原發(fā)性食管小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌18F-FDG PET/CT顯像1例

張實(shí)來(lái)，廖芝玲，莫少州，劉子雅，蒲維維，韋紅嬌，丘文明，肖國(guó)有

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣西臨床重點(diǎn)建設(shè)專(zhuān)科（核醫(yī)學(xué)科），廣西影像醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院優(yōu)勢(shì)培育學(xué)科（醫(yī)學(xué)影像學(xué)科），廣西 南寧 530021

1 資 料

患者，男性，66歲，無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽異物感，偶有飲水嗆咳伴有胸骨后疼痛，進(jìn)食時(shí)疼痛明顯，于2020年5月19日至外院行計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）檢查發(fā)現(xiàn)食管中上段腫物，考慮為食管癌。2020年5月25日，患者轉(zhuǎn)診于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，入院后檢查腫瘤標(biāo)志物：細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）3.78 ng/mL（參考值≤3.3 ng/mL）。食管鋇劑造影（圖1）：食管中下段（約平第7胸椎至第9胸椎水平）管壁黏膜破壞、中斷，局部食管管壁蠕動(dòng)較僵硬，其狹窄段以上管腔稍擴(kuò)張，考慮胸中下段食管癌可能性大。增強(qiáng)CT檢查（圖2）：胸中下段食管管壁增厚呈腫物影，病變與食管周?chē)[大淋巴結(jié)分界不清，增強(qiáng)呈不均勻強(qiáng)化，考慮為食管癌并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊邽槊鞔_腫瘤的定性及分期，遂行18F-FDG正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT檢查（圖3）：胸中下段食管管壁增厚，管腔顯示不清，病變與食管周?chē)[大淋巴結(jié)分界不清，較大截面約6.4 cm×3.2 cm，病變段長(zhǎng)約8.3 cm，上緣達(dá)主動(dòng)脈弓水平，下緣到左心房下緣，放射性濃聚，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximal standard uptake value，SUVmax）為11.8。雙側(cè)腮腺區(qū)、右鎖骨上區(qū)、縱隔（2、4組）及食管旁見(jiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)影伴放射性濃聚，可測(cè)較大者位于縱隔2組，中央可見(jiàn)液化壞死，大小約5.2 cm×4.0 cm，邊緣放射性濃聚，SUVmax為10.6，病變擠壓推移鄰近氣管、食管及甲狀腺右葉，相應(yīng)層面食管管腔狹窄。PET/CT診斷：胸中下段食管增厚代謝增高，兩側(cè)腮腺區(qū)、右鎖骨上區(qū)、縱隔、食管旁多發(fā)代謝增高淋巴結(jié)，考慮食管癌并多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，建議行穿刺病理學(xué)檢查。因PET/CT提示患者多發(fā)轉(zhuǎn)移，不適合手術(shù)治療，遂行食管鏡檢查并穿刺活檢。食管鏡（圖4）：距門(mén)齒25～35 cm處食管見(jiàn)結(jié)節(jié)潰瘍型腫物隆起，管腔狹窄，考慮為中段食管癌。穿刺病理學(xué)檢查（圖5）：低分化癌，待免疫組織化學(xué)檢查確定類(lèi)型。免疫組織化學(xué)檢查：CKpan（+），CK5/6（-），P40（-），CK7（+），VILLIN（+），CD56（+），Syn（+），CgA（+），P53（-），Ki-67增殖指數(shù)（+70%）。最終病理學(xué)診斷為（食管）小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）。

圖1 患者食管鋇劑造影檢查

圖2 患者CT圖像

圖3 患者18F-FDG PET/CT圖像

圖4 患者食管鏡檢查

圖5 患者病理學(xué)圖像

患者于2020年6月8日—2020年8月20日共行4個(gè)周期依托泊苷+順鉑方案化療，化療過(guò)程順利。后于2020年9月20日—2020年11月5日完成放療，放療過(guò)程順利。2020年12月下旬患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)陣發(fā)性頭痛，2020年12月25日至外院復(fù)查顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示腦轉(zhuǎn)移瘤。于2021年1月4日來(lái)我院就診，CT提示病情進(jìn)展，右肺、顱腦、肝臟新見(jiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移。結(jié)合輔助檢查結(jié)果，患者診斷修訂為胸中下段食管SCNEC放化療后腦、肝、肺轉(zhuǎn)移，治療方案為腦部姑息放療+免疫治療，于2021年1月13日—2月5日行腦轉(zhuǎn)移瘤放療。2021年1月13日、2021年2月4日、2021年2月26日行3個(gè)周期特瑞普利單抗免疫治療。2021年3月17日返院復(fù)查顱腦MRI及CT見(jiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小，但肝轉(zhuǎn)移瘤較前增多、增大，考慮患者腫瘤進(jìn)展，治療方案在特瑞普利單抗基礎(chǔ)上加用安羅替尼靶向治療，2021年3月22日開(kāi)始服用安羅替尼治療。于2021年3月22日、2021年4月13日、2021年5月7日、2021年5月26日予特瑞普利單抗免疫治療?；颊咭蚰[瘤原因于2021年7月底病故，無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）6.5個(gè)月，總生存期（overall survival，OS）13.5個(gè)月。

