補腎法在支氣管哮喘中的應用進展*

李竹英 孫麗麗 王麗潔△

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040）

支氣管哮喘歸屬中醫(yī)學“哮病”范疇，《景岳全書》曾言“肺為氣之主，腎為氣之根”。哮喘發(fā)病與肺腎兩臟有關，其標在肺，本在腎?，F(xiàn)代醫(yī)家關于哮喘提出“發(fā)作期治肺兼固腎，緩解期治腎兼固肺”的觀點［1］，腎虛參與了哮喘發(fā)病，補腎則成為治療哮喘病穩(wěn)而不發(fā)或少發(fā)的關鍵。目前，我國哮喘患病率呈逐漸上升的趨勢［2］，探尋有效的治療方法尤為重要。通過對近年大量的臨床與實驗文獻研究發(fā)現(xiàn)，補腎法對哮喘的治療頗有優(yōu)勢，遂將補腎法應用于哮喘病的研究進展綜述如下。

1 哮喘的中醫(yī)病因病機研究進展

眾所周知，痰為哮喘發(fā)病的病理因素，是引起哮喘發(fā)病的“夙根”［3］，此言論是被廣泛認同的說法，同時也有痰飲瘀血為夙根的說法［4］，痰飲瘀血本質(zhì)屬同源，痰源于津，瘀源于血，痰、瘀互為因果，相互膠結，阻滯氣道，致使哮喘遷延難愈，由此可見痰瘀皆可致病。肺為嬌臟，不耐寒熱，易受外邪侵襲，朱慧志教授認為寒邪是哮喘致病的關鍵，若無誘因不致急性發(fā)作，而風邪是哮喘發(fā)作的關鍵［5］，可見外邪對于哮喘發(fā)病的重要性?！蹲C治匯補·哮病》曾言“因內(nèi)有壅塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉拒氣道，搏擊有聲，發(fā)為哮病”。氣機壅滯是哮喘發(fā)病不可或缺的條件之一，劉建秋教授認為哮喘是誘因引動伏痰，氣機不暢，上逆而喘，臨證重視氣機調(diào)理，并提出氣機周流，則臟腑和，臟腑和則伏痰止，伏痰止則哮喘不復的理論［6］。肺氣充足，腠理緊密，不易受外邪侵襲；脾氣充足，疏散健旺，痰濕不生；腎氣充足，則可溫脾土，實肺衛(wèi)，百病不生。哮喘常涉及肺脾腎三臟，關于肺脾腎如何致病，史鎖芳教授指出肺失衛(wèi)外，腎虛痰伏是哮喘發(fā)病基礎，肺虛表外不固，易受邪氣侵襲，素體脾胃虛弱，易生濕聚痰，腎氣腎陽不足，氣化攝納功能失常，生成“夙根”，遇“非時之邪”，內(nèi)外合而誘發(fā)咳喘［7］。

2 補腎法在哮喘應用認識

腎為一身陰陽之本，諸虛之因，五臟六腑之根，可溫煦脾土，充實肺衛(wèi)，在維持津液代謝方面起關鍵作用。哮喘病位在肺，病根在腎，往往由于先天腎虧或久病及腎，出現(xiàn)命門火衰、腎陽虧虛，形成哮喘的病理基礎［8］，腎虛被認為是哮喘“夙根”之源［9］。哮喘在中醫(yī)方面有發(fā)作期、慢性持續(xù)期和緩解期之分。發(fā)作期雖以邪實為主，同時存在一定程度腎虛，慢性持續(xù)期腎虛邪實兼?zhèn)?，緩解期腎虛為主，同時伴有一定程度邪實［10-11］，由此可知，腎虛貫穿哮喘的發(fā)病始終。腎虛在哮喘中的重要性，董競成等［11］給出很好的解釋：哮喘患者無論臨床上有無腎虛，皆存在“隱匿性腎虛”。此外有研究證實［12］，臨床中陽虛體質(zhì)哮喘患者較多，陽虛寒盛之體致使哮喘反復發(fā)作，遷延難愈，無論疾病處于何階段都可施以補腎之法。因此，無論是哮喘發(fā)作期、慢性持續(xù)期或者緩解期，補腎法都占有重要位置，只有陰陽之本充足，方可維持正常的攝納清氣、抵御外邪、溫煦氣化等功能，從而達到治療哮喘的目的。

