肺多形性癌的診治研究進(jìn)展

劉前 于金燕 尹金植

肺多形性癌(pulmonary pleomorphic carcinoma,PPC)是一類至少含有10%梭形細(xì)胞和/或巨細(xì)胞成分的低分化NSCLC,或僅含有梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞成分的癌[1]。1994年，F(xiàn)ishback初次提出了多形性癌這一概念[2]。2004年WHO肺腫瘤分類將肺癌分為鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌、肉瘤樣癌、類癌以及唾液腺型腫瘤8種主要類型。2015年WHO將其中的肉瘤樣癌分為多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤[1]。PPC非常罕見(jiàn)，在肺癌中占0.4%～1.6%[3]，好發(fā)于老年男性,男女比例為1.5 ∶1，年齡59～71歲，平均年齡63.7歲，吸煙者多見(jiàn)[4-6]，相比于其他類型NSCLC，侵襲性強(qiáng)、惡性程度高，五年生存率約20%[7]，早期手術(shù)治療后，五年生存率36%左右[8]。臨床癥狀和影像學(xué)缺乏特異性表現(xiàn)，明確診斷主要依靠組織病理學(xué)與免疫組化檢查。對(duì)于此類疾病的研究多為個(gè)案報(bào)道或小規(guī)?；仡櫺苑治?，治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要參考NSCLC的治療。目前NSCLC分子靶向和免疫治療取得顯著成效，然而有關(guān)PPC的相關(guān)研究報(bào)道較少，本文通過(guò)查閱文獻(xiàn)，總結(jié)PPC的發(fā)病機(jī)制、臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，重點(diǎn)闡述診斷、治療方面的進(jìn)展，以期為臨床診治提供參考。

肺多形性癌的發(fā)病機(jī)制

肺肉瘤樣癌是一組起源于相同原始上皮組織，經(jīng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程及完全性間葉表型關(guān)閉后形成的一組轉(zhuǎn)化癌[9]。PPC是肺肉瘤樣癌的罕見(jiàn)病理亞型，腫瘤組織的起源也在不斷研究中，目前研究學(xué)者們持有兩種完全不同的觀點(diǎn)[10]：(1)異源學(xué)說(shuō)認(rèn)為腫瘤成分來(lái)自于兩個(gè)或多個(gè)干細(xì)胞；(2)同源學(xué)說(shuō)認(rèn)為腫瘤成分來(lái)自于一個(gè)單一的全能干細(xì)胞，分化為獨(dú)立的上皮和間質(zhì)。越來(lái)越多的人接受后者[11]。多數(shù)PPC病理的上皮成分和肉瘤成分中同時(shí)檢測(cè)到EGFR和KRAS突變, 這一現(xiàn)象也支持同源學(xué)說(shuō)的觀點(diǎn)。許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PPC的發(fā)生機(jī)制與驅(qū)動(dòng)基因EGFR、ALK、KRAS、TP53、MET exon14等[12-16]突變有關(guān)。Lee S.等[17]對(duì)61例接受手術(shù)治療的PPC患者進(jìn)行基因檢測(cè)，49%的患者具備一種或多種基因突變，其中EGFR突變率最高(15%)[18]。明確突變基因研制相應(yīng)的靶向藥物，對(duì)于肺癌的治療具有重要意義。

肺多形性癌的臨床表現(xiàn)

PPC臨床特征與其他NSCLC相似，缺乏特異性，主要癥狀為咳嗽、咯血、胸痛和氣短,與腫瘤累及部位有關(guān)。中央型PPC可伴有阻塞性肺炎或阻塞性肺不張，腫瘤組織侵及周圍血管時(shí)會(huì)出現(xiàn)咯血癥狀,累及胸膜或胸壁時(shí)則出現(xiàn)胸痛[8]，部分患者無(wú)癥狀，在體檢中發(fā)現(xiàn)[4, 6]。PPC惡性程度高，生長(zhǎng)速度快，比其他NSCLC更易發(fā)生血液或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官有腦、骨、腎上腺和肝臟[19-20]，也有報(bào)道轉(zhuǎn)移至小腸[21]、乳腺[22]、胰腺[23]、脈絡(luò)膜[24]等少見(jiàn)部位，部分患者因發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位惡性腫瘤進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)肺多形性癌。

肺多形性癌的診斷

PPC在胸部CT或PET-CT上可表現(xiàn)為：(1)中央型或周圍型軟組織影，周圍型更常見(jiàn)，好發(fā)于右肺上葉[4]；(2)腫瘤組織直徑通常較其他NSCLC大[5]，Yin等[5]統(tǒng)計(jì)了309例PPC與320510例NSCLC患者的腫瘤直徑中位數(shù)，分別為4.9cm和3.7cm(P<0.001)；(3)胸膜和/或胸壁易受侵犯，比例高達(dá)66.7%[7]；(4)增強(qiáng)CT掃描時(shí)，部分腫瘤中央呈現(xiàn)低強(qiáng)化區(qū)或空腔[25]；(5)PET-CT上，腫瘤周圍實(shí)性部分表現(xiàn)為高代謝,其內(nèi)壞死或囊變區(qū)等表現(xiàn)出放射性減低區(qū)或缺損區(qū)[20]。Kaira等[26]對(duì)15例患者的PET-CT分析發(fā)現(xiàn)，PPC對(duì)18F-FDG的攝取要高于其他NSCLC，SUVmax比值為19.3 ∶3.3。CT或PET-CT不能明確PPC診斷，然而出現(xiàn)以上征象時(shí)需要警惕PPC的發(fā)生。

