面的腦功能缺損癥狀，其約占腦血管所有疾病的60～80%，具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率等特點(diǎn)[1]。早期認(rèn)知功能障礙以記憶力下降和視空間障礙等為主要表現(xiàn)，易被忽視或與其他老年退行性病變混淆，而影響ACI認(rèn)知功能障礙的早期診治，影響患者預(yù)后和日常生活[2]。目前關(guān)于ACI后認(rèn)知障礙并無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多通過認(rèn)知功能相關(guān)的量表結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行判定，具有無創(chuàng)、便捷等特點(diǎn)，但在評定過程中容易受到混雜因素影響結(jié)果準(zhǔn)確[3]。近年有研究表明，腦血管因素與認(rèn)知功能障礙有一定聯(lián)系，其中血清同型半胱氨酸(Hyperhomocystinemia,Hcy)升高是引發(fā)腦血管疾病的重要因素，可能與ACI后認(rèn)知功能障礙存在關(guān)聯(lián)。糖化血紅蛋白(Glycated Hemoglobin,HbAlc)是人體內(nèi)糖基化蛋白，是微血管和大血管病變的重要預(yù)測因子；脂聯(lián)素(adiponectin,APN)是一種脂肪分泌的血漿蛋白，具有使血糖降低、抗動脈血管硬化等作用，與血管病變有一定的關(guān)系[4]。為明確ACI認(rèn)知功能障礙早期評定指標(biāo)，輔助認(rèn)知功能的評估，本研究將對上述因子與ACI認(rèn)知功能的相關(guān)性進(jìn)行分析，旨在指導(dǎo)臨床治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年7月至2022年2月我院診治的102例ACI患者為此次研究對象。本研究通過倫理委員會許可批準(zhǔn)后進(jìn)行(68W2203004--JI)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中關(guān)于ACI相關(guān)診斷依據(jù)：包括肢體無力、麻木、口角歪斜、頭暈頭痛等臨床癥狀；一側(cè)或雙眼視力模糊或平衡障礙，伴或不伴意識障礙與抽搐；顱腦CT檢查呈現(xiàn)低密度灶，且灰白質(zhì)分界模糊，鄰近腦溝、腦裂變淺或消失等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足上述診斷；②病情發(fā)作時間不超過2周；③入院完善CT檢查排除腦出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①院前有認(rèn)知功能障礙，或存在影響認(rèn)知如腦腫瘤、帕金森病、一氧化碳中毒性腦病等疾?。虎谀X外傷、短暫性腦缺血發(fā)作、硬膜下出血等；③重要臟器功能異常；④長期口服降脂、降血糖等藥物。分組依據(jù)：采用簡易智力狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)進(jìn)行分組，MMSE測評時應(yīng)在30min內(nèi)完成，測定時保持環(huán)境安靜，主觀表述以患者的首次描述為主，避免引導(dǎo)患者作答。MMSE的Chronbach's系數(shù)為0.833，間隔兩次評定重測信度為0.924。共包括時間、地點(diǎn)定向力、記憶力、注意力和計算力、語言、視空間等7個方面，總分30分[6]。將102例患者分為認(rèn)知正常組(n=57例，MMSE評分≥27分)和認(rèn)知障礙組(n=45例，MMSE評分<27分)；認(rèn)知障礙組45例依據(jù)MMSE得分情況分為輕度組(n=17例，MMSE得分21～26分)，中度組(n=15例，MMSE得分10～20分)，重度組(n=13例，MMSE得分<10分)。

