中青年高血壓及β受體阻滯劑的應(yīng)用

李海瑞，彭偉，巫少榮

近年來的研究證據(jù)表明，中青年高血壓人群在流行病學、心血管事件風險中占據(jù)越來越重要的地位［1-2］。然而，其知曉率、治療率及控制率均低于老年患病人群。對于中青年高血壓患病人群，β受體阻滯劑療效確切，且作為大多數(shù)指南推薦給藥，而臨床對此類藥物認識不充分而未能適當應(yīng)用。在此，針對中青年高血壓的發(fā)病、病理機制及相應(yīng)指導原則等，檢索1981—2022年P(guān)ubMed、美國醫(yī)學會雜志（JAMA）、中國知網(wǎng)及心血管疾病相關(guān)學會的官方網(wǎng)站等。英文檢索詞包括hypertension、adrenergic beta-antagonists、β Blocker、young and middle-age；中文檢索詞包括高血壓、腎上腺素能β受體拮抗劑、β受體阻滯劑、青年、中年等。累計檢索2 010篇臨床試驗、臨床流行病學及系統(tǒng)性回顧文章，以及高血壓國際指南等。由2位研究者獨立篩查、評估，排除數(shù)據(jù)記錄不詳及重復報告等文獻，最終篩選出102篇文獻作為論文撰寫資料分析、解釋來源，以綜合分析、闡述中青年高血壓的疾病特征、藥物治療選擇及β受體阻滯劑的應(yīng)用，供醫(yī)生在臨床實踐中參考。

1 中青年高血壓

1.1 中青年高血壓流行病學 高血壓是世界上常見的疾病之一，全球發(fā)病率約為31.1%（13.9億，血壓≥ 140/90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa），2/3在 中 低收入國家［3-5］。過去十年中，高收入國家的高血壓年齡標準化患病率有所下降。但低收入和中等收入國家（包括中國）的發(fā)病率逐年上升［6-7］。我國高血壓的總體患病率為23.2%～33.6%［8-10］，并且隨年齡增高而上升，其中中青年占大部分，甚至超過全部高血壓患者的3/4［11］。國際不同醫(yī)學學會、機構(gòu)對中青年高血壓的年齡界定不一，年齡上限為55歲或65歲［12-13］；另外，不同國家中青年高血壓患病率差異較大，平均約為20%［14］。

2018年發(fā)表的中國高血壓調(diào)查（CHS）采用分層、多階段、隨機抽樣的方法，在我國內(nèi)地31個省的262個城市和農(nóng)村分別抽取451、755例≥18歲的居民進行調(diào)查，結(jié)果顯示，我國高血壓總體粗患病率為27.9%，35～44歲、45～54歲年齡段分別為 15.0% 和 29.6%，男性多于女性［8］。然而，如果按2017美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）標準（血壓＞130/80 mm Hg）［15］，以上兩個年齡段患病率分別為41.7%和56.1%，較國內(nèi)標準（血壓＞140/90 mm Hg）患病率增加超過 1倍［8］。

另一項研究觀察了1991—2011年我國高血壓流行病學的動態(tài)變化，根據(jù)歷年中國營養(yǎng)與健康調(diào)查（CHNS）結(jié)果，高血壓總體患病率在20年間從23.4%上升至28.6%，其中≥60歲老年人高血壓患病率從43.8%上升至49.8%，增幅13.7%；中年人（40～59歲）高血壓患病率從20.1%上升至26.8%，增幅33.3%；青年人（18～39歲）高血壓患病率從5.4%上升至6.8%，增幅25.9%［16］。可見在我國中青年高血壓人群不僅在基數(shù)上占絕大部分，并且其患病率上升程度也明顯高于老年高血壓人群。