PPC的確診，需要足夠的組織標(biāo)本,小活檢或細(xì)胞學(xué)檢查容易漏診，主要依賴于術(shù)后病理學(xué)及免疫組化分析[27]。多形性成分(梭形細(xì)胞和/或巨細(xì)胞成分)需要10%以上才可診斷PPC，主要通過(guò)免疫組化，標(biāo)記各種類型成分。PPC中，上皮成分與多形性成分均可不同程度表達(dá)CKpan、CK7、TTF-1、P63、EMA[28-29]，上皮成分對(duì)CK、EMA、CEA的免疫反應(yīng)敏感，多形性成分對(duì)vimentin敏感[30]。朱薇等[29]研究報(bào)道也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，含有上皮成分的24例PPC患者均表達(dá)CKpan,多形性成分中vimentin均為強(qiáng)表達(dá)，CK7、TTF-1、P63、34βE12、naspin A、CK5/6不同程度表達(dá)。上述結(jié)果也進(jìn)一步支持了PPC兩種成分的同源學(xué)說(shuō)。PPC主要與肉瘤樣癌的其他亞型及肺原發(fā)的低分化惡性腫瘤鑒別，如纖維組織細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤、促結(jié)締組織增生性癌、肉瘤樣間皮瘤等，免疫組化有助于鑒別診斷。

肺多形性癌的治療

一、手術(shù)治療

目前對(duì)于Ⅰ、Ⅱ和部分Ⅲ期PPC患者, 多以手術(shù)治療為主[31-32]。PPC侵襲性強(qiáng)，早期切除原發(fā)病灶后也可復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[33]，術(shù)后復(fù)發(fā)率高于NSCLC(20%～40%)。Nakanishi等[33]對(duì)22例PPC患者(8例I期，6例II期，8例Ⅲ期)行完全性切除手術(shù)，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，13例患者在18個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。腫瘤分期及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是影響患者手術(shù)預(yù)后的重要因素[34]。PPC患者5年生存率為25.1%，I期～Ⅳ期5年生存率分別為50.9%、37.8%、32%、2.2%，分期愈高，預(yù)后愈差[35]。N2期術(shù)后PPC患者的DFS相對(duì)較短，對(duì)于早期無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PPC行完全性切除手術(shù)可延長(zhǎng)患者生存期。術(shù)后PPC患者多聯(lián)合化療或放療，由于病理類型罕見(jiàn)，化療方案缺乏循證學(xué)依據(jù)，多采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，如順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱或多西他賽或吉西他濱、卡鉑聯(lián)合紫杉醇等。Ito等[27]隨訪15例術(shù)后PPC患者發(fā)現(xiàn)，2例IIB期患者分別接受了順鉑聯(lián)合多西紫杉醇、放療和順鉑聯(lián)合UFT方案，術(shù)后441天和573天無(wú)復(fù)發(fā)。手術(shù)治療輔以適當(dāng)?shù)姆呕熆稍谝欢ǔ潭壬涎娱L(zhǎng)患者的生存期。

二、化學(xué)治療

對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期PPC患者，輔助化療作為主要治療手段。Kato等[36]研究指出對(duì)于晚期PPC，應(yīng)用卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案，效果顯著，2例晚期PPC患者化療后分別獲得了12個(gè)月和21個(gè)月腫瘤無(wú)進(jìn)展期。不同研究之間，晚期PPC對(duì)化療反應(yīng)存在差異，或許與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和Ⅳ期患者比例相關(guān)。目前對(duì)晚期PPC的化療策略多為個(gè)案報(bào)道，尚無(wú)指南可循。有報(bào)道人類平衡型核苷轉(zhuǎn)蛋白1(human equilibrative nucleoside transporter 1,hENT1)是吉西他濱治療的有利預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，hENT1高表達(dá)或許可提高NSCLC患者對(duì)吉西他濱的反應(yīng)性，延長(zhǎng)患者的生存期[37]。最近一項(xiàng)研究報(bào)道[38]，MAID(美司鈉、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪)化療方案對(duì)PPC是有效的，17例患者中6例獲得部分緩解，有效率為35%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他化療方案。Lee K.W.等[39]也提到MAID方案對(duì)進(jìn)展迅速且對(duì)鉑類化療反應(yīng)較差的患者療效顯著，但樣本量少，缺乏對(duì)照研究。采用普通NSCLC化療方案對(duì)晚期PPC而言，反應(yīng)差異較大，但總體敏感性低，預(yù)后較差[40]。

