突發(fā)性聾與炎癥因子的關(guān)系研究進展

許夏 屈永濤 郭明麗

目前，突聾發(fā)病的病因尚不清楚，在眾多學(xué)說中，內(nèi)耳微循環(huán)障礙為許多學(xué)者所認同，所以當(dāng)前治療突聾多采用針對循環(huán)障礙的措施，如：糖皮質(zhì)激素、改善循環(huán)、擴血管及營養(yǎng)神經(jīng)等綜合性治療。因此，各種能夠?qū)е聝?nèi)耳微循環(huán)障礙的因素也得到越來越多的重視。已有大量研究[1-4]表明突聾患者外周血中的部分炎癥相關(guān)指標存在異常，表明炎癥因子可能與內(nèi)耳微循環(huán)障礙引發(fā)突聾有關(guān)。故本文針對炎癥因子致內(nèi)耳微循環(huán)障礙的發(fā)病機制綜述如下。

1 耳蝸微循環(huán)結(jié)構(gòu)及生理機制

1.1耳蝸微循環(huán) 根據(jù)研究報道，內(nèi)耳供血動脈主要來自于迷路動脈，迷路動脈分耳蝸聯(lián)合動脈(耳蝸總動脈)和前庭動脈。Penha等[5]采用血管鑄型的方法對耳蝸螺旋血管網(wǎng)進行研究，發(fā)現(xiàn)耳蝸螺旋動脈沿蝸底向蝸頂走行，其直徑逐漸變細，并在不同部位發(fā)出分支，形成第一、二、三級動脈和放射狀動脈。耳蝸血管主要分為兩類，一類有腎上腺素能神經(jīng)纖維支配，包括基底膜動脈和鼓唇動脈，以上兩種血管管壁主要由內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞組成，其作用主要是給基底膜供血，另一類則缺少腎上腺素能神經(jīng)纖維支配，包括螺旋韌帶和血管紋中的血管，前者的血管壁中雖然有少量平滑肌細胞，但未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維末稍的存在，而后者則完全由血管內(nèi)皮細胞組成而無平滑肌細胞。由此可見，耳蝸血管的調(diào)節(jié)以代謝產(chǎn)物的局部調(diào)節(jié)為主，也就是說血管內(nèi)皮細胞的自身反應(yīng)性對局部的血管活動起決定性作用。

1.2耳蝸微循環(huán)生理機制 血管紋是構(gòu)成膜性蝸管外壁的重要組成部分，主要包括基底細胞、中間細胞和邊緣細胞[6]；而位于血管紋毛細血管中的內(nèi)皮細胞，協(xié)同周細胞(在血管內(nèi)皮和基板之間的散在分布的一種扁平而有突起的細胞叫周細胞(pericyte),內(nèi)含肌動蛋白絲，肌球蛋白等，具有收縮功能；它還參與毛細血管直徑的雙向調(diào)控；毛細血管受損時，周細胞還可增殖，分化為內(nèi)皮細胞和成纖維細胞[7])和血管周圍巨噬細胞等共同構(gòu)成了血-迷路屏障這一特殊分化的毛細血管網(wǎng)[8]，它通過緊密連接、膜屏障和化學(xué)作用控制離子、液體和營養(yǎng)物從血液循環(huán)進入血管紋，以此來維持內(nèi)耳能量代謝、維持微環(huán)境穩(wěn)定[9,10]。有學(xué)者[11]認為炎癥因子誘導(dǎo)聽力障礙與血管紋毛細血管完整性及內(nèi)淋巴離子平衡紊亂相關(guān)。

作為血-迷路屏障的重要組成部分，內(nèi)皮細胞之間通過緊密連接，構(gòu)成了一個能選擇性阻止大部分血源相關(guān)性物質(zhì)進入內(nèi)耳的濾過屏障，進而保護聽覺器官。血管內(nèi)皮細胞發(fā)揮保護內(nèi)耳的主要機制，則是因為它具有調(diào)節(jié)血管張力、調(diào)節(jié)微循環(huán)、調(diào)節(jié)凝血以及纖溶過程等作用，同時可以釋放生物學(xué)活性因子，例如：一氧化氮、內(nèi)皮素、血管細胞粘附分子-1和細胞間粘附分子-1，它們在不同器官中能夠感受內(nèi)環(huán)境的變化，啟動調(diào)節(jié)機制，維持機體穩(wěn)態(tài)。當(dāng)血管內(nèi)皮細胞功能障礙時，可能出現(xiàn)調(diào)節(jié)血管的舒張與收縮因子、抗凝與促凝因子之間的不平衡，導(dǎo)致其調(diào)節(jié)血管緊張度、抗血小板和白細胞黏附、抗凝血等功能障礙[12]。

