煙草戒斷癥狀與藥物不良反應(yīng)的診斷和鑒別診斷

陳 夕 童 瑾

《2015中國成人煙草調(diào)查報告》顯示，我國成人吸煙率為27.7%，吸煙人數(shù)3.16億人，但戒煙率僅為18.7%[1]。一篇戒煙與復(fù)吸的研究[2]顯示，39 904名現(xiàn)在吸煙者中15.8%為戒煙后復(fù)吸。復(fù)吸原因之一是混淆煙草戒斷反應(yīng)與戒煙藥物(安非他酮和伐尼克蘭)不良反應(yīng)致戒煙者的依從性降低而擅自停藥[3]。因兩者的癥狀極為相似，多數(shù)醫(yī)務(wù)人員和戒煙者往往難以準(zhǔn)確鑒別，導(dǎo)致提前停藥，增加了復(fù)吸可能；而國內(nèi)外也鮮有相關(guān)的研究報道，故對兩者進(jìn)行鑒別的需求極為迫切。此外，對于藥物不良反應(yīng)的早期處理也有利于規(guī)避藥物引起的嚴(yán)重不良后果。本文從煙草戒斷反應(yīng)與安非他酮和伐尼克蘭的藥物不良反應(yīng)的時間進(jìn)程特點、常見難區(qū)分的癥狀及少見但需警惕癥狀方面，對兩者的診斷和鑒別診斷要點進(jìn)行總結(jié)。

1 時間進(jìn)程特點

煙草戒斷反應(yīng)根據(jù)發(fā)生原因及時間變化分為短暫性反應(yīng)(減少或停用煙草導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境平衡短暫破壞引起，如煩躁易怒、惡心、頭暈、注意力不集中等，多發(fā)生在戒斷6周內(nèi))、抵消性反應(yīng)(藥物效應(yīng)的消除和潛在傾向的暴露引起，如潛在的焦慮和抑郁、心率下降、吸煙渴求等，發(fā)生時間可能較晚)和其他反應(yīng)(如食欲增加、睡眠障礙和體重增加等)。目前，戒斷反應(yīng)的確切時間進(jìn)程尚不清楚。研究結(jié)果表明，經(jīng)歷煙草戒斷癥狀和吸煙渴求的受試者比例在第1天最高，第2天開始下降，第1周又反跳(除易怒和吸煙渴求)，1年內(nèi)逐漸降至基線水平。Hughes等[4]則認(rèn)為，戒斷癥狀多在第1～2天開始，1周達(dá)到高峰，持續(xù)2～4周。除吸煙渴求和饑餓外，很少長期持續(xù)存在(即6個月或以上)。也有研究[5]發(fā)現(xiàn)另外的時間規(guī)律，即初期戒斷反應(yīng)由高到低，3周后反跳。上述不同的結(jié)論可能與回顧性研究的偏倚或描述時間進(jìn)程所使用的方法不同有關(guān)。

安非他酮治療的患者中，1/3～2/3于用藥后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)，隨著時間的推移，不良反應(yīng)的程度減輕，多為輕、中度，但其中7%～12%因發(fā)生不良反應(yīng)而停藥[6]。

伐尼克蘭的不良反應(yīng)以輕度多見，多在幾周內(nèi)消退，但其停藥率仍可達(dá)7.9%。失眠、頭痛、便秘和口干等僅為一過性癥狀，惡心和夢境異常從第6周減少，僅腸胃脹氣可持續(xù)于整個療程[7]。