1.2方法：①基線資料：詢問并記載兩組性別、年齡、病程、受教育時間、既往史(高血壓、冠心病、糖尿病)，煙酒史等，通過入院檢查記錄患者腦梗死的部位。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測：采集患者入院后6h內(nèi)肘靜脈血5mL，進(jìn)行3000 r/min離心處理15min，離心處理后取血清置于-70℃的冰箱中保存。將標(biāo)本取出后室溫放置30min，采用化學(xué)發(fā)光法使用全自動生化分析儀(由日本奧林巴斯公司生產(chǎn)，AU2700)測定患者甘油三酯(Triglyceride,TG)、總膽固醇(Total Cholesterol,TC)和低密度脂蛋白(Low-Densi ty Lipoprotein,LDL-C)。使用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(由德國西門子公司生產(chǎn)，ADVIA Centaur CP)測定血清同型Hcy水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定APN和HbAlc水平，試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，型號為96T。APN檢測操作步驟：血標(biāo)本18～25℃中平衡30min；將樣本稀釋5000倍并充分混勻液體；設(shè)標(biāo)準(zhǔn)孔和樣本孔，并分別加入樣本100μL混勻，覆上封板膜，置于37℃溫箱中孵育1h；棄去液體后甩干，加入測試劑A 100μL 37℃溫箱中孵育1h；棄液后于各孔加350μL洗滌液進(jìn)行不少于2min的洗滌，洗滌3次后甩干并將孔內(nèi)液體吸干；加入試劑B 100μL后37℃溫箱中孵育30min；倒出孔內(nèi)液體甩干加入重復(fù)洗板5次后甩干；每孔加入底物顯色液90μL于37℃中顯色10～30min；依次加入終止液50μL變色后終止反映，使用酶標(biāo)儀在450 nm波長部位測定吸光光度值。上述操作均由專業(yè)檢驗(yàn)人員依據(jù)試劑盒和相關(guān)儀器使用說明進(jìn)行測定。

2 結(jié) 果

2.1認(rèn)知正常組與認(rèn)知障礙組一般資料對比：認(rèn)知正常組和認(rèn)知障礙組患者病程、受教育年限、性別、飲酒史和腦梗死的部位比較無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；認(rèn)知障礙組年齡高于認(rèn)知正常組，高血壓、冠心病、糖尿病患者比例大于認(rèn)知正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 認(rèn)知正常組與認(rèn)知障礙組基本資料比較

2.2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較：認(rèn)知正常組和認(rèn)知障礙組TG、TC水平比較無明顯差異(P>0.05) ，認(rèn)知障礙組LDL-C、Hcy、HbAlc均高于認(rèn)知正常組，且APN低于認(rèn)知正常組，上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3ACI認(rèn)知功能障礙的多因素Logistic回歸分析：將ACI患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙作為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素包括年齡，基礎(chǔ)疾病情況、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)LDL-C、Hcy、HbAlc和APN作為自變量進(jìn)行多因素分析，賦值情況見表3；結(jié)果示，患有高血壓、糖尿病和冠心病，以及Hcy、HbAlc水平升高是出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的危險因素，APN升高是ACI患者認(rèn)知障礙的保護(hù)因素(P<0.05)，見表4。

表3 變量賦值

表4 ACI患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的多因素Logistic回歸分析

2.4認(rèn)知障礙不同程度分組患者血清指標(biāo)比較：中度組Hcy、HbAlc水平高于輕度組，APN低于輕度組(P<0.05)；重度組Hcy、HbAlc水平均高于輕度組，APN均低于中度組，上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 認(rèn)知障礙不同嚴(yán)重程度分組血清指標(biāo)比較

2.5血清指標(biāo)與MMSE評分的相關(guān)性：Pearson相關(guān)性分析示，Hcy、HbAlc與MMSE評分均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.569，-0.451，P<0.05)，APN與MMSE評分呈正相關(guān)(r=0.447，P<0.05)。見圖1。

圖1 ACI患者血清Hcy、HbAlc、APN與MMSE評分的關(guān)系A(chǔ)：血清Hcy與MMSE相關(guān)性散點(diǎn)圖；B：血清HbAlc與MMSE相關(guān)性散點(diǎn)圖；C：血清APN與MMSE相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討 論

歐春影等[7]的研究認(rèn)為血管性因素與腦卒中后的認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切，認(rèn)為高血壓、糖尿病、冠心病和梗死灶數(shù)量超過3個等是腦卒中后出現(xiàn)血管性癡呆的危險因素；國外研究者Zanon Zotin MC等[8]也認(rèn)為腦小血管的病變是導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的重要因素。由此可見，血管相關(guān)因素與ACI患者認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切，明確和腦血管病變緊密相連的指標(biāo)，有助于對可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙的ACI患者進(jìn)行早期積極干預(yù)，延緩認(rèn)知功能減退，改善預(yù)后。

