肺癌的早期篩查現(xiàn)狀及進展*

王祥，廖鵬強，李強，莊翔，肖平，高心，謝少華

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 胸外科（王祥、李強、莊翔、肖平、高心、謝少華）；610044 成都，成都市第七人民醫(yī)院 消化內科（廖鵬強）

肺癌是癌癥相關死亡的首要原因［1］。盡管吸煙人數(shù)逐漸減少、城市空氣質量有所改善，但考慮到從暴露到癌癥發(fā)展的時間間隔為數(shù)年，在未來幾十年中，肺癌仍將是中國最大的癌癥負擔［2-3］。肺癌大致可分為小細胞肺癌（約占 15%）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC；約占 85%）。NSCLC 的主要組織學亞型是腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌，據(jù)現(xiàn)有的報道，腺癌的發(fā)病率遠高于另外兩者［4］。肺癌患者的總體5 年生存率僅為17%。相比之下，結腸癌的生存率為 65%，乳腺癌為89%，前列腺癌為 99%。如果肺癌能在早期被發(fā)現(xiàn)，手術切除可以為患者提供良好的預后，Ⅰ期肺癌的 5年生存率約為 70% ～ 90%［5］。然而，大多數(shù)患者（約75%）在確診時已是晚期（Ⅲ/Ⅳ 期）［6］，盡管近年來對中、晚期肺癌的腫瘤學治療取得了顯著進展，但總體生存率仍然很差。2014 年，英國國家統(tǒng)計局報告稱，所有診斷為遠處轉移性疾?。á羝冢┑幕颊?1 年生存率僅為15% ～ 19%［7］。所以，肺癌診療過程整體的端口前移，即對肺癌的早診早治，是降低肺癌死亡率，減輕其所帶來的社會負擔的最好方式。

目前肺癌的診斷方法主要分為四類：影像學檢查、病理學檢查、循環(huán)腫瘤標志物檢查和呼出氣體檢查。它們都有自己獨特的優(yōu)勢，也存在不可忽視的短板。本綜述對常見肺癌篩查方法進行評價，為醫(yī)務工作者在臨床實踐中結合患者具體情況選擇合適的篩查方法提供參考。

1 影像學檢查

1.1 胸部X 射線檢查（chest X-ray screening，CXR）

CXR 是最經典的肺癌篩查手段， 因其價格便宜、操作簡便被廣泛使用，但存在成像差、易漏診的缺點，可能導致患者病情延誤。20 世紀 70 年代的隨機對照試驗將X 光透視用于檢測早期肺癌。其中在梅奧臨床試驗中，受試者被隨機分為兩組，一組為強化篩查組，每 4 個月進行一次X 光掃描，另一組為對照組，每年進行一次標準的篩查，強化篩查組和對照組間的死亡率沒有差異［8］。相較于 CXR，CT胸部圖像的成像效果更好，不受層次干擾，對于診斷肺癌效果更佳。隨著CT 在國內縣一級醫(yī)院的普及，CXR 目前基本不再用于肺癌的早期篩查，而僅用于圍手術期床旁復查。

1.2 低劑量螺旋CT（low-dose computed tomography， LDCT ）

CT 輻射劑量相較 CXR 高出約 100 倍［9］，會承受較大的輻射暴露的風險，損失了因肺癌早期診斷獲得的收益，因此不適用于篩查，這促使開發(fā)出了LDCT。LDCT 的放射劑量約為 1.5 mSv，僅有傳統(tǒng) CT 的 22%［10］。美國國立肺癌篩查試驗的一項前瞻性研究中，將有肺癌風險的人群隨機分配到年度LCDT 篩查組和年度 CXR 篩查組，獲得了 LDCT 可降低20%肺癌死亡率、以及降低6.7%全因死亡率的顯著效果［11］。而國內學者近期的研究則發(fā)現(xiàn)，在中國的重度吸煙者中，通過LDCT 篩查肺癌符合成本效益，不會導致資源浪費，并且建議開始篩查的最佳年齡為50 歲［12］。但 LDCT 的缺點也同樣明顯，存在輻射暴露和假陽性率高的問題，在高檢出率的同時也會帶來過度診斷和錯誤治療，以及給患者身心帶來巨大的壓力［13］。

