地黃化學(xué)成分及藥理作用的研究進(jìn)展

耿曉桐

(信陽(yáng)農(nóng)林學(xué)院制藥工程學(xué)院，河南 信陽(yáng) 464000)

0 引言

地黃是玄參科地黃屬多年生草本植物，主要以塊根用于臨床。不同的炮制方法，其藥性有較大差別，活性物質(zhì)含量也有很大變化。生地黃和鮮地黃都有清熱生津功用。熟地黃能補(bǔ)腎益精、滋陰填髓。1971年，人們逐步從地黃中分離出活性成分，于20世紀(jì)80年代掀起了研究熱潮。近年來(lái)，對(duì)地黃中寡糖和環(huán)烯醚萜苷單體成分梓醇含量和藥理功用的研究逐漸成為熱點(diǎn)。糖類(lèi)、環(huán)烯醚萜苷類(lèi)、苯乙醇苷類(lèi)等是地黃化學(xué)成分研究的重點(diǎn)，而藥理作用的研究集中在神經(jīng)性疾病治療、血糖控制等方面。地黃具備較強(qiáng)的臨床應(yīng)用價(jià)值，藥理作用廣泛，對(duì)人體機(jī)能的多個(gè)方面具有改善作用。隨著科研條件的進(jìn)步和臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，其價(jià)值將進(jìn)一步凸顯，未來(lái)將更好地為人類(lèi)健康服務(wù)。對(duì)其研究成果進(jìn)行了綜述，為揭示地黃炮制前后藥效藥性的變化、臨床實(shí)踐和新藥開(kāi)發(fā)提供思路。

1 地黃中的化學(xué)成分

1.1 環(huán)烯醚萜苷類(lèi)

該類(lèi)成分穩(wěn)定性相對(duì)較差，經(jīng)過(guò)干燥或炮制后含量會(huì)有較大損失。目前，地黃中已經(jīng)分離出了梓醇、益母草苷、地黃苷A等成分[1]。在新版《中國(guó)藥典》中，梓醇、地黃苷D為地黃指標(biāo)性成分[2]，但不同產(chǎn)地的地黃含量差別較大，因此環(huán)境對(duì)其有效成分的影響顯著。該類(lèi)化合物成分在加工過(guò)程中含量變化較大，最可能的原因是與其所含的糖基數(shù)目相關(guān)。當(dāng)有1個(gè)糖基時(shí)，該成分幾乎能夠全部降解；有2個(gè)糖基時(shí)，炮制階段的深入會(huì)使該成分逐漸下降；有3個(gè)糖基時(shí)，無(wú)論炮制工藝如何變化，其含量會(huì)下降到原量的30%。

1.2 糖類(lèi)

目前，已從地黃中分離出的糖類(lèi)成分多達(dá)8種，其中寡糖有D-葡萄糖、蔗糖、毛蕊花糖等。多糖主要有地黃多糖SRPⅠ、SRPⅡ等。在不同的地黃炮制成品中，糖類(lèi)成分含量會(huì)有所變化，其中水蘇糖在生地黃中含量最高，甘露三糖在熟地黃中含量最高。地黃多糖b兼具延緩腫瘤發(fā)展、增強(qiáng)免疫功能的雙重作用。運(yùn)用薄層層析方法還發(fā)現(xiàn)了8種未知糖的存在。我國(guó)各個(gè)不同產(chǎn)區(qū)的地黃還有少量的毛蕊四糖和楝二糖。熟地黃中的多糖具備多種臨床應(yīng)用價(jià)值，可用于心腦血管疾病治療，有效改善體質(zhì)。

1.3 氨基酸

地黃中的氨基酸總量會(huì)隨著炮制進(jìn)程的深入而降低，在新鮮與干制狀態(tài)下，地黃總氨基酸分別為4.798%和3.608%，而熟地黃中的總含量則下降到3.037%。干地黃中有15種游離氨基酸，其中人體必需的有6種。

1.4 苯乙醇苷類(lèi)

多數(shù)苯乙醇類(lèi)化合物以苷的形式存在，代表性成分為毛蕊花糖苷、2’-乙酰毛蕊花糖苷、松果菊苷、肉蓯蓉苷、異類(lèi)葉升麻苷等，其中毛蕊花糖苷是2015版《中國(guó)藥典》中規(guī)定的生熟地黃的標(biāo)志性成分[3]。

1.5 其他

地黃中存在多種微量元素，其中鈣含量最高，銅含量最低。干地黃中還分離出了脂肪酸和其他揮發(fā)油成分，而地黃葉片中則存在大量黃酮類(lèi)和三萜類(lèi)成分。