2 討 論

原發(fā)性食管SCNEC是一種罕見(jiàn)的疾病，僅占所有食管惡性腫瘤的0.8%～3.1%［1］。第1例患者由McKeown［2］于1952年報(bào)告，隨著臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)水平及診斷技術(shù)的提高，該病的檢出率逐年升高。原發(fā)性食管SCNEC患者常有嚴(yán)重的吸煙史，多為50～70歲的中老年人，且男性多于女性，病變主要發(fā)生在中下段食管。其臨床表現(xiàn)與其他類(lèi)型食管癌相似，主要表現(xiàn)為進(jìn)食習(xí)慣改變，如吞咽困難、進(jìn)食哽咽感等，其他伴隨癥狀有胸背部疼痛、聲音嘶啞、體重下降等。原發(fā)性食管SCNEC早期缺乏特征性表現(xiàn)，與其他類(lèi)型食管癌相似，但生物學(xué)行為、治療模式、預(yù)后均不同于其他食管腫瘤，常呈現(xiàn)出療效不佳、早期容易轉(zhuǎn)移、多為惡性等特點(diǎn)，大多數(shù)患者在處于晚期，預(yù)后比其他亞型食管癌差。原發(fā)性食管SCNEC偏好轉(zhuǎn)移至肝臟、肺、骨等。

原發(fā)性食管SCNEC的18F-FDG PET/CT表現(xiàn)較食管其他類(lèi)型惡性腫瘤無(wú)特異性，一般認(rèn)為惡性腫瘤的代謝程度與腫瘤分化程度以及侵襲性相關(guān)［3］，此例患者為低分化原發(fā)性食管SCNEC，表現(xiàn)為較高的代謝（SUVmax為11.8）。18F-FDG PET/CT對(duì)于了解病變性質(zhì)及與周?chē)M織的關(guān)系、轉(zhuǎn)移情況有重要意義，且可輔助排除原發(fā)性支氣管和肺小細(xì)胞癌，可有助于原發(fā)性食管SCNEC的分期評(píng)估。但原發(fā)性食管SCNEC在PET/CT研究中的相關(guān)報(bào)道較少，有待進(jìn)一步研究。超聲內(nèi)鏡因其超聲和內(nèi)鏡結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，成為準(zhǔn)確判斷食管腫瘤的起源層次、大小及邊界的最佳方法，并可進(jìn)行更為準(zhǔn)確的鏡下穿刺活檢。其他檢查如食管鋇餐造影、CT以及以生長(zhǎng)抑素受體顯像為主的放射性核素掃描對(duì)于原發(fā)性食管SCNEC輔助診斷均有一定的意義。

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）關(guān)于原發(fā)性食管SCNEC的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（2004年）包括小、圓形、橢圓形或紡錘形細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)稀少，細(xì)胞邊界不清，核染色質(zhì)細(xì)顆粒，缺乏或缺失不明顯的核仁；免疫組織化學(xué)顯示腫瘤標(biāo)志物CK8、AE1/AE3、EMA、Syn、NSE、CD56、Cg-A和TTF-1的陽(yáng)性表達(dá)［4］。Wang等［4］的研究表明，Ki-67增殖指數(shù)是食管SCNEC患者的一個(gè)獨(dú)立有利預(yù)后因素；一般認(rèn)為原發(fā)性食管SCNEC的Ki-67增殖指數(shù)＞50%，而該患者的Ki-67增殖指數(shù)＞70%。Syn和NSE在所有胃腸道小細(xì)胞癌中均有表達(dá)。原發(fā)性食管SCNEC具有神經(jīng)內(nèi)分泌和上皮雙重特性，Syn、CgA和CD56等陽(yáng)性率一般高于CK5/6和CK20等。CgA在分化差的原發(fā)性食管SCNEC中一般不表達(dá)或弱表達(dá)，Syn在所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中均有表達(dá)，是最靈敏的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。目前推薦Syn、CgA和CD56作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤必查項(xiàng)目［5］。本研究患者CD56（+）、Syn（+）和CgA陽(yáng)性，血液中CYFRA21-1水平升高，符合診斷。

食管SCNEC預(yù)后取決于腫瘤分期，以及局部和/或全身治療的選擇。食管SCNEC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)分期系統(tǒng)，一般參照美國(guó)退伍軍人醫(yī)院和國(guó)際肺癌研究組（Veteran’s Administration Lung Cancer Study Group，VALSG）標(biāo)準(zhǔn)分期，區(qū)分為局限期（limited disease，LD）和廣泛期（extensive disease，ED）。局限期原發(fā)性食管SCNEC指腫瘤局限在食管及其鄰近組織，可存在或不存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而廣泛期則為腫瘤超出上述范圍。然而，由于相關(guān)研究數(shù)據(jù)的不足，食管SCNEC的治療策略尚未達(dá)成共識(shí)。目前尚無(wú)明確和最佳的原發(fā)性食管SCNEC標(biāo)準(zhǔn)治療指南，盡管大多數(shù)專(zhuān)家建議對(duì)原發(fā)性食管SCNEC使用包括手術(shù)、化療和放療在內(nèi)的綜合治療［6］。隨著免疫療法的廣泛應(yīng)用，可能成為一種新的治療方法。目前研究［7］表明，原發(fā)性食管SCNEC的5年生存率僅為9.00%～13.82%，遠(yuǎn)低于食管癌總體的平均5年生存率（20.6%～29.7%）。研究［8-9］表明，LD患者的中位生存期為12個(gè)月，ED患者的中位生存期為3～11個(gè)月。18F-FDG PET/CT檢查提示此例患者為ED，盡管進(jìn)行了各種抗腫瘤治療，患者的總生存期僅為13.5個(gè)月。

總之，原發(fā)性食管SCNEC罕見(jiàn)，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)與其他食管癌相比無(wú)特異性，確診需要依靠病理和免疫組織化學(xué)檢查，其轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差，傳統(tǒng)治療方式均不能有效控制。針對(duì)靶點(diǎn)的新藥開(kāi)發(fā)和針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的治療研究將會(huì)是原發(fā)性食管SCNEC的新希望。PET/CT結(jié)合功能和解剖顯像的特點(diǎn)，有助于原發(fā)性食管SCNEC的臨床分期、療效評(píng)價(jià)及隨訪。