三、驅(qū)動(dòng)基因與靶向治療

目前NSCLC的治療已經(jīng)進(jìn)入分子靶向和免疫治療時(shí)代，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的晚期NSCLC，分子靶向治療已經(jīng)成為一線治療方案，顯著延長(zhǎng)了患者的生存期。然而，針對(duì)PPC的靶向藥物和免疫抑制劑研究較少。近幾年，EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET exon14等突變?cè)赑PC中逐漸被報(bào)道。1例EGFR 19外顯子缺失的PPC患者，術(shù)后復(fù)發(fā)接受吉非替尼治療，獲得了約35個(gè)月的完全緩解，為晚期PPC的臨床治療提供了經(jīng)驗(yàn)[36]。ALK重排在腺癌上皮成分的PPC中發(fā)生率較高，此類患者可以從克唑替尼治療中獲得比常規(guī)化療更多的益處[14]，隨著二代、三代ALK抑制劑的研究，為PPC患者提供了更多選擇，或許可增加患者的獲益。除EGFR、ALK突變外，PPC中還存在ROS1突變，相關(guān)報(bào)道較少，Wu等[41]報(bào)道1例ROS1重排PPC患者，對(duì)系列ROS1 TKIs聯(lián)合放療反應(yīng)良好，ROS1 TKIs在PPC的治療中具有廣泛前景。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，MET exon14的跳躍突變可以作為PPC的主要治療靶點(diǎn)。MET作為酪氨酸激酶受體，與配體HGF(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)/SF(擴(kuò)散因子)結(jié)合時(shí)被激活，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移。MET突變已在某些類型的癌癥中被觀察到，并與NSCLC的侵襲行為有關(guān)，因此，MET被認(rèn)為是NSCLC的潛在治療靶點(diǎn)[42]。有研究表明[16]在EGFR、ALK、KRAS均陰性的肺腺癌中MET14突變率達(dá)8.8%，在PPC中可達(dá)20%，MET-TKI為PPC患者帶來(lái)了新的生機(jī)?？诉蛱婺岜徽J(rèn)為能有效抑制MET擴(kuò)增[43]。對(duì)放化療反應(yīng)差的PPC患者，NGS檢測(cè)EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET exon14等突變基因，靶向治療可獲得較好的生存效益。

四、免疫抑制劑治療

近幾年，PD-1/PD-L1相關(guān)治療研究開(kāi)辟了肺癌免疫治療的新途徑，免疫單藥治療成為NSCLC中PD-1高表達(dá)人群的一線治療方案，免疫聯(lián)合治療也廣泛應(yīng)用于臨床，取得了顯著效果。Kim等[44]報(bào)道41例PPC中PD-L1和PD-L2表達(dá)率分別為90.2%和87.8%，阻斷PD-1/PD-L1通路，成為侵襲性腫瘤的一種潛在治療方案。PD-1高表達(dá)合并少見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因BRAF V600E突變的PPC患者，camrelizumab聯(lián)合抗血管生成藥物安羅替尼效果顯著[45]。驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期PPC患者，行PD-L1檢測(cè)十分必要，PD-L1高表達(dá)，ICIs(免疫檢查點(diǎn)抑制劑)聯(lián)合化療可能是一種新的治療選擇[3]，pembrolizumab聯(lián)合鉑類化療具有潛在效用[46]。隨著ICIs的發(fā)展，腫瘤免疫治療與體外效應(yīng)的協(xié)同效應(yīng)近年來(lái)備受關(guān)注，PD-L1高表達(dá)的PPC患者，免疫治療前給予放療可能會(huì)提高ICI對(duì)耐藥PPC患者的療效[47]。放化療聯(lián)合免疫治療對(duì)PPC具有令人振奮的的前景，協(xié)同利用免疫系統(tǒng)改變癌癥治療[48]。綜上，對(duì)于放化療反應(yīng)差的PPC患者，可行基因檢測(cè)和PD-1/PD-L1檢測(cè)，為臨床治療提供新的思路，但需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)確定安全性和有效性。

總結(jié)與展望

肺多形性癌作為一種罕見(jiàn)的高度惡性NSCLC，診斷依賴術(shù)后病理及免疫組化。早期PPC患者選擇完全性切除手術(shù)治療為主，術(shù)后易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，放化療常作為術(shù)后輔助治療，可一定程度延長(zhǎng)患者的生存期。對(duì)于無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期PPC患者，選擇以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，然而，總體反應(yīng)較差。一些化療方案如MAID方案為個(gè)案研究，缺乏大量臨床數(shù)據(jù)支持。EGFR、ALK、KRAS、ROS1及MET exon14突變，是靶向治療的突破點(diǎn)，靶向藥物可能成為晚期PPC患者具有顯著前景的治療策略。無(wú)基因突變而PD-L1高表達(dá)者，免疫治療聯(lián)合放化療可能成為PPC的有效治療手段。