在服藥(安非他酮或伐尼克蘭)第1周，即戒煙前1周，因未完全戒煙，如出現(xiàn)明顯不適感需考慮藥物不良反應(yīng)。

2 常見難區(qū)分的癥狀

煙草戒斷反應(yīng)中，煩躁易怒、焦慮、睡眠障礙、口干、惡心及頭痛等常易與安非他酮或伐尼克蘭的不良反應(yīng)混淆。

戒煙后體內(nèi)尼古丁水平降低，多巴胺被重攝取導(dǎo)致減少，從而引發(fā)戒斷反應(yīng)。其機制可能包括：①與腦內(nèi)煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholinesterase receptor，nAChR)上調(diào)和脫敏有關(guān)。軀體方面的戒斷反應(yīng)主要由中樞和外周nAChR介導(dǎo)，α7、α3、α5、β4和α2nAChR亞基，以及α3β4nAChR亞型參與，其分布于內(nèi)側(cè)韁核至腳間核通路；心理方面則主要由中樞nAChR介導(dǎo)，包括β2和α6nAChR亞基，多分布在伏隔核、內(nèi)側(cè)韁核至腳間核通路、杏仁核和海馬等區(qū)域[8]。②鈣依賴機制參與了軀體方面的戒斷反應(yīng)，可能與額下回中的鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ及其磷酸化水平，以及神經(jīng)遞質(zhì)釋放所必需的囊泡相關(guān)蛋白及其磷酸化水平降低有關(guān)。③γ-氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺和5-羥色胺3等神經(jīng)遞質(zhì)參與了軀體和心理方面的戒斷反應(yīng)。nAChR的激活促進(jìn)大腦中上述神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，而吸煙者在戒煙時則可能因為這些神經(jīng)遞質(zhì)改變而發(fā)生戒斷反應(yīng)。④肽能傳遞物質(zhì)[甘丙肽、促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子、非受體酪氨酸激酶肉瘤病毒蛋白(sarcoma，SRC)激酶、G蛋白偶聯(lián)受體激酶5、降鈣素、神經(jīng)激肽、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子]、內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)和大麻素也或多或少與軀體和心理方面的戒斷反應(yīng)有關(guān)[9]。⑤另有假說認(rèn)為，戒斷癥狀可能是對失去強化物的一種簡單行為反應(yīng)。

2.1 心理癥狀

2.1.1 情緒異常 情緒異常主要包括煩躁易怒和焦慮。煙草戒斷反應(yīng)中，前者在第1周達(dá)高峰，持續(xù)2周或以上[10]；后者開始于第1～3天，約持續(xù)2周[11]。安非他酮的上述癥狀多在服藥后數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，且隨著時間推移而減輕；而伐尼克蘭的上述癥狀則多發(fā)生在戒煙1～2周內(nèi)[12]。此外，安非他酮引起煩躁易怒的機制與去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)能和多巴胺能神經(jīng)元活動增強激活NE和多巴胺2受體有關(guān)；焦慮則由α1和多巴胺1受體激動、警醒度增加引起[13]。因安非他酮有抗焦慮作用，故焦慮的發(fā)生與安非他酮的使用劑量成反比。有研究[14]證實，因尼古丁戒斷會導(dǎo)致顱內(nèi)自身刺激閾值增高、腦獎賞功能減退，從而促進(jìn)煩躁易怒和焦慮發(fā)生；而伐尼克蘭則可減少戒斷引起的顱內(nèi)自身刺激閾值增高，從而減輕上述癥狀。因此，情緒異常更多見于戒斷反應(yīng)，由安非他酮和伐尼克蘭引起者較少。服藥2周(戒煙1周)后出現(xiàn)較嚴(yán)重的情緒異常，考慮戒斷反應(yīng)可能性大[15]。

對于情緒異常癥狀較輕者，無需處理，多數(shù)可自行改善；較嚴(yán)重者，可換用或加用尼古丁替代治療。經(jīng)過上述處理未好轉(zhuǎn)者，可在醫(yī)務(wù)工作者監(jiān)督下服用抗焦慮藥物(如地西泮、甲丙氨酯和丁螺環(huán)酮)[16]。