張德綢等[9]的研究表明年齡、受教育時間短、高血壓、高血脂、高Hcy等是缺血性腦小血管病患者出現(xiàn)血管性認(rèn)知障礙的風(fēng)險更高，本研究Logistic數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)一步表明，高血壓、糖尿病和冠心病，以及Hcy、HbAlc水平升高是ACI患者認(rèn)知功能障礙的危險因素，高APN是ACI患者認(rèn)知障礙的保護(hù)因素，這與前者研究存在相同之處，但本研究中兩組年齡和受教育的時間尚無明顯差異。分析原因?yàn)楦哐獕汉凸谛牟〉哪軌驅(qū)δX結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞，影響腦的代謝進(jìn)而對認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響，糖尿病則會引起微血管和末梢血管的破壞，加劇體內(nèi)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致神經(jīng)改變和代謝紊亂導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙。Hcy能夠作用于血管，其水平升高時會引發(fā)一氧化氮信號通路受阻、超氧化物的生成受到影響等反應(yīng)而造成神經(jīng)損傷引發(fā)認(rèn)知功能障礙，這與Li R等[10]的研究一致。HbAlc是反映患者近兩個月平均血糖水平的敏感指標(biāo)，其水平的升高能夠介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，加劇內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致一氧化氮合成酶的濃度降低，引起血管舒張功能受損，此外，HbAlc水平升高還可降低腦血流量，導(dǎo)致腦自身調(diào)節(jié)減弱；加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，使神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與和功能受損導(dǎo)致認(rèn)知功能異常。He K等[11]的研究認(rèn)為，APN水平缺乏是引發(fā)阿爾茨海默癥病理改變的重要原因，APN有較好的抗炎作用，還能提高胰島素敏感性，能夠激活絲氨酸/蘇氨酸信號通路，減少血管及內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其水平降低導(dǎo)致胰島素脫敏，進(jìn)而產(chǎn)生癡呆樣病變，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。高水平的APN能夠減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，避免神經(jīng)功能的損傷，故高水平APN是防止認(rèn)知障礙出現(xiàn)的保護(hù)因素。另外，本研究中年齡，受教育程度比較無明顯差異，考慮于納入樣本量少有關(guān)，后續(xù)將進(jìn)一步改進(jìn)。

Liu Y等[12]的研究指出，Hcy、HbAlc水平升高等是腦梗死進(jìn)展的重要標(biāo)志物，本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，重度組患者重度組Hcy、HbAlc水平均高于輕度組，APN均低于中度組；Pearson相關(guān)性分析示，Hcy、HbAlc水平升高與ACI患者認(rèn)知功能障礙MMSE評分呈負(fù)相關(guān)，APN與MMSE評分呈正相關(guān)，說明Hcy、HbAlc、APN水平變化也能夠作為判斷ACI患者認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。Hcy水平升高加劇ACI患者認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制為影響細(xì)胞增殖，加劇血管壁的纖維化，加重腦細(xì)胞的水腫和變性，進(jìn)而引起神經(jīng)損傷影響神經(jīng)傳導(dǎo)，加重認(rèn)知障礙。而HbAlc對認(rèn)知障礙的機(jī)制主要為高血糖狀態(tài)所導(dǎo)致，其可能的機(jī)制如下：持續(xù)高血糖使血管舒張功能受損，影響腦血流量減弱腦神經(jīng)調(diào)節(jié)；且高糖狀態(tài)下氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)損傷神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能，影響認(rèn)知功能；其代謝產(chǎn)生的糖基終末化產(chǎn)物能夠在血管壁堆積，產(chǎn)生神經(jīng)元毒性作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，HbAlc可促進(jìn)糖和氧代謝、加劇氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，加劇血管內(nèi)皮損傷等多種機(jī)制導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生，這與許莉等[13]的研究結(jié)果相符。APN對神經(jīng)元具有保護(hù)作用，能夠通過激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑降低活性氧水平，減輕海仁酸堆積引發(fā)的神經(jīng)元興奮性中毒癥狀，有效對抗Aβ誘導(dǎo)的腦神經(jīng)損傷的敏感性和氧化損傷易感性增加對海馬神經(jīng)元造成的損傷，進(jìn)而避免認(rèn)知功能障礙，因此，APN與ACI患者認(rèn)知功能程度MMSE評分呈正相關(guān)。

綜上所述，Hcy、HbAlc水平升高是ACI患者認(rèn)知功能障礙的危險因素，APN是ACI患者認(rèn)知障礙的保護(hù)因素，Hcy、HbAlc水平隨著認(rèn)知障礙加劇而升高，與認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)，APN隨著認(rèn)知障礙加重而降低，與認(rèn)知功能呈正相關(guān)，上述指標(biāo)有助于指導(dǎo)ACI患者認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。