1.2 中青年高血壓疾病特點

1.2.1 發(fā)病機制 中青年高血壓患者中交感神經(jīng)過度興奮是其重要發(fā)病機制，研究證實，中青年高血壓（尤其是合并肥胖）患者去甲腎上腺素分泌明顯增多［17］。另外，高血壓的致病危險因素在中青年人群中呈現(xiàn)增高趨勢；除了遺傳因素，包括缺乏體力活動、肥胖等。博加盧薩（BOGALUSA）研究提示兒童期基礎(chǔ)血壓升高是預測青年高血壓發(fā)病的獨立危險因素，其次為體質(zhì)指數(shù)（BMI）升高［18］。另外，CARDIA研究報告，抑郁或壓抑狀態(tài)為22～35歲人群患高血壓的危險因素［19］；其他隊列觀察也指出長期高時間緊迫性、成長環(huán)境中缺乏耐心或處于對抗狀態(tài)，也是后期高血壓形成的危險因素；高強度運動，如肢體力量訓練等也與青年高血壓相關(guān)；上述因素均可持續(xù)激活交感神經(jīng)，使血管活性物質(zhì)分泌增多，兒茶酚胺類持續(xù)增高，直接或間接引起中小動脈血管收縮，最終導致外周阻力升高及血壓上升（舒張壓尤其顯著）［20-21］。中青年高血壓患者氧化應(yīng)激標志物谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和C反應(yīng)蛋白升高，進一步加重炎性反應(yīng)及相應(yīng)血管損傷。

1.2.2 臨床特點 中青年高血壓以舒張壓升高為主，收縮壓輕度升高或正常，脈壓差較小。中青年高血壓患者大動脈彈性好，能緩解動脈壁壓力，因此收縮壓升高不明顯，多數(shù)為1級高血壓，因此常被忽視。持久的工作壓力、精神應(yīng)激等因素，構(gòu)成中青年高血壓的持續(xù)誘因［22］。

中青年高血壓多無臨床表現(xiàn)或癥狀不明顯，有些患者伴有心率加快、心率變異性降低，以及超重、肥胖、BMI及腰圍增大、脂肪肝等。男性多于女性，80%合并有靶器官損害，5%～20%伴有室性心律失常［23］。

1.2.3 臨床風險 研究表明，中青年高血壓與長期冠心病或腦卒中之間顯著相關(guān)［24-26］。國內(nèi)研究報告約2/3中青年高血壓患者為心血管疾病的高危和極高?；疾∪巳海?7］。也有研究認為，即使血壓處于正常參考范圍的高值區(qū)間（120～129/80～89 mm Hg），心血管疾病風險仍顯著增加［28］。另外，中青年高血壓患者常合并其他危險因素，包括心血管疾病家族史、糖尿病、肥胖、吸煙、腎病等導致心血管事件發(fā)生［29］。一項男性學生隊列研究表明，20歲左右的血壓測量值與50年后的冠心病死亡率風險相關(guān)；美國哈佛校友健康研究（HAHS）的調(diào)查對象為哈佛學生，入學血壓值與數(shù)年后冠心病發(fā)病和死亡風險等證實，與健康男性相比，中青年男性1級/2級高血壓人群冠心病發(fā)病與死亡風險均顯著升高（P＜0.001）［26，30］。

通常中青年高血壓以舒張壓升高為主，單純舒張期高血壓（IDH）比例高。BULPITT等［31］進行的一項為期8年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，約22%的IDH未經(jīng)治療后進展為單純收縮期高血壓（ISH）；而血壓正常者僅8%發(fā)展為ISH。FRANKLIN等［32］對3 915例未經(jīng)治療且無心血管事件的人群隨訪長達10年以上，結(jié)果顯示IDH患者發(fā)展成為混合型高血壓（SDH）的概率為82.5%，是理想血壓（＜120/80 mm Hg）人群的23.1倍，提示單純IDH是ISH和SDH的先兆。

