中醫(yī)藥治療乳腺增生癥機制研究進展

陳義政 邵 華

（南京中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院/江蘇省第二中醫(yī)院普外科，江蘇 南京 210000）

乳腺增生癥（Hyperplasia of mammary gland，HMG）是以乳房疼痛、腫塊為主要臨床表現(xiàn)的良性增生性病變，乳腺增生癥的發(fā)病率占所有乳腺疾病的75%，為乳腺疾病的首位[1]。乳腺增生具有一定癌變傾向，其癌變危險性是正常女性的2～4 倍[2]，乳腺增生的BI-RADS 分級為0～6 級，其中6 級即為乳腺癌。

現(xiàn)代醫(yī)學研究[3]證實，HMG的發(fā)病與雌、孕激素分泌失調(diào)等因素密切相關(guān)，過量的雌、孕激素可導致乳腺腺體增生，并伴有乳房腫脹、疼痛等癥狀，目前西醫(yī)治療HMG多采用激素藥、維生素或手術(shù)切除的方法，具有療效不穩(wěn)定、不良作用大等特點，且對早期乳腺增生沒有特效療法。而中醫(yī)藥治療該病，具有不良作用少、較少復(fù)發(fā)等優(yōu)點，能有效改善患者乳房疼痛、腫塊等癥狀，但其具體治療機制尚未明確，本文對近5年中醫(yī)藥治療HMG的作用機制進行綜述，以期為中醫(yī)藥更好地治療HMG提供科學參考。

1 調(diào)節(jié)性激素表達

現(xiàn)代醫(yī)學研究[4]表明，乳腺增生癥的致病因素主要為內(nèi)分泌功能紊亂所導致的性激素表達失調(diào)，目前，已知正常的乳腺發(fā)育中，雌激素（E2）和孕激素（P）共同促進乳腺導管、小葉以及腺泡的發(fā)育。當卵巢功能調(diào)節(jié)失常時會出現(xiàn)：E2升高，P 降低，雌孕比例升高，使乳腺細胞不斷處于E2的刺激之中，而又缺乏P 的保護，久之則導致乳腺組織增生?，F(xiàn)代西醫(yī)常采用激素調(diào)節(jié)藥如異黃酮片，通過調(diào)整性激素表達來改善HMG。徐婷等[5]通過觀察平消膠囊對中重度HMG患者的治療效果，并進行血清分析后發(fā)現(xiàn)，60 例HMG患者血清P 水平升高，E2、PRL 水平均明顯降低。王冰等[6]使用逍遙蔞貝湯加減配合中醫(yī)情志調(diào)理治療HMG，治療后患者乳房腫塊積分、全身相關(guān)癥狀積分、彩超積分、總評分及血清E2、PRL 水平均顯著降低，P 水平升高。蔣寶響等[7]用香舒丸對乳腺增生模型大鼠進行灌胃治療后，用ELI SA法檢測血清中E2、P、PRL、FSH和GnRH的含量，結(jié)果顯示大鼠血清中除E2、PRL等相對水平降低外，其他激素水平均升高。這些研究都表明中醫(yī)藥不僅通過調(diào)節(jié)一種性激素的表達改善乳腺增生癥狀，而是存在共同調(diào)整多種激素表達的治療機制，體現(xiàn)了中醫(yī)藥整體治療的理論思想。

2 調(diào)節(jié)性激素受體表達

性激素是一種類固醇激素，雌激素對機體的作用主要通過與性激素受體的結(jié)合來實現(xiàn)，當性激素受體表達或功能發(fā)生改變時，可引起性激素受體信號通路傳導異常，使乳腺組織增生與復(fù)舊不全，進而產(chǎn)生乳腺增生癥。中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)性激素受體的表達，來抑制乳腺組織的增生，進而產(chǎn)生治療乳腺增生癥的作用。繆霓等[8]觀察乳腺小葉增生篩選方對乳腺增生模型大鼠體內(nèi)性激素受體表達的影響，給藥后發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)雌激素受體（ER）表達降低，且乳腺增生大鼠乳腺腺泡的面積有所縮小。與模型組比較，各治療組大鼠乳腺組織增生均有改善，E2含量和ER、PR陽性表達積分均顯著降低。趙嫻等[9]對乳腺增生大鼠使用乳樂沖劑后，發(fā)現(xiàn)大鼠乳腺組織增生均有改善，E2含量和ER、PR陽性表達積分均顯著降低。劉景楠等[10]發(fā)現(xiàn)，給予乳腺增生模型大鼠西黃丸治療后，模型大鼠乳腺上皮細胞的增殖明顯減少，并誘導其發(fā)生凋亡，而大鼠體內(nèi)影響凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax 的表達明顯下降，雌激素受體ERα、ERβ 的水平也明顯下降。韋春燕[11]通過觀察內(nèi)服逍遙散并配合外敷治療乳腺增生患者，發(fā)現(xiàn)患者雌激素受體ERα、ERβ 的水平較治療前降低，乳房疼痛等不適癥狀有所緩解。這些研究表明上述中藥可通過在分子水平上調(diào)節(jié)性激素受體的表達，糾正性激素受體信號通路的異常，從多方面對乳腺組織增殖起到抑制的作用，進而治療乳腺增生癥。