3 補腎法的臨床應用

3.1 發(fā)作期 哮喘反復發(fā)作正氣漸虛，發(fā)作期同樣也會出現(xiàn)虛損證候，而素體肺腎氣虛易感受外邪，最終導致哮喘頻發(fā)［13］，腎虛與哮喘發(fā)作相互影響，因此補腎對于哮喘發(fā)作期的治療尤為重要。在預防發(fā)作方面，石紹順等［14］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，具有補腎化痰功效的金龍固本合劑可降低哮喘外周血嗜酸性粒細胞（EOS）水平，減少急性發(fā)作次數(shù)，預防急性發(fā)作，具有較好的臨床療效。在改善肺功能方面，張俊紅等［15］研究發(fā)現(xiàn)，由補骨脂、防風、地龍組成的固本平喘劑治療哮喘急性發(fā)作期療效確切，在改善哮喘癥狀和肺功能方面有一定優(yōu)勢。姜洪玉等［16］在觀察補腎散寒法治療哮喘急性發(fā)作期寒哮證的臨床療效中發(fā)現(xiàn)，補腎散寒法控顯率為96.9%，可顯著改善患者肺功能，降低EOS水平。同時研究發(fā)現(xiàn)補腎法應用在哮喘急性發(fā)作期可改善血氣指標。李平等［17］將120例哮喘的急性期患者隨機分為治療組與對照組，對照組給予西藥治療，治療組則在對照組基礎上給予補腎化痰丸治療，發(fā)現(xiàn)補腎化痰丸在改善癥狀體征、氣道反應性及血氣分析上有較好療效。

3.2 慢性持續(xù)期 中醫(yī)學將哮喘分為急性期和緩解期，直到近年才重視慢性持續(xù)期的治療，認為該階段對于哮喘的治療和轉(zhuǎn)歸起關鍵作用［18］。有學者認為哮喘慢性持續(xù)期多存在兩種腎虛，一是先天不足、腎精虧耗，二是后天失養(yǎng)、久病及腎，提倡治療此階段應補腎益精為主［19］。在臨床中存在很多有效的治療案例，如黃波等［20］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，具有補腎通絡功效的固腎平喘方治療哮喘慢性持續(xù)期的總有效率達93.75%，不僅改善患者的癥狀，還可提高生活質(zhì)量。在改善哮喘免疫功能方面，李竹英等［21］對70例患者進行臨床觀察得出，具有溫陽益氣功效的平喘顆?？擅黠@改善慢性持續(xù)期患者的相關體液及細胞免疫指標，可有效提高患者的免疫功能。此外，李炬明等［22］研究發(fā)現(xiàn)，補腎益氣法在治療哮喘慢性持續(xù)期腎虛型效果理想，可改善肺功能，提升機體免疫力。補腎法在調(diào)整T細胞亞群穩(wěn)態(tài)方面也發(fā)揮重要作用，黃慧婷等［23］通過觀察補腎法對哮喘慢性持續(xù)期腎虛證的療效發(fā)現(xiàn)，含有巴戟天和淫羊藿有效成分的喘可治注射液不僅可較好改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，還能調(diào)節(jié)外周血T細胞亞群的紊亂。

3.3 緩解期 哮喘緩解期的治療是防治哮喘的核心，此階段積極治療可預防哮喘急性發(fā)作。中醫(yī)學認為哮喘緩解期與肺、脾、腎虛損有關，其中以腎虛為重。正如石亞杰等［24］認為的那樣，哮喘緩解期多以腎虛為主，應以補腎法治療。周韶谷等［25］對113例哮喘緩解期患者進行觀察，治療組給予中藥補腎納氣平喘膏方治療，對照組給予酮替芬治療，結果發(fā)現(xiàn)治療組有效率91.53%，對照組有效率77.78%，可得出補腎納氣平喘膏方治療哮喘緩解期具有顯著療效的結論。有研究證實補腎法對哮喘緩解期患者肺功能和免疫功能有一定作用。甄新現(xiàn)［26］將符合納入標準的哮喘緩解期患者隨機分為對照組與治療組各30例，對照組采用常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎上加用溫陽補腎法，對比發(fā)現(xiàn)溫陽補腎法能有效緩解患者的臨床癥狀、體征及肺功能。張靜等［27］通過觀察發(fā)現(xiàn)，金匱腎氣丸輔助治療可提高哮喘緩解期患者細胞免疫和體液免疫功能，可較好地抑制哮喘的急性發(fā)作。

4 補腎法的作用機制

4.1 調(diào)節(jié)免疫失衡 Th1∕Th2和Th17∕Treg的平衡可調(diào)節(jié)機體的免疫功能，其比例失衡被認為是哮喘發(fā)病的主要機制之一，為近年探究哮喘發(fā)病機制的熱點。Th1∕Th2免疫失衡是以Th2為主導的，體現(xiàn)為Th2分化后釋放的白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-5（IL-5）等細胞因子增多，Th1分化釋放的干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-12（IL-12）等細胞因子減少，是哮喘發(fā)病的關鍵因素［28］。丁利忠等［29］在探討益氣固本膠囊與金匱腎氣丸治療腎陽虛型哮喘小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，二者均可降低血清IL-4，升高IFN-γ的水平，調(diào)節(jié)Th1∕Th2免疫失衡來達到治療哮喘的作用。Th17和Treg由CD4+T淋巴細胞分化而來，Th17∕Treg免疫失衡是以Th17為主導的，體現(xiàn)為Th17分化后釋放的白細胞介素-17（IL-17）增多，Treg分化釋放的白細胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）減少，通過調(diào)節(jié)之間的平衡來起到治療哮喘的作用。劉瑩［30］通過實驗得出，益腎喘寧湯通過降低白細胞介素-6（IL-6）、IL-17，升高IL-10、TGF-β1及改善相關轉(zhuǎn)錄因子的表達，調(diào)節(jié)了Th17∕Treg免疫失衡，改善哮喘大鼠免疫紊亂狀態(tài)。