在導致冠心病以及腦卒中的因素中，IDH與ISH、SDH相同，均屬于高危風險因素。FRANKLIN等［32］發(fā)現(xiàn)，50歲以下成年人的IDH較ISH能更有效地預測未來冠狀動脈疾病風險，而50歲以上患者恰好相反。一項美國夏威夷大學的心臟病研究項目也提出，IDH與正常血壓相比，在45～54歲男性中HR為1.4〔95%CI（1.0，2.1）〕，在 55～68歲男性中HR為1.8〔95%CI（1.3，2.5）〕［33］。2014年上海高血壓研究所的一項分析也揭示，舒張壓主要在年輕患者中驅(qū)動冠狀動脈相關(guān)事件［34］。根據(jù)著名的高血壓最佳治療國際性研究（HOT）結(jié)果，IDH患者降壓治療后，心血管事件隨之降低；舒張壓從起始的平均105 mm Hg下降至平均82.6 mm Hg，相關(guān)心血管事件風險降低約30%［35］。另一項Meta分析也表明，18～59歲輕中度高血壓人群，藥物降壓治療后心血管死亡和腦血管疾病風險降低［36］。

1.3 中青年高血壓治療現(xiàn)狀 盡管中青年高血壓發(fā)病率逐年增高，臨床實踐中卻仍未給予足夠重視。與發(fā)達國家相比，我國的血壓控制率仍然較低，并且中青年患者總體的血壓控制情況比老年人更差?！吨袊哐獕赫{(diào)查（2018）》結(jié)果顯示，以每10年為1個年齡段劃分，高血壓知曉率、治療率和控制率（“三率”）隨年齡下降而遞減（P＜0.001）：“三率”在≥75歲年齡段分別為57.3%、52.1%、17.0%；而45～54歲年齡段為47.0%、40.3%、16.1%；25～34歲年齡段進一步下降，分別為14.7%、8.4%和3.2%［8］。其他研究，如CHNS［16］、中國13省市高血壓患病率調(diào)查（2014）［9］等結(jié)果類似。

基于以上流行病學調(diào)查和疾病特征分析，提示中青年高血壓患者應(yīng)積極降壓。一項在亞太地區(qū)進行的隊列研究表明，相對于老年患者，積極降壓對中青年群體帶來的獲益更顯著。舒張壓每降低5 mm Hg，在＜60歲、60～70歲和≥70歲年齡段人群，腦卒中風險分別降低50%、38%、19%；缺血性心臟病風險分別降低41%、21%、11%；收縮壓下降帶來的獲益趨勢類似［37］。

2 β受體阻滯劑的藥物分類及選擇

根據(jù)對β1腎上腺素受體的選擇性，β受體阻滯劑可分為選擇性β1受體阻滯劑和非選擇性β受體阻滯劑，前者主要包括美托洛爾、阿替洛爾和比索洛爾等，后者包括普萘洛爾等。根據(jù)藥代動力學特點，β受體阻滯劑又可分為脂溶性和非脂溶性β受體阻滯劑，前者主要包括美托洛爾、拉貝洛爾等，后者包括阿替洛爾等，而比索洛爾為水脂雙溶性。β受體阻滯劑具有個體差異性，不同藥物的藥代動力學、藥效學特性以及臨床效益差別較大，臨床應(yīng)用需區(qū)分、慎重選擇［38］。

β受體阻滯劑的降壓獲益主要來自對β1受體的阻滯，高選擇性β1受體阻滯劑對于β1受體的親和力遠高于β2受體，能更準確地發(fā)揮心血管疾病的治療作用，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。有些β受體阻滯劑與β受體結(jié)合后有內(nèi)在擬交感神經(jīng)活性（ISA），削弱了對交感神經(jīng)的抑制，不利于血壓的長期控制。從藥物的生物利用度和組織分布上考慮，脂溶性高的藥物生物利用度和組織濃度更高。另外，也需要明確，中青年高血壓患者對治療的依從性偏低，優(yōu)先選擇長效藥物用以24 h平穩(wěn)控制血壓。綜合上述各因素，高β1受體選擇性、無ISA作用、脂溶性高、長效類藥物（如琥珀酸美托洛爾緩釋片等）更適用于中青年高血壓患者。