隨著臨床上 LDCT 的廣泛使用，篩查出大量的肺小結節(jié)，對這些肺占位性病變的正確管理是臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。當下我們需要面對兩個事實：（1）初篩發(fā)現(xiàn)的絕大部分肺結節(jié)是良性的， 數(shù)據(jù)表明這部分占到 95%以上；（2）肺癌的總體 5 年生存率僅 19%，但Ⅰ 期肺癌的5 年生存率可達 90%。據(jù)此，醫(yī)療工作者希望對肺結節(jié)進行正確區(qū)分，并快速進入治療階段，降低肺癌死亡率，同時盡可能降低對良性疾病患者的過度診斷和治療。

在患者方面，LDCT 的結果本身也可能會對患者造成一定的心理負擔。Kummer 等［14］開展了一項真實世界研究，納入787 例65 ～ 75 歲的既往吸煙或正在吸煙者，分析了他們在預約LDCT 時、完成LDCT 第二日時和完成LDCT 后3 個月時這3 個時間點的心理狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，這些受檢者在不同時間點都存在著一定程度上對肺癌的焦慮和抑郁情緒，并且女性、較年輕者、無業(yè)者、教育程度較低者和未婚/無伴者的焦慮抑郁情緒更為嚴重。而另一項研究則發(fā)現(xiàn)，受檢者自身對肺癌的焦慮抑郁情緒會直接影響到受檢者對LDCT 的依從性，故而即便LDCT 的篩查效果再好，也無法令肺癌的檢出率和死亡率得到有效降低［15］。

中國LDCT 肺癌篩查從最開始逐步引入，后來形成肺結節(jié)診治中國專家共識，到現(xiàn)在關注成本效益分析。目前的研究初步認為在發(fā)達地區(qū)對高危人群實施LDCT 肺癌篩查經濟有效，得到了廣泛推廣。通過合理選擇高危人群，精準篩選陽性結節(jié)，提高LDCT 的依從性和參與率，能夠使大量肺癌患者提前診斷，早期手術，延長患者的生存時間。LDCT 目前仍然是肺癌早期篩查最重要的方法。

1.3 正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography CT，PET-CT）

PET-CT 為 PET 與 CT 的結合，采用正電子核素作為示蹤劑，通過病灶部位對電子核素的攝取了解病灶的代謝狀態(tài)， 可以一次性了解包括病灶在內的全身情況，能更好地判斷肺癌的分期及其是否轉移，以及在預測肺癌的療效評價、預后等方面的價值較高，但 PET-CT 主要用于研究≥8 mm 的實性結節(jié)，對小于 5 mm 的病灶或亞實性/非實性病灶的診斷不靈敏，并且其高昂的費用和大劑量的輻射暴露均不適合用于肺癌的早期診斷。

1.4 彌散加權磁共振成像（diffusion weighted magnetic resonance imaging， DW-MRI）

DW-MRI 基本原理是通過水分子的彌散運動來反映組織的生物特性和微觀結構。腫瘤組織增殖旺盛，細胞數(shù)量增多，排列致密，細胞外水分子運動受限；同時，腫瘤細胞內胞核增大，細胞器增多，胞質減少，使細胞內水分子運動減慢。而不同分化程度肺癌之間的腫瘤細胞排列方式、 細胞密度、周圍間質均存在差異，因此水分子的擴散就可以把內部特征顯示出來，病變信號強度的量化指標用表觀彌散系數(shù)來表示。有研究表明，DW-MRI 對于6 ～7 mm 肺結節(jié)的篩查敏感性和特異性分別為95.2%和99.6%， 8 ～ 14 mm 肺結節(jié)的敏感性和特異性可達100%和99.6%，而且沒有PET-CT 的放射性［16］。DW-MRI 目前較成熟地應用于中樞神經系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌和前列腺癌等疾病的診斷，希望待更多數(shù)據(jù)出來后，DW-MRI 有機會作為肺癌篩查的替代檢查手段。

2 循環(huán)腫瘤標志物檢查

常規(guī)腫瘤標記物一般用于腫瘤的復查隨訪、預后及療效判斷，多種標記物的聯(lián)合使用可以提高檢出率。但常規(guī)腫瘤標記物多用于肝癌、腸癌等晚期腫瘤患者，很少作為早期肺癌的診斷依據(jù)。循環(huán)腫瘤標志物用于肺癌診斷有較多進展，如肺癌自身抗體（autoantibodies， AABS）、補體碎片、微小RNA（microRNA，miRNA）及循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等。