血管內(nèi)皮細胞在維持血管紋的結(jié)構(gòu)和功能、維持內(nèi)耳血供中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)血管內(nèi)皮受損時，可影響內(nèi)耳的微循環(huán)，引起突聾等內(nèi)耳疾患。炎癥反應(yīng)在突聾的發(fā)病機制中備受關(guān)注，就是因為炎癥細胞與內(nèi)皮細胞的相互作用會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并通過各種類型的血液級聯(lián)系統(tǒng)來放大或促進炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮損傷及動脈粥樣硬化。而迷路動脈作為耳蝸的供血動脈，由于其為終末動脈，血管纖細，血液灌流差，故極易受微循環(huán)變化的影響。所以探究參與內(nèi)耳炎癥反應(yīng)的因子，有助于進一步了解炎癥致內(nèi)耳微循環(huán)障礙，進而誘發(fā)突聾的病理機制，對突聾的病因的探索有更深刻的意義。

2 可能參與內(nèi)耳炎癥反應(yīng)的因子與耳蝸微循環(huán)的關(guān)系

2.1超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP) CRP是人血清中常見的非抗體性的急性期反應(yīng)蛋白,在細胞因子誘導(dǎo)下由肝細胞合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標志物。由于其血清濃度與炎癥強度基本成正比，故通常被用作獨立的炎性標記物。近年來的研究發(fā)現(xiàn)其是參與動脈粥樣硬化的重要炎性因子[13]；Rajati等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，突聾患者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度和超敏C反應(yīng)蛋白水平較健康人明顯增高，提示突聾的發(fā)生可能與亞臨床動脈粥樣硬化相關(guān)。石磊等[15]在檢測突聾患者與健康對照組的CRP水平中發(fā)現(xiàn)，突聾患者治療前的CRP水平比治療后升高近一倍，同時，治療有效的突聾患者在治療后CRP又恢復(fù)至正常水平，認為CRP的水平與組織損傷后修復(fù)的程度密切相關(guān)。因此推斷，CRP的作用機制可能為炎癥反應(yīng)期，體內(nèi)巨噬細胞及各種細胞因子等刺激肝細胞，使之分泌大量的CRP，進而損傷血管內(nèi)皮，影響內(nèi)耳功能。一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，血液中過量的hs-CRP可以與脂蛋白結(jié)合，激活經(jīng)典補體途徑，一方面，活化的補體成分可直接激活靜止的血管內(nèi)皮細胞，使其介導(dǎo)白細胞滾動、粘附和滲出，而被補體激活的血管內(nèi)皮細胞具有多種生物學(xué)功能，如：參與炎癥反應(yīng)、促進血管內(nèi)凝血、調(diào)節(jié)血管緊張性、通透性以及血管粘附分子的表達等。另一方面，可以促使單核細胞大量釋放出巨噬細胞攝取低密度脂蛋白，從而對血管內(nèi)皮造成損傷、刺激血管平滑肌增殖。發(fā)生在動脈內(nèi)膜的局部炎癥反應(yīng)會引起內(nèi)膜增厚、斑塊破裂，從而導(dǎo)致心腦血管病的發(fā)生[16]，而當(dāng)上述情況發(fā)生在內(nèi)耳，則可引起內(nèi)耳血管的痙攣、栓塞等。此外，CRP還可使組織因子大量釋放，啟動外源性凝血途徑，引發(fā)脂代謝異常，導(dǎo)致血管痙攣、動脈粥樣硬化、缺血、缺氧，同時，受損的內(nèi)皮細胞功能紊亂，激活一系列細胞因子，如：TNF-α、IL-l、IL-6等，促使血管缺血事件的發(fā)生增加[17-19]。由此可見，無論是哪種途徑，CRP明顯增多都會導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損、血管痙攣，導(dǎo)致內(nèi)耳循環(huán)障礙。