3 提高抗氧化能力

目前，醫(yī)學界普遍認為，乳腺增生癥與血清內(nèi)氧自由基增多、脂質(zhì)過氧化作用增加密切相關(guān)，因此調(diào)整超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、總抗氧化能力（T-AOC）、丙二醛（MDA）的含量是中醫(yī)藥治療HMG機制之一。仇麗娟等[12]發(fā)現(xiàn)，給予乳腺增生模型大鼠乳寧顆粒，MDA指標明顯降低，SOD、GSH-Px 及T-AOC的指標明顯升高，提示乳寧顆粒在治療人體乳腺增生癥中具有明顯的抗氧自由基損傷的作用，從而達到治療乳腺增生癥的目的。李軍梅等[13]在觀察乳結(jié)消顆粒對乳腺增生病家兔模型的影響后發(fā)現(xiàn)，乳結(jié)消顆?？捎行Ы档图彝醚灞∕DA）與雌二醇（E2）指標，增加血清孕酮（P）含量，增加SOD活性，有效抑制乳腺增生。另外，研究[14]表明MDA是E2在誘導乳腺組織發(fā)生脂類過氧化后所產(chǎn)生的毒性物質(zhì)，可導致乳腺組織發(fā)生癌變或其他惡性疾病。這些研究提示中醫(yī)藥可通過升高SOD、GSH-Px 及T-AOC含量、降低MDA含量來提高抗氧化能力，達到抑制乳腺組織增生和癌變的作用。

4 調(diào)節(jié)免疫功能

通過雌激素受體信號通路，高表達的雌激素可抑制乳腺組織的免疫功能，減弱乳腺細胞自身修復(fù)能力，進一步誘導乳腺增生的發(fā)生。王春[15]對62 例HMG患者采用消結(jié)安治療半年后，發(fā)現(xiàn)消結(jié)安不僅能夠調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平，還可有效提高其免疫功能。段雪濤[16]使用散結(jié)湯治療乳腺增生患者2 個月，檢測外周血T 細胞亞群數(shù)量，發(fā)現(xiàn)患者T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著降低，CD8+水平顯著升高。這些提示中醫(yī)藥可能通過調(diào)節(jié)機體免疫分子的含量，提高機體對異常反應(yīng)的敏感性，增強乳腺細胞自身的修復(fù)能力，來達到抑制乳腺增生的作用。

5 抗新血管形成

乳腺組織發(fā)生增生時，所需的營養(yǎng)大多從血管中獲得，機體需要不斷生成新的血管以滿足增殖組織對營養(yǎng)的需求，因此通過抑制新血管的生成可有效地治療HMG。在新生血管形成過程中，需要特異性因子參與其中，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與堿性成纖維細胞生成因子（bFGF）。安麗景[17]發(fā)現(xiàn)巖鹿乳康膠囊可有效減少患者腫塊直徑、輸乳管內(nèi)徑VAS 評分，并有效降低患者血清中E2、VEGF、MDA水平。盧艷等[18]研究乳塊消顆粒治療HMG，發(fā)現(xiàn)給藥后，治療組患者血清中的E2、PRL、VEGF 及β FGF 水平均明顯低于治療前，而血清P 含量顯著升高。因此，中醫(yī)藥可能通過降低乳腺增生組織血管內(nèi)皮細胞生長因子的含量，抑制血管內(nèi)皮細胞的分裂，減少血液供應(yīng)以達到治療乳腺增生癥的作用。