4.2 減輕氣道炎癥 哮喘氣道炎癥是由于多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和細胞因子共同參與的結果，被認為是導致哮喘發(fā)生的重要機制之一。EOS是引起哮喘氣道炎癥主要的效應細胞，成熟的EOS由骨髓中CD34+活化形成，當接觸過敏原后成熟EOS被釋放入血，至氣道后浸潤聚集［31］，導致平滑肌痙攣和微血管通透性增加［32］，引起氣道炎癥。王玨等［33］通過研究發(fā)現(xiàn)，平喘顆粒通過降低哮喘小鼠肺組織Eotaxin、CCR3的表達，抑制EOS向氣道聚集浸潤，從而減輕氣道炎癥。此外在哮喘發(fā)病中，較多細胞因子能夠介導炎癥反應，從而減輕氣道炎癥。徐玉等［34］研究得出，益腎喘寧湯能夠降低大鼠IL-6、IL-17的水平，減少中性粒細胞數(shù)量，從而減輕大鼠的氣道炎癥反應。

4.3 抑制氣道重塑 氣道重塑是指隨著哮喘多種因素的刺激及病程延長而導致氣道結構的改變，最終導致不可逆的氣流受限，易發(fā)展成頑固性哮喘。氣道重塑的病理過程較為復雜，常包括平滑肌細胞的增殖遷移、細胞外基質(zhì)沉積、黏膜下層杯狀細胞化生、成纖維細胞增殖、血管生成重塑等。TGF-β1∕Smad是參與哮喘氣道重塑的重要通路之一。有研究顯示［35］，TGF-β 1可通過活化Smad信號通路的表達誘導氣道平滑肌細胞的增殖。徐晴雯等［36］發(fā)現(xiàn)，陽和平喘顆?？山档头谓M織中TGF-β1、Smad2與Smad3的表達，減輕慢性哮喘大鼠平滑肌層及基底膜層增厚的病理狀態(tài)，改善大鼠的氣道重塑?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是細胞外基質(zhì)沉積代謝的重要限速酶，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）是MMPs內(nèi)源抑制因子，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和TIMPs都參與了氣道重塑，與哮喘氣道形態(tài)學參數(shù)呈正相關［37］。高風麗等［38］認為，平喘顆?？赏ㄟ^降低MMP-9和TIMPs表達，減輕哮喘小鼠肺組織病理改變，改善氣道重塑。

4.4 調(diào)節(jié)HPA軸 HPA軸即下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)重要組成部分，參與控制應激反應，與哮喘關系密切。厲蓓等［39］在研究補腎益氣方對哮喘的干預機制實驗中發(fā)現(xiàn)，哮喘大鼠存在下丘腦-垂體-腎上腺軸的紊亂，而補腎益氣方可改善HPA軸，增加內(nèi)源性皮質(zhì)酮，激發(fā)機體抑炎機制。下丘腦-垂體-腎上腺軸的紊亂常常體現(xiàn)在皮質(zhì)醇（CORT）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）等指標的改變，王云方等［40］在實驗中發(fā)現(xiàn)，益腎固本膏方通過升高大鼠血中CORT和ACTH的水平，來調(diào)整HPA軸，從而達到治療哮喘作用。

5 結 語

中醫(yī)學對哮喘的治療有獨特的見解，認為哮喘的治療應該注重腎臟的調(diào)護，而不應拘泥于“發(fā)時治標”。通過查找文獻發(fā)現(xiàn)，補腎法治療哮喘無論是在臨床還是實驗研究上都具有優(yōu)勢，同時也存在一定的不足。不足之處：1）補腎法的干預方式較單一，用藥途徑多以中藥湯劑為主，缺乏中醫(yī)外治法的應用；2）腎虛證缺乏相應理論，且對此證型的藥物加減缺乏統(tǒng)一標準；3）文中研究中多以組方為主，缺少具有補腎功效單味中藥的應用與機制研究；4）補腎法常與祛痰、活血、祛邪等功效藥物聯(lián)合應用，但難以說明彼此之間的作用及聯(lián)系。因此，為了加強補腎法治療哮喘的開發(fā)與應用，開展更為廣泛的臨床與實驗研究，應致力于完善上述不足，為補腎法治療哮喘提供更充分有力的依據(jù)。