某院注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)臨床應(yīng)用合理性分析Δ

張印印，朱偉南，劉洪峰，范秀英，王西勇

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 宿州 234000； 2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院腫瘤科，安徽 宿州 234000)

紫杉醇為二萜生物堿類抗腫瘤藥，被廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和部分頭頸部腫瘤的治療[1]。因其分子結(jié)構(gòu)的疏水性，注射劑型中添加了助溶劑聚氧乙烯蓖麻油，在體內(nèi)代謝過程中因釋放組胺，可能出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、神經(jīng)及腎毒性，因此限制了紫杉醇的臨床使用[2]。近年來，隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展，采用納米技術(shù)將疏水性紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合制成納米微粒，注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)藥物新劑型應(yīng)運(yùn)而生，其在減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的同時可提高藥物對腫瘤組織的選擇性，增強(qiáng)療效[3]。但在廣泛的臨床應(yīng)用中，也出現(xiàn)大量超適應(yīng)證用藥的情況。因此，本研究以我院注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的臨床應(yīng)用情況，結(jié)合藥師參與處方點評實踐，分析臨床用藥過程中存在的問題，為臨床合理規(guī)范用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用四川美康臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)(PASS系統(tǒng))，調(diào)取2020—2021年我院使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)(國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg)的出院患者病歷，排除診斷不明病歷。

1.2 方法

應(yīng)用回顧性分析方法，使用Excel 2016軟件分項錄入患者病歷信息，如患者基本情況(性別、年齡和出院診斷)和用藥情況(給藥劑量、溶劑、滴注時間、聯(lián)合用藥和不良反應(yīng))，使用SPSS 23.0數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。評價病歷中注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的使用情況。

1.3 用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)與不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的藥品說明書[4]、美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)說明書[5]、國內(nèi)外臨床診療指南[6-13]、廣東省藥學(xué)會《超藥品說明書用藥目錄(2021年版新增用法)》[14]和《超說明書用藥循證評價規(guī)范》[15]等制定用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)。參照世界衛(wèi)生組織《抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)》評價不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入329例患者，使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)1 091例次。其中男性患者117例(占35.56%)，女性患者212例(占64.44%)；年齡31～91歲，平均年齡(58.86±12.00)歲。患者的原發(fā)疾病及用藥適應(yīng)證情況見表1。

2.2 患者治療情況

2.2.1 適應(yīng)證及處方權(quán)限：注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的藥品說明書適應(yīng)證為治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個月復(fù)發(fā)的乳腺癌。本研究中，符合藥品說明書適應(yīng)證、指南和專家共識推薦使用的有227例(占69.00%)，見表1。同時，我院將注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)設(shè)定為限制使用級抗腫瘤藥，副主任醫(yī)師及以上可開具。本研究中，329例患者共使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)1 091例次，其中住院醫(yī)師開具101例次(占9.26%)，主治醫(yī)師開具700例次(占64.16%)，副主任醫(yī)師及以上開具290例次(占26.58%)。

表1 使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)患者的原發(fā)疾病及用藥適應(yīng)證情況

2.2.2 用法與用量及滴注時間：本研究中，患者使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的給藥途徑為靜脈滴注和腹腔灌注，溶劑、用法與用量及滴注時間見表2。

表2 注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的用法與用量及滴注時間

2.2.3 聯(lián)合用藥：329例患者使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療期間，單純使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)86例次；與注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合應(yīng)用的藥物包括化療藥、靶向藥物、抗腫瘤中成藥、糖皮質(zhì)激素、止吐藥、抑酸藥、保肝降酶藥及其他藥物，合用藥物劑型包括注射劑和口服制劑，重點關(guān)注的聯(lián)合用藥情況見表3。

表3 使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)患者的聯(lián)合用藥情況

2.2.4 藥品不良反應(yīng)：本研究納入的患者中，出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)396例次；查閱2020—2021年我院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)上報情況，注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的不良反應(yīng)上報61例次，見表4。

