內(nèi)生場(chǎng)熱療聯(lián)合肝脾雙介入治療中晚期肝癌的臨床觀察

郭雙 龍光峰 黃東彬 管靜 姚金娥

肝癌作為一種發(fā)生率與惡性程度均較高的疾病,會(huì)對(duì)人們的生命健康造成嚴(yán)重危害［1,2］。80%左右的肝癌患者在確診時(shí)已處于中晚期,臨床多采用放化療、介入等方法為該病患者進(jìn)行治療［3］。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)具有微創(chuàng)、療效確切的優(yōu)勢(shì),適合應(yīng)用在不能進(jìn)行手術(shù)切除治療的患者中,但是多次進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝硬化或加重、脾臟體積增大或脾功能亢進(jìn)等情況,會(huì)進(jìn)一步增加介入治療難度［4］。內(nèi)生場(chǎng)熱療是指利用物理方法將組織加熱至能夠殺滅癌細(xì)胞的溫度,促使腫瘤縮小或消除,且不會(huì)損傷周圍正常組織的一種治療方法［5］。本文就肝脾雙介入與內(nèi)生場(chǎng)熱療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)中晚期肝癌患者的治療效果進(jìn)行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年2 月～2022 年3 月于本院進(jìn)行治療的40 例中晚期肝癌患者,根據(jù)計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組法分為對(duì)照組及觀察組,每組20 例。對(duì)照組男16 例,女4 例；年齡39～75 歲,平均年齡(62.23±8.37)歲；單發(fā)病灶5例,多發(fā)病灶15例。觀察組男17例,女3例；年齡44～75 歲,平均年齡(61.00±8.87)歲；單發(fā)病灶3 例,多發(fā)病灶17 例。兩組患者的一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017 年版)》中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符并經(jīng)病理檢查證實(shí)者；②中國(guó)肝癌分期(CNLC)為Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期,即中晚期；③年齡為20～75 歲的患者；④KPS 評(píng)分≥60 分；⑤有可測(cè)量的實(shí)體瘤灶；⑥預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全或衰竭者；②其他部位存在惡性腫瘤者；③存在造血系統(tǒng)疾病、活動(dòng)性肝病者；④存在全身感染性疾病者；⑤存在熱療、介入治療禁忌證者；⑥存在嚴(yán)重精神疾病者。本次研究已通過(guò)醫(yī)院倫理部門的批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均在自愿的前提下簽署了知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 單純采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療：使用洛鉑作為化療栓塞用藥,與超液態(tài)碘化油混合進(jìn)行乳化,將導(dǎo)管選擇性插入肝動(dòng)脈,超選入腫瘤供血?jiǎng)用},由導(dǎo)管緩慢注入至完全填充腫瘤血管。根據(jù)腫瘤大小、血供豐富程度合理控制用藥劑量。1 次/個(gè)月,共計(jì)2 次。

1.2.2 觀察組 施以內(nèi)生場(chǎng)熱療聯(lián)合肝脾雙介入治療。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上,經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療藥物總量的1/2,將導(dǎo)管選擇性插入脾動(dòng)脈,行門靜脈間接造影,明確門靜脈有無(wú)狹窄、充盈缺損及腫瘤血供情況,超選擇將導(dǎo)管深入脾門處,由導(dǎo)管緩慢注入化療藥物(余下1/2 量)?；熕幬餅镕OLFOX 方案［5-氟尿嘧啶(5-FU)、奧沙利鉑(L-OHP)、鉑類藥物(LV)］。在介入治療后第2 天行上腹部深部熱療。應(yīng)用吉林邁達(dá)科技有限公司生產(chǎn)的NRL-Ⅱ型內(nèi)生場(chǎng)治療系統(tǒng)。治療前予以患者超聲或者CT 檢查定位,患者取仰臥位,將其送入至治療倉(cāng)后,再選擇相應(yīng)的電極板,結(jié)合患者病變部位進(jìn)行體表投影。對(duì)治療床的前后方向進(jìn)行調(diào)整,電極左右移動(dòng),調(diào)節(jié)至病變部位的體表投影正好處于4 個(gè)電極的正中心,注意避免電極板同體表之間存在較大的間隙。對(duì)Ⅰ、Ⅱ號(hào)主機(jī)“預(yù)熱”按鈕依次輕壓,時(shí)間為1 min,再依次對(duì)主機(jī)的治療紐、升溫紐進(jìn)行輕壓,電壓調(diào)至150～180 kV 后實(shí)施調(diào)諧處理,促使對(duì)應(yīng)電流表指示處于最大值。治療期間對(duì)患者實(shí)施肛管內(nèi)測(cè)溫,結(jié)合其主管感染、出汗情況對(duì)主機(jī)電壓進(jìn)行調(diào)節(jié),以達(dá)到控制溫度的作用。此次設(shè)置的溫度、治療時(shí)間分別為40～42℃、60 min/次,間隔2～3 d 進(jìn)行下一次治療,1 個(gè)療程2 次。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 以實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.0)為參照評(píng)估兩組患者的臨床療效。判定標(biāo)準(zhǔn)：病灶呈現(xiàn)完全消失的狀態(tài),即為完全緩解(CR)；腫瘤體積縮小≥50%即為部分緩解(PR)；腫瘤體積縮小＜50%或者體積增大＜25%即為穩(wěn)定(SD)；腫瘤體積增大≥25%則為病情進(jìn)展(PD)。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病總控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 肝纖四項(xiàng)指標(biāo) 抽取兩組患者治療前后的靜脈血5 ml 實(shí)施離心處理,離心速率為3500 r/min,時(shí)間為10 min。取血清,檢測(cè)肝纖四項(xiàng)指標(biāo),即血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C,檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光免疫分析法。

