西洛他唑聯(lián)合阿司匹林對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后患者血小板功能及炎性因子的影響*

李山峰，王翠，趙峰，何運(yùn)良，鄂亞軍

（1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050030）

頸動(dòng)脈是人體中將血液由心臟輸送至頸部、頭部、面部的大血管，是顱腦組織供血的主要血管，在機(jī)體全身血液循環(huán)過(guò)程中扮演著重要作用［1］。頸動(dòng)脈狹窄為頸動(dòng)脈管腔內(nèi)徑變小，血液循環(huán)不暢，導(dǎo)致患者腦部供血不足，顱腦神經(jīng)組織功能的缺血缺氧壞死，引發(fā)腦梗死等顱腦疾?。?］。頸動(dòng)脈狹窄是腦梗死、腦卒中疾病發(fā)生的最直接危險(xiǎn)因素，且狹窄程度越高者發(fā)生腦梗死的概率也越高。頸動(dòng)脈狹窄患者確診后給予積極、有效的治療干預(yù)可恢復(fù)頸動(dòng)脈的血液循環(huán)［3］。頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)是頸動(dòng)脈狹窄最常用的手術(shù)治療方案，通過(guò)剝離患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜，清除附著在頸動(dòng)脈內(nèi)膜上的粥樣硬化斑塊等栓塞物質(zhì)，重建正常的頸動(dòng)脈管腔，恢復(fù)顱腦正常的血流供應(yīng)［4-5］。但術(shù)后患者管腔內(nèi)仍殘留有微栓子聚集，可能導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄的再次發(fā)生［6］。術(shù)后給予相應(yīng)的輔助藥物，可進(jìn)一步提高手術(shù)效果。西洛他唑是一種新型抗血小板聚集藥物，具有強(qiáng)效抗血小板聚集作用，既往用于腦梗死復(fù)發(fā)的治療效果良好［7］。本研究中探討了西洛他唑聯(lián)合阿司匹林治療頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后頸動(dòng)脈狹窄的臨床療效，以及對(duì)患者血小板功能及炎性因子水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為頸動(dòng)脈狹窄，符合《頸動(dòng)脈狹窄診治指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；具有頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)手術(shù)治療指征；對(duì)所用藥物無(wú)禁忌證。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位動(dòng)脈狹窄；基礎(chǔ)數(shù)據(jù)、觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失或統(tǒng)計(jì)遺漏；未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案；中途自愿退出。

病例選擇與分組：選取河北大學(xué)附屬醫(yī)院2018年11月至2021年11月收治的頸動(dòng)脈狹窄患者96例，按隨機(jī)抽簽法分為觀察組和對(duì)照組，各48例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=48）Tab.1 Comparison of the patients'general data between the two groups（n=48）

1.2 方法

兩組患者均予頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療，取仰臥位，全身靜脈麻醉，麻醉起效后在頸部胸鎖乳突肌前緣處切開(kāi)，游離胸鎖乳突肌并打開(kāi)筋膜組織，用牽張器撐開(kāi)手術(shù)視野，充分暴露頸動(dòng)脈，打開(kāi)動(dòng)脈鞘，將阻斷帶分別穿過(guò)頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈，在頸動(dòng)脈竇位置局部注射2%利多卡因注射液阻斷竇神經(jīng)，以血管鉗夾閉頸動(dòng)脈狹窄處的兩端，外翻頸動(dòng)脈，充分暴露頸動(dòng)脈狹窄處，剝離并清除狹窄處頸動(dòng)脈內(nèi)膜和附著的斑塊，以肝素注射液沖洗剝離區(qū)域，清除剝離后殘留的內(nèi)膜和斑塊碎屑，沖洗至頸動(dòng)脈管壁光滑，松開(kāi)頸動(dòng)脈兩端的血管夾至頸動(dòng)脈可見(jiàn)回血，沿動(dòng)脈鞘放置引流管，縫合切口，加壓包扎固定，完成手術(shù)操作。術(shù)后第1天，對(duì)照組患者口服阿司匹林腸溶片（萬(wàn)邦德制藥集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023762，規(guī)格為每片25 mg），每次75 mg，每日1次。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用西洛他唑，術(shù)后第1天口服西洛他唑片（浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960014，規(guī)格為每片50 mg），每次100 mg，每日2次。兩組患者均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顱神經(jīng)損傷程度［9］：分別于治療前后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估患者的顱神經(jīng)損傷程度。NIHSS評(píng)分0～42分，評(píng)分越高表明患者的神經(jīng)缺損越嚴(yán)重；MoCA量表包括11個(gè)評(píng)分項(xiàng)，總分30分，評(píng)分越高表明患者的認(rèn)知功能越好；MMSE量表包括7個(gè)評(píng)分項(xiàng)，總分30分，評(píng)分越高表明患者的認(rèn)知功能越好。