2.1.2 睡眠障礙 戒斷導(dǎo)致的睡眠障礙主要表現(xiàn)為睡眠持續(xù)時間縮短、睡眠效率降低、入睡困難、睡眠分裂(包括夜間覺醒、睡眠階段轉(zhuǎn)換、入睡后的清醒時間等)和夢境異常。安非他酮所致的睡眠障礙可表現(xiàn)為快速眼動潛伏期縮短、快速眼動時間延長、頻繁覺醒。伐尼克蘭所致的睡眠障礙則表現(xiàn)為失眠、夢境異常及難以入睡。有研究[17]提出，夜間頻繁覺醒可能多見于尼古丁戒斷，難以入睡可能多由戒斷藥物引起，夢境異常多見于伐尼克蘭使用后，而安非他酮更多導(dǎo)致失眠。戒斷所致的睡眠障礙多在戒煙后第1周出現(xiàn)，3～12個月后改善。安非他酮所致睡眠障礙的發(fā)生時間及機制與焦慮類似；伐尼克蘭所致的睡眠障礙可能與膽堿能神經(jīng)元活動增強和(或)多巴胺能神經(jīng)元活動減弱有關(guān)[18]。戒斷藥物所致的睡眠障礙多在治療第1周達(dá)峰值，然后逐漸減少，第2～12周達(dá)到治療前水平，且有劑量依賴性。因此，睡眠障礙若在服藥1周內(nèi)出現(xiàn)，需考慮由藥物引起；若在服藥1周后出現(xiàn)或加重，則為戒斷反應(yīng)可能性大。

2.2 軀體癥狀 軀體癥狀主要有惡心、頭痛和口干。戒煙后惡心癥狀會短暫加重，口干、頭痛癥狀無明顯加重[11]。安非他酮導(dǎo)致口干和惡心的機制可能為其阻斷尼古丁受體，引起唾液分泌減少和NE能神經(jīng)元產(chǎn)生擬交感神經(jīng)效應(yīng)增加，其中口干具有劑量依賴性，還可能與其唾液中濃度是血漿濃度的5倍有關(guān)[20]。頭痛的機制是阻斷NE和多巴胺再攝取而增加其在突觸間隙的濃度，兩者均可激動α1受體，引起腦血管收縮，導(dǎo)致缺血缺氧性頭痛，可于停藥后2～3 d基本緩解[21]。伐尼克蘭引起惡心的機制包括：①腸神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)元間信息傳遞的突觸前nAChR亞單位(包括α3、α5、α7、β2和β4)構(gòu)成了伐尼克蘭引起惡心的nAChR。②通過激動紋狀體多巴胺釋放調(diào)節(jié)的突觸前α4、α6和5-羥色胺3受體引發(fā)惡心、嘔吐[22]?？诟煽赡芘c阻斷尼古丁受體有關(guān)，其發(fā)生率可達(dá)28.9%。頭痛則是因為部分nAChR激動劑作用于中樞nAChR而影響腦血管調(diào)節(jié)，從而引起可逆性節(jié)段性腦血管收縮；還可因激動5-羥色胺3受體引起[23]，發(fā)生率為12%～24%[7]。研究[24-25]結(jié)果表明，惡心最多見于使用伐尼克蘭后，高峰在用藥后第2周，且具有劑量依賴性；口干則多見于使用安非他酮后；頭痛則較多由戒斷藥物所致，停藥后可好轉(zhuǎn)。上述3種癥狀多為暫時性，輕、中度，且隨服藥時間延長而減輕，均較少為戒斷反應(yīng)。

惡心和嘔吐癥狀可通過飯時服藥、緩慢增加劑量及使用對癥藥物而改善?？诟赏ǔＪ菚簳r的，多迅速消退。對于頭痛明顯者，可減少藥物劑量和(或)更換為尼古丁替代治療；若仍持續(xù)，可停藥，使用尼莫地平或NSAID止痛。

3 少見但需警惕的癥狀

3.1 癲癇發(fā)作 戒斷反應(yīng)與癲癇發(fā)作無明顯相關(guān)性。安非他酮較伐尼克蘭更易誘發(fā)癲癇，發(fā)生率可達(dá)0.1%～0.4%，其機制尚不清楚，可能與抑制性γ-氨基丁酸能與興奮性谷氨酸能神經(jīng)元活動之間的不平衡，以及抑制突觸前多巴胺和NE再攝取轉(zhuǎn)運蛋白致NE能神經(jīng)元增加有關(guān)[26]。常在服藥后0.5～24.0 h發(fā)作，多為自限性，但嚴(yán)重時可危及生命[27]。