2 地黃的藥理作用

2.1 降血糖

地黃多糖對(duì)降低糖尿病大鼠的血糖和膽固醇水平有明顯效果，可改善胰島素釋放肽含量[4]。地黃低聚糖能夠有效改善db/db 2型糖尿病小鼠的耐糖量，抑制肝糖原的產(chǎn)生。地黃寡糖灌胃給藥，可對(duì)四氧嘧啶糖尿病的大鼠治療有明顯效果，提高血清胰島素水平，能夠在原有水平上增加有益菌群，調(diào)節(jié)生物體的腸道生態(tài)平衡，對(duì)大鼠的體重和脾臟重量有明顯正向作用，改善胰島素水平[4]。

臨床上，地黃常用于糖尿病的治療。熟地黃被認(rèn)為是中藥治療糖尿病的有效藥物。除 R-BP-F(主要是梓醇)和環(huán)烯醚萜苷之外，熟地黃單體地黃苷 D 具有降糖作用[5]，在正常小鼠中顯示出了降血糖作用，特別是地黃寡糖在降血糖方面的療效顯著，能夠改善血糖和血脂水平，延緩糖尿病發(fā)病，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。以糖尿病大鼠模型(脂肪飼料加鏈脲佐菌素誘導(dǎo))為研究對(duì)象，分別對(duì)模型組、鮮地-增液湯組、生地-增液湯組進(jìn)行灌胃給藥，其中對(duì)鮮地黃-增液湯組和生地黃-增液湯組降血糖的作用明顯，說(shuō)明鮮地黃、生地黃、熟地黃對(duì)大鼠血糖水平有影響[5]。

2.2 改善中樞系統(tǒng)

地黃多糖具有一定的抗焦慮、抑制神經(jīng)系統(tǒng)的作用[6]。在傳統(tǒng)中藥方劑利用中，左歸丸、地黃飲子有助于骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的增殖，在短時(shí)間內(nèi)可高效促進(jìn)大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)與強(qiáng)化，恢復(fù)受損神經(jīng)的功能。運(yùn)用地黃益智方治療老年性癡呆大鼠模型，能夠有效改善其記憶力和學(xué)習(xí)力，未來(lái)或可用于老年癡呆的改善治療。老年癡呆疾病中比較常見(jiàn)的是阿爾茨海默癥，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知衰退、社會(huì)性活動(dòng)能力減退等。研究表明，地黃中的化學(xué)成分可有效改善大鼠的神經(jīng)功能退化問(wèn)題。

2.3 改善血液系統(tǒng)

熟地黃是常用的補(bǔ)血藥物，能夠強(qiáng)化機(jī)體的造血能力。在血虛小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用熟地黃多糖可發(fā)揮對(duì)干細(xì)胞、骨髓有核細(xì)胞的拮抗作用，在一段時(shí)間內(nèi)可有效增加造血干細(xì)胞的數(shù)量。熟地黃多糖能夠有效增強(qiáng)有機(jī)體的造血功能，在氣血雙虛小鼠的實(shí)驗(yàn)中，給予其高、中劑量能夠顯著改善血細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的水平。臨床實(shí)踐中，對(duì)陰虛小鼠使用地黃汁、水煎液，可作用于脾臟淋巴細(xì)胞，強(qiáng)化其堿性磷酸酶的表達(dá)能力，其中鮮地黃汁的療效更加顯著。

煅生地黃炭、熟地黃炭可顯著減少小鼠的出血時(shí)間和凝血時(shí)間，止血效果明顯。地黃可作用于大鼠的骨髓造血功能，促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖，改善機(jī)體貧血問(wèn)題。地黃還具有涼血作用，能夠有效緩解熱出血大鼠的胃部出血問(wèn)題，優(yōu)化凝血系統(tǒng)，改善血液的異常流變。生地黃的涼血、止血作用可能與其糖類(lèi)和環(huán)烯醚萜苷密切相關(guān)，但是具體的作用機(jī)理尚不明朗。熟地黃的水提物可通過(guò)EPO 途徑來(lái)改善機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞的增殖狀態(tài)，誘導(dǎo)心血管的生成，改善造血功能。