2.1 AABS

AABS 是身體因對異常腫瘤抗原的反應而產生的，已探明存在于一些肺癌患者中，可以在影像學檢查陽性前 5 年發(fā)現(xiàn)癌前病變［17］。在一項臨床驗證研究中，肺癌患者（n= 655 例）使用 6 種肺癌自身 抗 體（P53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、Annexin 1和SOX2）聯(lián)合檢測，特異性達91%，但敏感性僅為37%［18］。LDCT 聯(lián)合AABS 檢測，可減低LDCT 檢查的假陽性率（18.3% 降至6.0%），提高肺惡性結節(jié)的陽性檢出率，可考慮作為一種早期肺癌篩查方案［19］。

2.2 補體碎片

肺癌可通過經典補體途徑激活補體級聯(lián)，該途徑的下游產物 C4d 的濃度在肺癌患者的體液中明顯增加［20］。Ajona 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在選定的肺結節(jié)（8 ～ 30 mm）患者中，C4d 血漿水平用于肺結節(jié)良惡性的判別擁有較高的特異性（89%），但敏感性較低（44%）。

2.3 miRNA

miRNA 是非編碼單鏈核糖核酸家族，具有調節(jié)基因表達的功能，在體液中穩(wěn)定表達。miRNA 通過與受體細胞、多種基質細胞及細胞因子間的相互作用在肺腫瘤血管生成、肺部腫瘤的轉移、免疫失調及耐藥等方面發(fā)揮多效性生物調節(jié)作用。miRNA反映了腫瘤與宿主的相互作用，已成為腫瘤診斷和預后的潛在生物標志物［22］。在NSCLC 早期，患者與健康對照組血清中的外泌體 miRNA 存在顯著差異［23］。在越來越多的研究中，miRNA 用于對肺癌的診斷、分期及預后進行評估，但極少得到外部驗證。

2.4 ctDNA

ctDNA 是攜帶有腫瘤特異性基因變異的源自腫瘤細胞的DNA，作為腫瘤晚期生物標志物的價值已得到充分證實。由于其半衰期較短，因此理論上血漿ctDNA 檢測可以“實時”反映體內腫瘤負荷。有學者研究報道，使用 ctDNA 探查肺癌整體敏感性，腫瘤體積越大，ctDNA 水平越高［24］。ctDNA 釋放量受腫瘤分期，腫瘤壞死程度，病理類型，血管、淋巴結浸潤等因素影響。目前，ctDNA 較多應用于新輔助治療療效評價，篩選術后輔助治療最佳獲益人群，指導輔助治療方案，更加靈敏地發(fā)現(xiàn)疾病復發(fā)，對患者進行預后分層等。但對早期肺癌來說，低ctDNA 水平導致篩查效果不盡如人意。

盡管近些年在腫瘤循環(huán)標志物的發(fā)現(xiàn)上有較多關注，但目前發(fā)現(xiàn)的這些肺癌標志物在靈敏度、特異性上普遍不能兼得，且大多數(shù)肺癌標志物并未得到外部驗證，在取樣時需要反復采血，給受試者帶來反復的傷害。而且由于成本及醫(yī)保政策原因，目前未得到廣泛應用。

3 病理性診斷

病理性診斷是肺癌診斷的金標準，分為細胞學診斷和組織學活檢。

3.1 細胞學診斷

細胞學診斷主要為痰脫落細胞檢查，該方法特異性很高，一經查見癌細胞即可診斷，但靈敏度較差，且以診斷中央型的鱗癌為主，不能在早期有效診斷常常位于周圍肺野的，更常見的腺癌。并且在一項研究中提示，用痰脫落細胞學檢查聯(lián)合CXR 的組死亡率與單用CXR 組相同，對肺癌的檢出率增加并不能轉化為肺癌死亡率的下降［25］。

3.2 組織學活檢

組織學活檢主要包括支氣管內鏡和經皮穿刺活檢，其中支氣管內鏡的創(chuàng)傷相對較小。常規(guī)纖維支氣管鏡由于直徑較大，無法到達五六級以遠的支氣管，故對周圍型肺癌的早期診斷幫助不大。同時，隨著支氣管超聲內鏡技術的開發(fā)，開始通過使用針吸活檢的方式對肺癌的淋巴結分期，其嚴重的并發(fā)癥發(fā)生率約為 1%［26］。但是，這種方法檢出肺癌的敏感性受腫瘤的大小和位置影響很大，其波動范圍從 34%到88%。電磁導航支氣管鏡 （electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）將高清支氣管鏡與電磁導航系統(tǒng)相結合，通過胸部CT 確定導航路徑，將支氣管鏡引導至肺外周的結節(jié)進行定位、活檢或治療，突破了傳統(tǒng)支氣管鏡不能進入遠端支氣管的技術瓶頸，為獲取周圍性肺結節(jié)的病理診斷提供了可能。Jeong 等［27］對7例患者的18 個肺結節(jié)進行了ENB 引導下的染料定位，成功率為94.4%（17/18），對比較棘手的多發(fā)肺結節(jié)也展現(xiàn)出了定位精準的優(yōu)勢。隨著應用經驗的增加，ENB 是一種很有潛力的肺癌早期診斷方法。