使用伐尼克蘭后的癲癇發(fā)作雖未明確其因果關(guān)系，但也有報道，其可能機制為伐尼克蘭作用的α4β2nAChR和α7nAChR在大腦各處表達(dá)，尤其是皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，且具有較高的鈣離子(Ca2+)通透性，伐尼克蘭服用后可激活這些受體而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，從而導(dǎo)致神經(jīng)元興奮和癲癇發(fā)作。此外，伐尼克蘭通過激活nAChR調(diào)節(jié)軸突終末神經(jīng)遞質(zhì)釋放，使谷氨酸能和氨基丁酸能系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致癲癇發(fā)作[28]。伐尼克蘭引起的癲癇發(fā)作多在用藥后第1個月內(nèi)發(fā)生。

用藥期間出現(xiàn)癲癇發(fā)作需考慮藥物因素。存在下述情況時應(yīng)警惕使用戒煙藥物[29]：①有任何癲癇發(fā)作病史，包括兒童發(fā)熱或乙醇戒斷引起的癲癇發(fā)作；②服用降低癲癇發(fā)作閾值的藥物，如抗精神病藥、抗抑郁藥、茶堿類和全身皮質(zhì)類固醇等；③酗酒；④既往有嚴(yán)重閉合性腦外傷、大腦結(jié)構(gòu)異常，如卒中、腫瘤；⑤癲癇發(fā)作家族史；⑥因糖尿病使用降糖藥或胰島素；⑦因興奮劑和藥物引起的厭食癥。

3.2 嚴(yán)重心血管不良反應(yīng) 戒煙對心血管疾病有明顯益處。安非他酮因增加NE能神經(jīng)元活動，激動心臟β1受體和血管α1受體，引起心率增加和冠狀動脈及外周血管收縮，導(dǎo)致心肌耗氧增加和血壓增高，增加急性心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，冠心病患者慎用[13]。法國一項研究[30]發(fā)現(xiàn)，安非他酮引起缺血性心臟病和2周內(nèi)猝死的發(fā)生率分別為10.1%和2.3%，然而此研究未排除有冠狀動脈疾病高危因素的吸煙群體。一項meta分析結(jié)果表明，相較于安慰劑，安非他酮使用后主要心血管不良事件未見增加，且因可減少心血管應(yīng)激而具有心臟保護(hù)作用，對心血管疾病高危人群的戒煙有顯著益處[31]。總之，安非他酮戒煙的心血管不良事件并不常見，也未發(fā)現(xiàn)兩者存在相關(guān)性。

伐尼克蘭因作用于外周神經(jīng)節(jié)α3β4nAChR引起乙酰膽堿和兒茶酚胺釋放，以及作用于α4β2nAChR和α7nAChR影響血壓而增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，尤其是作用于非神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞α7nAChR可對內(nèi)皮功能和(或)血管生成產(chǎn)生不良影響[32]。2016年美國FDA發(fā)布的meta分析結(jié)果顯示，相較于安慰劑，伐尼克蘭戒煙的心血管不良事件增加[33]。但Prochaska等[34]的研究與澳大利亞FDA[35]發(fā)布的meta分析發(fā)現(xiàn)，伐尼克蘭戒煙的心血管不良事件未見增加。吸煙本身與罹患心血管疾病有關(guān)，而戒煙可顯著改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。伐尼克蘭對心血管的益處遠(yuǎn)超過任何潛在增加的風(fēng)險。

現(xiàn)有研究雖未明確上述藥物與心血管不良反應(yīng)的發(fā)生存在因果關(guān)系，但仍可作為一線戒煙藥物推薦給心血管疾病患者。因考慮到研究的局限性，用藥時需警惕新的或惡化的心血管癥狀發(fā)生，一旦出現(xiàn)則立即停藥就診。