血小板功能指標(biāo)：采集患者治療前后空腹肘靜脈血各3 mL，在TDZ5-WS型多功能臺(tái)式高速離心機(jī)（湘儀離心機(jī)儀器有限公司）中離心（轉(zhuǎn)速為5 000 r/min，離心半徑為5 cm，溫度為25℃）15 min，采用C2000-A型全自動(dòng)凝血分析儀（上海企晟醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)血小板功能指標(biāo)，包括平均血小板體積（MPV）、血小板聚集率（PAgT）、血小板反應(yīng)蛋白1（THBS-1）。

炎性損傷指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清中細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血清可溶性血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1（sLOX-1）的水平，檢測(cè)儀器為BIOBSE1000型全自動(dòng)免疫分析儀（濟(jì)南銘倍醫(yī)療器械公司），試劑盒由江蘇科特生物科技公司提供。

療效判定［10］：顯效，頭暈、昏迷、定向力障礙、意識(shí)障礙等癥狀完全消退，NIHSS評(píng)分下降＞70%，血小板功能指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍；有效，上述臨床癥狀均有所改善，NIHSS評(píng)分下降30%～70%，血小板指標(biāo)顯著改善；無(wú)效，臨床癥狀、血小板指標(biāo)均無(wú)改善，NIHSS評(píng)分下降＜30%。總有效=顯效+有效。

安全性：統(tǒng)計(jì)患者治療期間的惡心嘔吐、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、肺出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布和方差齊性規(guī)律以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=48］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=48］

表3 兩組患者神經(jīng)損傷評(píng)分比較（±s，分，n=48）Tab.3 Comparison of nerve injury scores between the two groups（±s，point，n=48）

表3 兩組患者神經(jīng)損傷評(píng)分比較（±s，分，n=48）Tab.3 Comparison of nerve injury scores between the two groups（±s，point，n=48）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05（for Tab.3-5）.

組別觀察組對(duì)照組t值P值NIHSS評(píng)分治療前31.87±5.49 32.81±5.92 0.894 0.373治療后11.43±3.09*14.76±3.78*5.239 0.000 MoCA評(píng)分治療前18.24±3.78 18.09±3.90 0.212 0.832治療后26.93±3.01*24.26±3.82*4.217 0.000 MMSE評(píng)分治療前19.01±3.76 19.74±3.85 1.042 0.300治療后27.03±2.95*23.81±3.09*5.790 0.000

表4 兩組患者血小板功能比較（±s，n=48）Tab.4 Comparison of platelet function between the two groups（±s，n=48）

表4 兩組患者血小板功能比較（±s，n=48）Tab.4 Comparison of platelet function between the two groups（±s，n=48）

組別觀察組對(duì)照組t值P值MPV（fL）治療前19.43±4.97 18.79±5.92 0.636 0.526治療后11.43±3.09*14.36±3.71*4.661 0.000 PAgT（%）治療前68.24±7.97 67.09±7.38 0.813 0.418治療后29.43±3.91*34.26±4.97*5.867 0.000 THBS-1（ng/L）治療前89.01±9.32 90.75±9.18 1.022 0.309治療后47.03±5.95*53.91±6.09*6.207 0.000

表5 兩組患者炎性因子水平比較（±s，n=48）Tab.5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=48）

表5 兩組患者炎性因子水平比較（±s，n=48）Tab.5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=48）