CT 引導經皮肺穿刺活檢術對病灶的定位準確，且診斷準確率也呈逐年提高的趨勢，但是因為這項技術為有創(chuàng)檢查，診斷為惡性后往往會采用手術治療，其可能誘發(fā)的并發(fā)癥使它應用的必要性大打折扣。

4 呼出氣體檢測

近年來，呼出氣體檢測也被用來進行肺癌篩查。利用肺癌患者與健康人群呼出氣體中成分的差異來診斷肺癌，也是目前肺癌早期篩查的熱點研究領域之一。早在上世紀90 年代就有研究者發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，肺癌患者呼出氣體中的揮發(fā)性有機化合物（volatile organic compounds， VOCs）存在差異，尤其是烷烴類、醛酮類、芳香族類，故而或可作為肺癌的檢測手段［28］。有鑒于此，國內外學者已采取了多種方法，嘗試通過呼出氣體中成分的差異來檢測肺癌。例如，有國外學者利用嚴格受訓的嗅探犬檢測了85 例肺癌患者和28 例對照者的390 份呼出氣體，發(fā)現(xiàn)嗅探犬檢出肺癌患者呼出氣體的敏感性為0.95，特異性為0.98，陽性預測值為0.95，陰性預測值為0.98，曲線下面積為0.971，提示嚴格受訓的嗅探犬或許能準確地分辨肺癌患者［29］。由于嗅探犬本身的培訓成本和難度較大，且嗅探犬本身可能會受到多種因素的影響，故這種方法是否適合大范圍開展仍值得進一步探討。相比之下，通過質譜、廣譜等方法分析呼出氣體的研究或許更值得關注。例如，國內有學者通過電噴霧萃取電離質譜技術分析了肺癌患者與健康個體和肺部感染者呼出氣體中的VOCs，發(fā)現(xiàn)肺癌患者呼出氣體中丁二烯、乳清酸、四氫生物蝶呤和N-苯乙酰谷氨酰胺與健康人群和肺部感染者存在顯著差異［30］。另有研究者使用光腔衰蕩光譜技術分析了98 例肺癌患者與105 例健康個體呼出氣中一氧化氮的含量，發(fā)現(xiàn)肺癌患者呼出氣中的一氧化氮含量顯著高于健康人群［（29.78±18.60）ppbvs（17.44±11.96）ppb］，也提示該技術在篩查肺癌患者方面具有一定應用前景［31］。

然而，呼出氣體檢測也存在一些尚未解決的問題。如有研究者發(fā)現(xiàn)，特異性肺纖維化患者和肺囊性纖維化患者的呼出氣體中，存在著類似于肺癌患者的VOCs 改變，尚無法確定使用該方法能否將這些患者相鑒別［32-33］。另外，現(xiàn)有的呼出氣體收集和檢測方法尚不能完全排除外源性VOCs 的影響，有待進一步研究。作為一種新興且前景廣闊的方法，呼出氣體檢測的優(yōu)勢在于無創(chuàng)、依從性高、成本較低。但仍有待研究者們在呼出氣體并收集方法、檢測儀器、傳感器等方面做進一步探討，并在更大規(guī)模的人群中加以驗證。

5 總 結

影像學檢查、循環(huán)腫瘤標志物、病理學診斷和呼出氣體檢測用于肺癌早期篩查都有自身的優(yōu)勢，也有一定的進展，但仍有諸多不可忽視的短板。主要問題在于這些方法因自身局限性不能有效實現(xiàn)肺癌的早診早治，均普遍存在如輻射暴露、侵入性損傷、價格昂貴、假陽性率高及過度診斷等。在上述方法的基礎上，筆者希望臨床上能盡早開發(fā)出無創(chuàng)傷，可反復進行，且成本低廉以及快速靈敏，特異性高的肺癌早篩手段。

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