3.3 嚴(yán)重神經(jīng)、精神不良反應(yīng) 戒煙與嚴(yán)重神經(jīng)、精神不良反應(yīng)發(fā)生無直接因果關(guān)系。安非他酮引起嚴(yán)重神經(jīng)、精神不良反應(yīng)的機制如下：①引起5-羥色胺水平過高，以及破壞黑質(zhì)紋狀體和結(jié)節(jié)漏斗通路中多巴胺能神經(jīng)元，導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)，包括靜坐不能、肌張力障礙、帕金森運動癥狀和遲發(fā)性運動障礙。②增加多巴胺能和NE能神經(jīng)元活動，激動多巴胺2受體引起精神病。③阻斷尼古丁受體，抑制伏隔核多巴胺釋放，引起快感缺失和心緒不寧，導(dǎo)致抑郁表現(xiàn)。④增加多巴胺能神經(jīng)元活動，使沖動性增加，當(dāng)抑郁且沖動時，則可促發(fā)自殺行為[13]。2009年，美國FDA報告了用于戒煙的安非他酮與59起神經(jīng)、精神癥狀(30起自殺意念和29起自殺行為)之間的聯(lián)系，并增加了安非他酮的“黑框”警告，建議對此保持警惕[36]。但在英國的一些大型研究[37-38]中，沒有證據(jù)證明用于戒煙的安非他酮與神經(jīng)、精神癥狀存在必然聯(lián)系。隨后，美國FDA基于全球戒煙不良事件評估的研究(evaluating adverse events in a global smoking cessation study，EAGLES)結(jié)果移除了安非他酮的“黑框”警告。

伐尼克蘭的神經(jīng)精神癥狀可能為刺激中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)導(dǎo)致多巴胺釋放而引發(fā)，但也可能在吸煙者戒煙前已存在[39]。2008年，美國FDA提出伐尼克蘭可能與行為改變、情緒激動和低落、自殺意念和行為風(fēng)險的增加存在關(guān)聯(lián)，并隨后更改其警告和藥物指南[40]。但EAGLES試驗比較了伐尼克蘭、安非他酮、尼古丁替代治療與安慰劑的治療效果，結(jié)果顯示無論有無精神病史，與安慰劑相比，伐尼克蘭和安非他酮的使用均與中重度神經(jīng)、精神不良事件的增加無關(guān)[41]。因此，美國FDA也取消了伐尼克蘭的“黑框”警告。

雖未發(fā)現(xiàn)上述藥物與神經(jīng)、精神不良反應(yīng)存在明顯關(guān)聯(lián)，但因吸煙者對用藥的擔(dān)憂，臨床醫(yī)師應(yīng)告知其潛在的風(fēng)險，并予以監(jiān)督。已有精神疾病病史(如抑郁癥、焦慮癥或精神分裂癥等)的患者更應(yīng)警惕，如發(fā)生上述嚴(yán)重情況需立即停藥就診。

4 小 結(jié)

因煙草戒斷反應(yīng)與戒斷藥物不良反應(yīng)極為相似，易混淆，常導(dǎo)致戒斷藥物使用欠規(guī)范，戒煙失敗。目前，國內(nèi)外對兩者鑒別也無明確的標(biāo)準(zhǔn)。戒斷反應(yīng)多在戒煙后1～2 d內(nèi)開始，1周達(dá)高峰，持續(xù)2～4周，一般不超過6周，6周后可能高于基線水平，但較微弱；隨著時間的推移，生理依賴減弱，心理依賴會持續(xù)較長時間。藥物不良反應(yīng)在停用藥物后好轉(zhuǎn)，安非他酮所致的不良反應(yīng)在數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，且隨時間推移而減輕；伐尼克蘭所致的不良反應(yīng)多于幾周內(nèi)消退。在戒煙前1周開始口服戒煙藥物可以幫助鑒別，此時未完全戒煙，如出現(xiàn)明顯不適感需考慮藥物不良反應(yīng)。煙草戒斷反應(yīng)以精神、情緒等全身癥狀為主。藥物不良反應(yīng)除精神、情緒癥狀外，合并消化系統(tǒng)等其他系統(tǒng)癥狀，且與劑量有關(guān)。在癥狀發(fā)生角度，兩者可從以下方面進(jìn)行鑒別診斷(表1)，使臨床醫(yī)師更好地優(yōu)化戒煙方案，使吸煙者得到科學(xué)的戒煙指導(dǎo)，最終成功戒煙。

表1 煙草戒斷反應(yīng)和戒斷藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況