3 β受體阻滯劑治療中青年高血壓的相關(guān)研究

3.1 β受體阻滯劑治療中青年高血壓的機制 β受體阻滯劑的降壓作用與其減慢心率、降低心排出量、抑制腎素釋放和血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生、阻斷突觸前膜β受體從而減少交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素、降低中樞縮血管活性、減少靜脈回流、減弱運動和應(yīng)激時兒茶酚胺類釋放引起的升壓反應(yīng)等作用有關(guān)。因此，從機制角度更適用于以交感神經(jīng)過度興奮為主的中青年高血壓患者，而其他降壓藥，包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ARB）則有興奮交感神經(jīng)的作用［39］。

3.2 β受體阻滯劑治療中青年高血壓的指南推薦 β受體阻滯劑廣泛應(yīng)用于臨床已有50余年的歷史，在各指南中一直是治療高血壓的首選藥物之一。近年來，由于兩項大樣本分析發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可能導致腦卒中風險增加［40-41］，因而引起了有關(guān)專家和臨床醫(yī)生關(guān)于其是否可以作為一線降壓藥的質(zhì)疑［42］。有研究發(fā)現(xiàn)，相比其他藥物，單獨使用阿替洛爾患者腦卒中發(fā)生率和總死亡率更高，但當非阿替洛爾β受體阻滯劑與其他降壓藥比較時，上述結(jié)果并未增加；并且，阿替洛爾的數(shù)據(jù)大多來源于老年患者試驗，這也可能是上述結(jié)果產(chǎn)生的原因之一［43］。2020年國際高血壓學會發(fā)布的國際高血壓實踐指南在降壓治療模式中提出，應(yīng)根據(jù)藥物的作用機制及患者的臨床特征個體化用藥［44］。對于伴有心力衰竭、心絞痛、心肌梗死及心房顫動等病史，以及年輕女性或伴有妊娠的高血壓患者，β受體阻滯劑為首選藥物，此外還包括交感神經(jīng)活性增高及高血流動力狀態(tài)的高血壓人群。

2017年《高血壓患者心率管理中國專家共識》［45］推薦，對高血壓伴靜息心率持續(xù)增快的患者，如經(jīng)非藥物治療效果不佳，可選擇兼有降壓和控制心率作用的藥物，優(yōu)先推薦心臟高選擇性長效β1受體阻滯劑如比索洛爾、美托洛爾緩釋片。2017年《加拿大高血壓診斷、風險評估、預防和治療指南》［46］推薦β受體阻滯劑用于治療年齡小于60歲的中青年高血壓患者（B類推薦）。2018年《中國高血壓防治指南》［47］仍推薦β受體阻滯劑為一線降壓藥物。2019年《β受體阻滯劑在高血壓應(yīng)用中的專家共識》［38］指出，β受體阻滯劑在不同年齡段患者中療效不同，主要適用于交感神經(jīng)過度興奮的中青年高血壓。而2015年中國臺灣地區(qū)高血壓管理指南更明確指出，與其他降壓藥相比，中青年患者應(yīng)用β受體阻滯劑療效良好［48］。

3.3 β受體阻滯劑治療中青年高血壓的循證證據(jù)2014年加拿大學者KUYPER等［49］的研究納入了21項高血壓試驗中的145 811例患者，以60歲為界限分為中青年組和老年組，結(jié)果顯示，在中青年患者中，與其他藥物相比，使用β受體阻滯劑患者腦卒中風險〔RR=0.78，95%CI（0.64，0.95）〕、復合心血管事件風險〔RR=0.86，95%CI（0.75，0.996）〕均降低，提示年齡可能是影響β受體阻滯劑療效的重要因素。另一項薈萃分析納入了354項隨機試驗，分析5類降壓藥物（β受體阻滯劑、ARB、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑）對舒張壓、收縮壓的影響，結(jié)果顯示，在標準劑量、半劑量、雙倍劑量藥物降低舒張壓效果的比較中均以β受體阻滯劑的降壓效果最明顯，分別為5.6〔95%CI（5.0，6.2）〕mm Hg、6.7〔95%CI（6.2，7.1）〕mm Hg、7.8〔95%CI（7.1，8.4）〕 mm Hg［50］。