6 調(diào)節(jié)細胞增殖/凋亡

研究[19]表明，雌激素可使細胞外信號調(diào)節(jié)激酶EPK1/2 磷酸化，增加B 淋巴細胞瘤-2 基因，如：Bcl-2、Bax、Ki-67 的表達，誘導HMG的發(fā)生。因此，通過調(diào)節(jié)與凋亡相關(guān)蛋白的表達，可抑制乳腺細胞的增生或促進其凋亡。孟軍華等[20]通過大鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，回乳抑增一號能下調(diào)乳腺增生大鼠體內(nèi)ERα、PR、PCNA、VEGF、Bcl-2 水平，上調(diào)Bax 表達，通過降低雌激素水平、降低乳腺細胞過度增殖以及誘導乳腺細胞凋亡來達到治療模型大鼠乳腺增生的作用。王婷[21]通過研究當歸芍藥散加味方對乳腺增生模型大鼠乳腺上皮細胞p-ERK、l et-7 基因表達的影響發(fā)現(xiàn)，當歸芍藥散加味方可顯著減少增生性乳腺組織上皮細胞的層數(shù)，同時減少乳腺小葉腺泡的數(shù)量，從而顯著降低血清E2含量，下調(diào)Ki-67 表達，抑制乳腺增生。劉慧等[22]采用雌孕激素聯(lián)合注射法復(fù)制大鼠乳腺增生模型，檢測Bcl-2、Bax 和Ki-67 蛋白表達，發(fā)現(xiàn)使用乳痛軟堅片后，模型大鼠的Bcl-2 和Ki-67 蛋白水平明顯下降，Bax 蛋白水平明顯升高，大鼠乳腺導管上皮細胞增生明顯減少。以上研究表明，抑制乳腺細胞增殖或促進凋亡可能是中醫(yī)藥治療HMG的機制。

7 改善血液流變學

HMG的發(fā)生可能與血液流變學高凝、高黏狀態(tài)有關(guān)。血液流變學指標可判斷中醫(yī)藥是否可改善乳腺局部微循環(huán)病理狀態(tài)，起到治療乳房疼痛和腫塊的作用[23]。周殿儒等[24]通過觀察理氣散結(jié)顆粒對急性血瘀模型大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)理氣散結(jié)顆粒能改善血液流變學異常，調(diào)整血液“濃、黏、凝、聚”的狀態(tài)，進而減少模型大鼠的乳腺增生癥狀。張婷婷等[25]通過觀察乳消Ⅲ加味方對乳腺增生模型大鼠的血液流變學及PCNA表達的影響，發(fā)現(xiàn)乳消Ⅲ加味方可明顯改善大鼠血液高聚、高黏、高凝的狀態(tài)，且能明顯下調(diào)乳腺上皮組織PCNA陽性細胞表達率，從而改善乳腺組織局部循環(huán)，進而減少模型大鼠乳腺增生的狀態(tài)，這說明本方切合乳腺增生的病機關(guān)鍵。以上研究表明，血液流變學異常導致HMG，與中醫(yī)學認為沖任失調(diào)引起氣血凝滯，瘀血內(nèi)結(jié)于乳房，引起乳房腫塊與疼痛的觀點相一致。

8 結(jié)語

HMG發(fā)病因素較為復(fù)雜，是機體多環(huán)節(jié)、多要素共同參與的結(jié)果，基于目前的研究，中醫(yī)藥治療HMG具有較明顯的療效，且有不良作用少、患者依從性高、較少復(fù)發(fā)等優(yōu)點[26]。由于中醫(yī)藥作用復(fù)雜，其治療機制尚未闡明，本文總結(jié)近5 年中藥治療HMG機制。從性激素表達上看，中醫(yī)藥可降低E2、PRL 等激素的表達，提高P 的表達，平衡雌、孕激素比例，降低ER、PR的敏化狀態(tài)，抑制性激素受體信號通路，進而降低乳腺組織對性激素的敏感性；從中藥藥理研究上看，中藥可增強機體的抗氧化能力及提高免疫功能。從組織形態(tài)學上看，中藥可阻止機體內(nèi)新血管的生成，改善血液“濃、黏、凝、聚”的狀態(tài)；從細胞水平上看，中藥可抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶EPK1/2 磷酸化，降低乳腺細胞凋亡相關(guān)蛋白的表達，減少乳腺細胞增殖活力，從而抑制乳腺組織的增生。我們應(yīng)在今后的工作中充分發(fā)揮中醫(yī)藥療法的優(yōu)勢，并繼續(xù)發(fā)掘中醫(yī)藥治療乳腺增生癥的作用機制，加強相關(guān)研究，形成相對客觀、規(guī)范的中醫(yī)治療方案。