表4 注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

3.1 臨床超適應(yīng)證且越級使用較普遍

2020—2021年我院注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)使用情況分析結(jié)果顯示，符合藥品說明書中乳腺癌適應(yīng)證的用藥共91例，超說明書適應(yīng)證用藥238例。依據(jù)美國FDA說明書、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實踐指南、中國臨床腫瘤學(xué)會臨床診療指南、廣東省藥學(xué)會《超藥品說明書用藥目錄(2021年版新增用法)》及相關(guān)文獻(xiàn)資料，有較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦的超說明書適應(yīng)證用藥有胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤等，納入患者中符合上述條件的有136例。研究發(fā)現(xiàn)，注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)出現(xiàn)臨床超適應(yīng)證用藥較普遍。抗腫瘤藥超適應(yīng)證用藥，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)采納根據(jù)依次為其他國家或地區(qū)藥品說明書，權(quán)威診療規(guī)范、臨床診療指南等[16]。我院使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的患者中，無指南推薦且循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足的病例占比較高，依據(jù)不明確。建議醫(yī)師依據(jù)藥品說明書及權(quán)威指南推薦合理使用該藥。依據(jù)《三級醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)(2020年版)實施細(xì)則》[17]，我院藥事管理委員會制定我院超說明書用藥管理規(guī)定，建立相應(yīng)流程，臨床應(yīng)及時將超說明書用藥在我院倫理委員會、醫(yī)務(wù)科、藥事管理委員會進(jìn)行備案，使用時簽署超說明書用藥知情同意書。

根據(jù)《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法(試行)》[18]，我院對抗腫瘤藥實行分級管理制度，依據(jù)在同類藥物中價格相對較高且易不合理使用，將注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)納入限制使用級，副主任醫(yī)師及以上可以開具。針對該藥越級使用普遍的現(xiàn)象，應(yīng)加強(qiáng)抗腫瘤藥分級管理制度的宣教，在處方審核時進(jìn)行干預(yù)，并將權(quán)限嵌入HIS系統(tǒng)中，規(guī)范臨床合理用藥。

3.2 用法與用量及滴注時間不合理

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)用于聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌，建議使用劑量為260 mg/m2，靜脈滴注30 min，每21 d為1個療程。有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的超說明書用藥，其用法與用量在相關(guān)指南及專家共識中均有推薦。

本研究中，部分患者病歷中體表面積信息缺失(326例次)，無法判定使用劑量是否符合推薦的劑量。部分患者未嚴(yán)格按照推薦劑量使用，存在劑量拆分情況，如單周方案替換為3周方案、單次給藥劑量不足，無明確的證據(jù)證實其有效性[19]。超說明書給藥途徑方面，腹腔灌注17例次，腹腔灌注化療是用于預(yù)防和治療腹膜癌及其引起的惡性腹水的一種治療方式，能有效提高局部藥物濃度，降低患者腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險、延長生存期[20-21]。注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)滴注時間未知或>30 min共999例次，給藥時間與溶劑量的選擇存在不適宜。藥品說明書指出，該藥的滴注時間應(yīng)控制在30 min，以減少與滴注相關(guān)的局部反應(yīng)。一般普通的藥物滴注速度為40～60滴/min，按常規(guī)15滴/mL計算，滴注30 min的溶劑使用量為80～120 mL[22]?？偨o藥容積(mL)=總劑量(mg)/5(mg/mL)，計算溶劑量，按病例中最大使用量500 mg，溶劑量應(yīng)不超過100 mL。本研究發(fā)現(xiàn)，溶劑不適宜19例次，溶劑量≤100 mL共1 055例次，醫(yī)囑未注明輸液時間958例次。因此，臨床在使用該藥的過程中需要選用適當(dāng)?shù)娜軇┝?，注明給藥時間，以降低局部不良事件發(fā)生率。