2.2正五聚體蛋白3(pentraxin 3，PTX3) PTX3是近年來發(fā)現(xiàn)的一種急性炎癥反應(yīng)性蛋白，在許多類型的細胞中均有表達，如：脂肪細胞、內(nèi)皮細胞、吞噬細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞等，參與廣泛的生物反應(yīng)及免疫應(yīng)答，包括炎癥、血管生成、組織損傷和細胞粘附等，是炎性反應(yīng)鏈中的一個重要環(huán)節(jié)[20]。microRNAs (miRNAs)是內(nèi)耳細胞分化和發(fā)育的調(diào)節(jié)因子，它的突變會導(dǎo)致人類和小鼠耳聾，Anya等[21]運用小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了miR-224和PTX3在內(nèi)耳中的表達，并證明內(nèi)耳炎癥刺激會通過miR-224和PTX3誘導(dǎo)先天免疫系統(tǒng)的激活。正常情況下，miR-224作用于PTX3，通過下調(diào)PTX3的表達降低先天免疫應(yīng)答,但在內(nèi)耳發(fā)生炎癥反應(yīng)時，兩者表達均升高，且PTX3表達升高，更為顯著。PTX3可以響應(yīng)如IL-lβ、脂多糖和TNF-α等炎癥分子的刺激從而干擾血管和內(nèi)皮功能[22],有研究證實[23]，PTX3可以促進脂多糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞組織因子促凝活性。Gündoan等[24]首次研究了內(nèi)皮細胞特異因子-1 (ESM-1) 和 PTX-3與突聾發(fā)病的關(guān)系，結(jié)果顯示，突聾患者血漿的ESM-1水平明顯高于對照組，盡管突聾患者的PTX-3水平與對照組相比差異并不明顯，但仍高于對照組。由此認為，內(nèi)皮功能障礙參與了突聾的發(fā)病機制，且與血管損傷有關(guān)。諸多的數(shù)據(jù)支持PTX3與內(nèi)皮功能障礙及其進展有重要的聯(lián)系[25]，PTX3的主要致病途徑是基于它對血管的促炎作用，增強了血管損傷；當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)時，PTX3能夠直接作用于內(nèi)皮細胞，改變其分子生理，調(diào)節(jié)其功能，還通過阻斷細胞內(nèi)分泌小管的形成，阻止內(nèi)皮細胞的分裂并削弱它們的血管生成能力[26]。另外，PTX3在參與炎癥信號傳導(dǎo)時，能抑制成纖維細胞生長因子 2(FGF2)，這些分子的主要作用表現(xiàn)為細胞生長、組織修復(fù)、傷口愈合、腫瘤生長和血管生成。PTX3 和 FGF2 之間的相互作用，起到了拮抗血管生成的作用[25]；同時，PTX3可以上調(diào)內(nèi)皮組織因子的表達，加速了血栓的形成，并且誘導(dǎo)產(chǎn)生過氧化低密度脂蛋白，使局部炎癥反應(yīng)被放大[27]，進一步加重內(nèi)皮損傷。