組別觀察組對(duì)照組t值P值ICAM-1（μg/L）治療前242.61±29.09 240.17±28.16 0.463 0.644治療后123.65±15.21*132.86±17.11*3.090 0.003 sLOX-1（ng/L）治療前78.31±8.90 80.26±8.93 1.188 0.237治療后37.42±4.99*42.83±5.87*5.394 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=48］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=48］

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成是導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄最直接的原因，特別是中老年人群受高血壓、高脂血癥、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的影響，脂質(zhì)類物質(zhì)在血管壁上堆積，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊并逐漸增大，使管腔內(nèi)徑變窄，影響頸動(dòng)脈內(nèi)血流的正常運(yùn)行［11］。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中，血栓栓塞性物質(zhì)、血小板聚集、血管內(nèi)皮功能改變及炎性損傷均與其密切相關(guān)。頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)是治療頸動(dòng)脈狹窄最有效的方法［12］，可清除大部分的粥樣硬化斑塊，但仍有細(xì)小的微栓子脫落，影響手術(shù)效果。故在頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后給予相應(yīng)的輔助干預(yù)措施十分必要。

西洛他唑是一種新型抗血小板聚集藥物，屬磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，具有強(qiáng)效抗血小板聚集作用，既往用于腦梗死復(fù)發(fā)效果良好［13］。本研究中，觀察組患者術(shù)后給予西洛他唑治療，臨床療效進(jìn)一步提升，表明西洛他唑能提高頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后頸動(dòng)脈狹窄患者的治療效果。西洛他唑可顯著抑制由二磷酸腺苷、膠原、花生四烯酸、腎上腺素、凝血酶導(dǎo)致的血小板聚集，還可抑制切應(yīng)力誘導(dǎo)的血小板聚集，進(jìn)而抑制患者頸動(dòng)脈內(nèi)部的血小板聚集和微栓子的形成［14］。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其可抑制血栓形成，減少靜脈血栓、肺栓塞的發(fā)生，還具有擴(kuò)血管作用，可松弛氯化鉀、地諾前列腺素引起的犬離體股動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈及基底動(dòng)脈的收縮，增加股動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈的血流量，改善頸動(dòng)脈狹窄術(shù)后的血流［15］，有較強(qiáng)的直接抗血栓作用。因此，西洛他唑的應(yīng)用可通過(guò)多種藥理學(xué)途徑對(duì)頸動(dòng)脈狹窄術(shù)后患者發(fā)揮良好的治療作用。本研究中，觀察組患者治療后的NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，MoCA評(píng)分和MMSE評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，表明西洛他唑能進(jìn)一步提升患者的手術(shù)效果，改善顱神經(jīng)缺損狀態(tài)，提高預(yù)后評(píng)分。

頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生與血小板功能異常密切相關(guān)。本研究中，觀察組患者治療后的MPV，PagT，THBS-1均顯著低于對(duì)照組，表明西洛他唑能抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)機(jī)體的血小板功能［16］。頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生也伴隨炎性因子水平的異常表達(dá)。ICAM-1是一種參與細(xì)胞活化、轉(zhuǎn)移、增殖分化過(guò)程的重要細(xì)胞因子，能黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，加重對(duì)患者血管內(nèi)皮功能的損傷，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血栓栓塞形成中有促進(jìn)作用［17］。sLOX-1是一種在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的氧化低密度脂蛋白受體，能介導(dǎo)低密度脂蛋白對(duì)血管內(nèi)皮的損傷作用，并能激活機(jī)體的血管內(nèi)皮促炎因子的分泌［18］。本研究中，觀察組患者治療后的ICAM-1和sLOX-1水平均顯著低于對(duì)照組，表明西洛他唑能抑制機(jī)體的炎性因子的表達(dá)。西洛他唑可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的磷酸二酯酶Ⅲ活性，并能抑制前列腺素的釋放，改善患者的血管內(nèi)皮損傷，減少各種炎性因子的釋放。觀察組患者增加西洛他唑治療的不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，西洛他唑、阿司匹林聯(lián)合頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療頸動(dòng)脈狹窄的臨床療效良好，可改善患者的顱神經(jīng)損傷程度，調(diào)節(jié)機(jī)體的血小板功能，抑制炎性因子表達(dá)，且治療安全性良好。