2.4 抗腫瘤

地黃中含有豐富的地黃寡糖(主要為水蘇糖)，具有明顯的抗腫瘤作用。目前，地黃已被廣泛用于癌癥的輔助治療?；熓侵委煇盒阅[瘤的常見(jiàn)手段，但在臨床上會(huì)出現(xiàn)惡心、腹瀉、骨髓抑制等問(wèn)題，給患者身體帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p傷，很多人因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而無(wú)法繼續(xù)治療。地黃作為滋陰補(bǔ)腎的藥物，可調(diào)節(jié)化療藥物對(duì)身體的毒性、減輕陰虛火旺的癥狀。放療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)放射性肺炎、放射性口腔黏膜炎等問(wèn)題，影響后續(xù)治療，地黃可減輕患者的不良反應(yīng)，推進(jìn)治療進(jìn)度，如參芪六味地黃湯可提高治療食管癌的近期療效，改善機(jī)體的內(nèi)分泌不良反應(yīng)。治療乳腺癌的藥物會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎氣、天葵兩竭的問(wèn)題，使其出現(xiàn)易疲勞、乏力、腰酸腿痛等問(wèn)題，地黃的介入可改善相關(guān)癥狀，還可改善癌癥患者的術(shù)后癥狀，提高生活質(zhì)量，減少 IL-2 和 IFNa-2b 的相關(guān)不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者免疫力。

2.5 延緩衰老

人體老化過(guò)程與自由基密不可分，研究表明，自由基水平與年齡增長(zhǎng)之間呈正相關(guān)關(guān)系，人體自由基清理能力的下降，使得機(jī)體出現(xiàn)衰老問(wèn)題，而不同濃度的地黃均有明顯的抗氧化作用，并與劑量相關(guān)[7]。

組織和器官質(zhì)量的變化，尤其是腦、胸、脾、肝和腎的變化與肝腎器官能力的下降，標(biāo)志著機(jī)體整體能力的衰弱。生物體通過(guò)新陳代謝產(chǎn)生自由基，而過(guò)量的自由基會(huì)產(chǎn)生對(duì)身體有害的物質(zhì)，損害組織和器官，自由基的積累導(dǎo)致谷氨酸含量增加，最終導(dǎo)致人的衰老。因此，臨床中增強(qiáng)抗氧化酶的活性能夠在較大程度上延緩衰老，與鮮地黃相比，炮制后的熟地黃具有更強(qiáng)的延緩衰老效果，有必要在實(shí)驗(yàn)中分析炮制前后地黃多糖的變化，以確保臨床效果。

2.6 抑菌作用

在抑菌作用方面，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，不同濃度的提取物對(duì)大腸桿菌、分枝桿菌作用明顯。李玉璽等發(fā)現(xiàn)，地黃不同部位醇提液對(duì)金黃色葡萄球菌均有抑制作用，不同部位的抑菌效果不同，其中地黃葉醇提液抑菌作用最強(qiáng)[8]。經(jīng)過(guò)配伍之后，地黃可有效解決大鼠的甲醛性關(guān)節(jié)炎，水提液可有效降低家兔的發(fā)熱情況，縮短康復(fù)時(shí)間，具備較好的抗炎解熱作用。地黃可有效輔助復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者的治療。

2.7 其他

臨床實(shí)踐中，以生地、益母草、當(dāng)歸、金銀花等進(jìn)行配伍，可有效治療慢性腎炎。部分患者的頑固性痤瘡、更年期綜合征也可在地黃輔助治療下有所緩解。地黃具備較好的保肝護(hù)肝作用，可有效改善肝臟損傷。我國(guó)以地黃入藥的歷史悠久、經(jīng)驗(yàn)豐富，在現(xiàn)代科技的輔助下，將發(fā)揮出更好的療效。

3 結(jié)語(yǔ)

地黃最早列在《神農(nóng)本草經(jīng)》中，被定為上品，作為著名懷藥來(lái)使用已有數(shù)千年的歷史。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展和對(duì)地黃研究的深入，其富含的萜類(lèi)、生物素、苯乙醇苷類(lèi)、黃酮類(lèi)、環(huán)烯醚萜苷等活性成分，日漸得到臨床重視。藥理研究實(shí)驗(yàn)表明，地黃對(duì)心腦血管疾病、延緩衰老、抗菌消炎、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)等效果較好。此外，《中國(guó)藥典》(2020年版)對(duì)地黃的指標(biāo)性成分進(jìn)行了完善。

我國(guó)越來(lái)越重視中藥有效成分的研究和質(zhì)量控制，未來(lái)可在創(chuàng)新炮制方法、改善藥物作用等方面加以?xún)?yōu)化，擴(kuò)大地黃成分的研究范圍，以更好地解釋地黃藥理作用。根據(jù)臨床應(yīng)用目的來(lái)選擇主要成分，采取現(xiàn)代化質(zhì)量控制手段和方法來(lái)構(gòu)建地黃運(yùn)用系統(tǒng)，以保證藥材和飲片的安全、可控。例如，利用分子生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等現(xiàn)代研究工具研究其活性物質(zhì)、新靶點(diǎn)和藥理作用等，充分發(fā)揮傳統(tǒng)文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)的作用，以醫(yī)藥科技為宣傳、推廣手段，促進(jìn)地黃的研究與發(fā)展。