在中青年超重高血壓患者中進行的3項代表性隨機、對照、大規(guī)模臨床研究，均使用β受體阻滯劑作為中青年高血壓患者的降壓藥物：（1）高血壓國際前瞻性一級預防研究（IPPPSH）納入患者平均年齡為52歲，比較了氧烯洛爾與利尿劑的降壓效果［51］；（2）英國醫(yī)學研究委員會研究（MRC）納入患者平均年齡為51歲，比較了普萘洛爾與安慰劑和利尿劑的降壓效果［52］；（3）英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）納入患者平均年齡為56歲，觀察阿替洛爾與卡托普利療效等［53］。在上述3項研究中，患者相對年輕且基線脈壓差較小，提示患者動脈的順應(yīng)性相對較好，結(jié)果顯示，β受體阻滯劑在預防冠狀動脈事件方面優(yōu)于利尿劑和安慰劑。值得注意的是，MRC研究發(fā)現(xiàn)，在超重的輕度高血壓患者（BMI平均27.0 kg/m2）中，盡管利尿劑組收縮壓降低更明顯，但應(yīng)用普萘洛爾在預防心血管事件方面優(yōu)于利尿劑和安慰劑［52］，此結(jié)果進一步支持β受體阻滯劑在交感神經(jīng)活性增高的年輕患者中預防冠狀動脈事件等方面有優(yōu)勢。

原發(fā)性高血壓心臟猝發(fā)時間預防研究（HAPPHY）是一項開放性、隨機、對照臨床試驗，比較了利尿劑（芐氟哌嗪或氫氯噻嗪）與兩種高選擇性β1受體阻滯劑（美托洛爾或阿替洛爾）的降壓效果，累計納入6 569例40～64歲男性患者隨機接受利尿劑或β1受體阻滯劑治療，結(jié)果顯示，平均隨訪45.1個月后兩組藥物的冠狀動脈事件和死亡終點無顯著差異，但β1受體阻滯劑組腦卒中發(fā)生率低于利尿劑組［54］。HAPPHY試驗的延伸試驗，美托洛爾高血壓患者動脈粥樣硬化預防研究（MAPHY）探索了美托洛爾是否能夠較利尿劑更大程度地降低總死亡率，該研究納入患者平均年齡52歲，美托洛爾的平均劑量為174 mg/d，噻嗪類利尿劑的平均劑量為46 mg/d，中位隨訪時間4.2年，結(jié)果顯示美托洛爾組總死亡率和心血管死亡率明顯低于噻嗪類利尿劑，且冠心病和腦卒中死亡率較低（P＜0.05）［55］；長期觀察提示美托洛爾能顯著降低心血管事件〔RR=0.76，95%CI（0.58，0.98）〕［56］。對于合并肥胖、代謝綜合征、交感神經(jīng)過度興奮，尤其是中青年患者，β受體阻滯劑目前仍然應(yīng)該作為主要的治療選擇。一項前瞻性單盲隨機試驗探索了β受體阻滯劑對青年高血壓前期患者主動脈彈性的影響，50例患者隨機接受培哚普利4 mg/d（n=27，中位年齡35歲）或琥珀酸美托洛爾100 mg/d（n=28，中位年齡33歲）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療6個月后美托洛爾能顯著降低心率和血壓，并改善主動脈彈性（P＜0.001）［57］。其他大數(shù)據(jù)分析，例如包括94 305例、平均年齡54.5歲患者的Meta分析顯示，非洛地平和美托洛爾降低血壓的效果最顯著，約20 mm Hg，而降低血壓可從根本上保護心血管并預防腦卒中發(fā)生［58-59］。考慮到上述大量臨床報告與循證證據(jù)，歐洲心臟病學會（ESC）、歐洲高血壓學會（ESH）及加拿大臨床實踐指南中，β受體阻滯劑仍作為主要推薦藥物，尤其是中青年高血壓。另外，個體化給藥也是目前被普遍接受的觀點［12，60-61］。