2.3基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP) 這是一類以Zn2+為輔助因子的蛋白酶家族，在體內(nèi)主要降解細胞外基質(zhì)(ECM)，參與結(jié)締組織的降解和重建、炎癥反應(yīng)、腫瘤擴散轉(zhuǎn)移和缺血缺氧損傷等。耳蝸感覺上皮細胞包含感覺細胞和支持細胞，是通過 ECM和細胞間連接而組織的， ECM 動態(tài)平衡的維持對于內(nèi)耳發(fā)育非常重要，這種結(jié)構(gòu)失調(diào)會導(dǎo)致感覺神經(jīng)性聽力損失。MMP主要負責(zé)與組織形態(tài)發(fā)生和傷口愈合相關(guān)的ECM的重塑，體內(nèi)多種細胞均能產(chǎn)生MMP，如：各種腫瘤細胞、成纖維細胞、血液中的單核細胞和巨噬細胞等；血管內(nèi)皮細胞也能產(chǎn)生MMP，其在血管發(fā)生、形成和再生中具有重要意義[28]。由巨噬細胞產(chǎn)生的MMP-9是降解 IV 型膠原的主要分子，通過降解ECM，破壞血管基底膜，介導(dǎo)血管內(nèi)皮的損傷及炎癥細胞的深層次浸潤，導(dǎo)致內(nèi)耳缺血缺氧。由內(nèi)皮細胞分泌的MMP則可使血管內(nèi)皮通透性增高，促進單核淋巴細胞遷入血管內(nèi)膜成為巨噬細胞，介導(dǎo)低密度脂蛋白發(fā)生氧化修飾，導(dǎo)致細胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，形成粥樣斑塊的重要結(jié)構(gòu)—泡沫細胞，進而發(fā)展為粥樣斑塊，引起血管重構(gòu)，甚至導(dǎo)致斑塊破裂，出血，繼發(fā)血栓形成等[29]。Higo等[30]證實急性心肌梗塞患者MMP-9來源于冠脈內(nèi)粥樣斑塊炎癥反應(yīng)，斑塊中巨噬細胞分泌的MMP-9被激活后破壞斑塊纖維帽完整性，促使斑塊破裂。盧韜等[31]通過檢測突發(fā)性聾患者血清 MMP-9 表達水平，證明了MMP-9 與突發(fā)性聾的發(fā)病有關(guān)。國外學(xué)者[32]推測同型半胱氨酸(Hcy)升高可引起耳蝸基質(zhì)轉(zhuǎn)換失衡和氧化應(yīng)激，于是用半胱氨酸合成酶雜合敲除小鼠作為高同型半胱氨酸血癥的模型進行實驗研究，發(fā)現(xiàn)小鼠的耳蝸中 MMP-2、MMP-9和MMP-14的水平增加，其中 MMP-2和MMP-9的上調(diào)發(fā)生在炎癥反應(yīng)中，而Hcy誘導(dǎo)的基質(zhì)重塑就是由MMP-2、MMP-9和MMP-14升高引起的。有學(xué)者[33]運用大鼠模型行病理切片研究基質(zhì)金屬蛋白酶及其相關(guān)基因產(chǎn)物在調(diào)節(jié)大鼠耳蝸對聽覺損傷的反應(yīng)中的作用，結(jié)果提示，MMP 失衡是誘發(fā)耳蝸功能障礙的有害因素。

2.4一氧化氮(NO) NO是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，據(jù)推測NO也是聽覺系統(tǒng)的一種重要的生物活性物質(zhì)，涉及聽覺系統(tǒng)突觸間神經(jīng)傳導(dǎo)、微循環(huán)調(diào)節(jié)，并參與內(nèi)耳疾病的發(fā)病機制[34]。近期研究發(fā)現(xiàn)各項血管病變中，由誘導(dǎo)型NOS(iNOS)介導(dǎo)釋放的高濃度NO，是導(dǎo)致血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙的重要因素[35]。Mannini等[36]學(xué)者報道在突發(fā)性聾患者中內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNoS)基因T-786C和894T有較高表達。內(nèi)皮損傷早期，一方面eNOS催化合成的NO減少，血管收縮的超氧化物產(chǎn)生增加；另一方面，NO被紅細胞釋放的氧合血紅蛋白及其代謝所產(chǎn)生的自由基滅活，自身活性降低，于是導(dǎo)致內(nèi)耳微循環(huán)障礙，內(nèi)耳終器缺血缺氧；與此同時，過量表達的PTX3可以通過上調(diào)MMP-l和P-選擇素也可以減弱一氧化氮的產(chǎn)生[22,37]。隨著病程延續(xù)，在內(nèi)毒素和相關(guān)因子刺激下，誘導(dǎo)型一氧化碳合酶的異構(gòu)體iNOS活性增強，NO生成過量，產(chǎn)生細胞毒性和組織損傷作用。NO作為一種炎性介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管通透性增加，白細胞和蛋白滲出增加，促進了突聾的發(fā)展。

綜上所述，內(nèi)皮細胞相關(guān)性炎癥因子的異常表達可能是導(dǎo)致內(nèi)耳微循環(huán)障礙并引發(fā)突聾的病因；多種因素均可導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子的動態(tài)改變，進而造成血管內(nèi)皮細胞損傷，可能是內(nèi)耳微循環(huán)障礙的機制。突發(fā)性聾患者可表現(xiàn)為不同的聽力損失程度和聽閾曲線類型，同時也可根據(jù)是否伴有眩暈等癥狀，劃分不同類型；針對不同分型的突聾患者進行進一步研究，探討炎癥因子在各型突聾患者內(nèi)耳的表達，可以更深層次的明確突聾的發(fā)病機制，也為突發(fā)性聾的治療提供更可靠的依據(jù)。