3.3 聯(lián)合用藥

腫瘤的治療，依據(jù)腫瘤的分類和疾病分期采用不同的診療方案。本研究中，單藥使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療的患者占比較少；聯(lián)合用藥中，除傳統(tǒng)化療藥、新型抗腫瘤藥外，還合用其他輔助治療藥物(包括抗腫瘤中成藥、糖皮質(zhì)激素、止吐藥、抑酸藥、保肝及升白細(xì)胞藥物)。依據(jù)《中藥注射劑臨床使用基本原則》，使用中藥注射劑需在病例中記錄中醫(yī)辨證或中醫(yī)醫(yī)師會診。本研究發(fā)現(xiàn)，使用中藥注射劑患者的病歷中僅部分記錄中醫(yī)辨證，無中醫(yī)辨證施治的情況較多。糖皮質(zhì)激素類藥物中，地塞米松使用例次數(shù)最多。在紫杉醇注射液的藥品說明書中，醋酸地塞米松片作為預(yù)防用藥用于防止紫杉醇發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，而使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)不需給予患者抗過敏藥預(yù)處理，故聯(lián)合用醋酸地塞米松片存在用藥不適宜。納入病例中，地塞米松磷酸鈉注射液多用于預(yù)防化療所致惡心嘔吐。聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素如地塞米松、甲潑尼龍、氫化潑尼松不適宜的情況出現(xiàn)在我院婦科。止吐藥中，5-羥色胺3受體拮抗劑昂丹司瓊的使用頻次最高。本研究發(fā)現(xiàn)，化療止吐預(yù)處理中存在未按致吐風(fēng)險合理使用止吐藥的情況。藥師應(yīng)參照《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識(2019年版)》[23]，對臨床預(yù)防及使用止吐藥密切關(guān)注、重點干預(yù)?；熤锌煽紤]應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑，改善患者燒心、惡心癥狀。本研究中，臨床醫(yī)師使用質(zhì)子泵抑制劑多為預(yù)防性使用，但出現(xiàn)患者病歷中消化道癥狀記錄不詳或未記錄、用藥時間長等現(xiàn)象。依據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[24]，化療后不推薦預(yù)防性使用保肝藥。本研究中，保肝藥多為預(yù)防性使用，存在不合理情況。升白細(xì)胞藥物的使用中發(fā)現(xiàn)預(yù)防性用藥指征不明確或為治療性使用等現(xiàn)象，出現(xiàn)短效與長效升白細(xì)胞藥物混用情況。針對存在的不合理用藥情況，醫(yī)院應(yīng)組織臨床醫(yī)學(xué)及臨床藥學(xué)人員對抗腫瘤藥及輔助用藥進(jìn)行監(jiān)測，制定一套完整的藥物評價體系，應(yīng)用信息化手段，合理干預(yù)，規(guī)范用藥。

3.4 藥品不良反應(yīng)

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變等[4]。2020—2021年我院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)中上報注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的不良反應(yīng)61例次，包括惡心嘔吐，四肢麻木、酸痛，骨髓抑制和乏力等。通過對329例使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)患者的病歷進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、乏力、惡心嘔吐、腹脹、發(fā)熱、頭暈以及四肢麻木、酸痛等。考慮到患者治療中有聯(lián)合用藥情況，且病歷中多無記錄，不能判定哪些不良反應(yīng)與注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)有直接的因果關(guān)系。上報藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)的61例次不良反應(yīng)中，也存在部分病歷未記錄不良反應(yīng)的出現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸情況。大部分患者對不良反應(yīng)可耐受，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。通過本研究，也體現(xiàn)出我院存在不良反應(yīng)漏報或上報不及時的情況。

綜上所述，依據(jù)制定的注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)評價標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)我院使用該藥存在的不合理情況主要表現(xiàn)為超適應(yīng)證用藥且部分存在無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)用藥、越級使用普遍、用法用量及滴注時間不適宜、聯(lián)合用藥不規(guī)范等，為以后臨床合理用藥提供了參考。本研究納入的病例數(shù)較少，存在一定的局限性。隨著研究的不斷深入，將有更多有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的指南推薦應(yīng)用于腫瘤治療。建議臨床醫(yī)師在腫瘤治療過程中依據(jù)指南及診療規(guī)范合理使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)，臨床藥師應(yīng)及時跟進(jìn)并發(fā)揮促進(jìn)合理用藥、保障患者用藥安全的作用。