4 β受體阻滯劑在中青年高血壓中的應(yīng)用

我國中青年高血壓管理共識推薦的降壓目標為＜140/90 mm Hg，靜息心率為60～80次/min，與通常的高血壓基本降壓目標值一致。如果患者可以耐受，且合并糖尿病、心力衰竭，推薦目標血壓血壓降低至130/80 mm Hg以下［62］。建議心力衰竭患者靜息心率控制在60次/min左右，冠心病患者控制在55～60次/min。然而，我國單純高血壓患者β受體阻滯劑使用率較低，單藥治療率約為7.7%，而聯(lián)合其他藥物時僅為10.4%［38］；事實上，適合β受體阻滯劑的患者并沒有接受優(yōu)化的給藥措施。我國關(guān)于β受體阻滯劑治療高血壓的推薦原則，將其作為5大類推薦給藥之一，與歐洲相關(guān)指南基本一致［44］。而報告較多的阿替洛爾不良事件，不應(yīng)影響其他更高β1選擇性、更好劑型的同類β受體阻滯劑的應(yīng)用，如美托洛爾和比索洛爾。MAPHY研究提示，美托洛爾組（平均劑量174 mg/d）和利尿劑組（氫氯噻嗪平均劑量46 mg/d或芐氟噻嗪平均劑量4.4 mg/d），在控制中青年男性高血壓患者心率及血壓方面，顯著優(yōu)于利尿劑［56］。

對于臨床中常被關(guān)注的β受體阻滯劑不良反應(yīng)，有研究顯示，與安慰劑（2 001例）相比，美托洛爾（1 990例）治療高血壓患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于1%，且比安慰劑組高0.5%的不良反應(yīng)包括眩暈（1.8%）和心動過緩（1.5%）［63］。另外，中青年患者普遍關(guān)注的勃起障礙事件，事實上可能與β受體阻滯劑無關(guān)，而為心理焦慮或暗示引起。一項比較盲法阿替洛爾和知曉研究給藥及可能的不良反應(yīng)對照研究顯示，32例知曉有勃起障礙患者報告勃起障礙發(fā)生率為31.2%，而另外32例盲法阿替洛爾給藥患者報告勃起障礙發(fā)生率為3.1%，32例不知曉不良反應(yīng)而知曉阿替洛爾給藥患者報告勃起障礙發(fā)生率為15.6%；所有報告勃起障礙患者隨后分別交叉西地那非和安慰劑對照，均能有效逆轉(zhuǎn)恢復［64］。除了上述交感神經(jīng)興奮狀態(tài)的中青年高血壓患者，對于心力衰竭及主動脈夾層患者也應(yīng)優(yōu)先推薦β受體阻滯劑。

5 總結(jié)

中青年高血壓的高發(fā)病率及可能引起的長期心血管疾病等給中青年的健康造成危害，臨床中需要給以足夠的重視。交感神經(jīng)過度興奮是中青年高血壓的重要發(fā)病機制，事實上，高β1受體選擇性、無ISA作用、脂溶性高，長效的β受體阻滯劑更適用于中青年高血壓患者，β受體阻滯劑是大多主流指南推薦的中青年高血壓初始治療藥物。然而，臨床實踐中需要認識到此類患病人群β受體阻滯劑，如美托洛爾的普遍適用性。盡管高血壓的病因及病程演變較復雜，臨床上也需要與繼發(fā)性、特異性原發(fā)病導致的高血壓等區(qū)別，而目前的研究證據(jù)仍支持針對病因、病程的個體化用藥原則，從而有效控制疾病進展及降低長期并發(fā)癥發(fā)生。

作者貢獻：李海瑞、彭偉進行文獻檢索、資料收集和整理、初稿撰寫并修改等；巫少榮提出議題及審核，給出了修訂、完善建議，對文章負責。

本文無利益沖突。