1.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況及并發(fā)癥發(fā)生情況 對(duì)兩組患者治療期間所出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥進(jìn)行觀察。

1.3.4 KPS 評(píng)分 采用KPS 評(píng)分評(píng)估兩組患者治療前后的生存質(zhì)量,總分為100 分,100 分表示正常,無(wú)癥狀體征；80～99 分表示可以正?；顒?dòng),日常生活基本能自理；50～79 分為半依賴；＜50 分為依賴。分值越低,生存質(zhì)量越差。

1.3.5 生存情況 隨訪觀察兩組患者的生存情況,主要包括PFS、6 個(gè)月生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的ORR 為65.00%,與對(duì)照組的40.00%比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組的疾病總控制率90.00%高于對(duì)照組的55.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組肝纖四項(xiàng)指標(biāo)比較 治療前,兩組患者的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平均低于本組治療前,且觀察組的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組肝纖四項(xiàng)指標(biāo)比較()

表3 兩組肝纖四項(xiàng)指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況及并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組惡心嘔吐、腹脹、白細(xì)胞下降、發(fā)熱、肝功能改變及肝區(qū)疼痛發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況及并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n(%)］

2.4 兩組KPS 評(píng)分比較 治療前,兩組患者的KPS評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者的KPS 評(píng)分均高于本組治療前,且觀察組患者的KPS 評(píng)分高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組KPS 評(píng)分比較(,分)

表5 兩組KPS 評(píng)分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.5 兩組生存情況比較 觀察組的PFS 長(zhǎng)于對(duì)照組,6 個(gè)月生存率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組生存情況比較［,n(%)］

表6 兩組生存情況比較［,n(%)］

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

3 討論

大部分中晚期肝癌患者在確診時(shí)已喪失手術(shù)根治機(jī)會(huì)［6,7］,為了延長(zhǎng)此類患者的生存期,臨床一直在探索有效、安全的治療方法。肝癌一般是由肝炎、肝硬化進(jìn)展而來(lái),門脈壓力增高會(huì)導(dǎo)致脾臟腫大,引起脾功能亢進(jìn),降低脾臟清除血細(xì)胞的能力,進(jìn)而降低患者的機(jī)體抵抗力,增加感染風(fēng)險(xiǎn),還會(huì)對(duì)其生命安全造成直接的威脅［8,9］。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療藥物與液體碘化油,能夠阻斷腫瘤的血液供給,且化療藥物緩慢釋放可促使腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死［10］。但是單純肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的治療效果有限,因此需要與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用。

在大肝癌中,瘤體中央部分為動(dòng)脈供血,而瘤體周邊部分則由肝動(dòng)脈及門靜脈雙重供血,小肝癌則門靜脈供血更多,而且,一旦癌灶供血?jiǎng)用}栓塞后,門靜脈供血可明顯增加。所以,肝癌介入治療必須重視肝動(dòng)脈及門靜脈兩種途徑。此次研究中所實(shí)施的肝脾雙介入治療的作用機(jī)制在于：①通過(guò)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)可使病灶在缺血、化療藥物雙重作用下壞死［11,12］；②通過(guò)部分性脾動(dòng)脈栓塞能夠有效減輕脾功能亢進(jìn),降低門脈壓力,改善外周血象,因此有助于減少并發(fā)癥的發(fā)生［13］。熱療是近年來(lái)逐漸應(yīng)用在腫瘤治療中的一種新抗腫瘤手段,其作用機(jī)制在于：①熱療具有直接殺傷細(xì)胞的作用,還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,對(duì)腫瘤血管生成進(jìn)行阻止,因此能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)進(jìn)行抑制［14］；②熱療通過(guò)加熱可破壞、改變癌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),促使其通透性提高,有助于癌細(xì)胞對(duì)藥物的吸收［15,16］；③熱療可使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境呈酸性,對(duì)DNA、RNA 的合成進(jìn)行阻斷；④熱療通過(guò)使局部溫度升高,可促進(jìn)血液循環(huán)以及組織營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)提高,有助于機(jī)體免疫細(xì)胞活性提升［17］。

此次研究數(shù)據(jù)表明,觀察組的疾病總控制率90.00%高于對(duì)照組的55.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,觀察組的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均低于對(duì)照組,KPS 評(píng)分高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組的PFS 長(zhǎng)于對(duì)照組,6 個(gè)月生存率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組惡心嘔吐、腹脹、白細(xì)胞下降、發(fā)熱、肝功能改變及肝區(qū)疼痛發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。分析原因在于,內(nèi)生場(chǎng)熱療可增加抗癌藥物的毒性及作用時(shí)間,同時(shí)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后瘤區(qū)內(nèi)有碘化油,碘化油具有散熱慢特性,在加熱過(guò)程中溫度高于外周組織1～3 倍,停止加熱后仍可保持較長(zhǎng)時(shí)間的高溫區(qū),使瘤區(qū)及瘤區(qū)周邊的細(xì)胞在高溫下均可滅活,同時(shí)增加藥敏,解決肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后瘤區(qū)及周邊殘留活性癌細(xì)胞的問(wèn)題,減少?gòu)?fù)發(fā)。但本次研究由于隨訪時(shí)間較短,未能對(duì)復(fù)發(fā)情況進(jìn)行追蹤觀察,需要在今后加強(qiáng)研究。

總之,肝脾雙介入聯(lián)合內(nèi)生場(chǎng)熱療取得的效果較為理想,不失為中晚期肝癌一種可供選擇的治療方法。