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    糖鏈異常表達(dá)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

    2023-01-21 03:12:39江敏于樂梅寒穎湯艷華
    中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用 2022年23期
    關(guān)鍵詞:糖鏈半乳糖糖基化

    江敏 于樂 梅寒穎 湯艷華

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是臨床高發(fā)疾病之一,是機(jī)體免疫耐受喪失,自身抗體產(chǎn)生的免疫疾?。?]。SLE 發(fā)病具有地區(qū)差異性,全球發(fā)病率達(dá)241/10 萬,張乃崢教授最早報(bào)道我國SLE 發(fā)病率為40/10 萬[2]。隨著對(duì)SLE 疾病報(bào)道,認(rèn)為大陸地區(qū)患病率為30/10 萬~70/10 萬[3,4]。SLE 多發(fā)于35~40 歲女性,中位年齡29 歲,男女比例約為1∶10[5]。SLE 發(fā)病時(shí)機(jī)體出現(xiàn)大量自身抗體及免疫復(fù)合物而導(dǎo)致組織損傷,累及多器官受損,其發(fā)生機(jī)制與多種因素相關(guān),已知相關(guān)因素包括遺傳、激素及環(huán)境因素等,且>70%的患者合并狼瘡性腎炎(LN),嚴(yán)重威脅患者生命安全[6]。IgG 通過激活補(bǔ)體進(jìn)行體液免疫反應(yīng),或通過結(jié)合自然殺傷細(xì)胞(NK 細(xì)胞)、髓樣細(xì)胞Fc 受體產(chǎn)生多種細(xì)胞反應(yīng),如抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)[7]??贵w恒定結(jié)構(gòu)域兩類修飾可以改變抗體的活性:同型/亞型的不可逆基因組選擇,糖基化改變。糖基化可改變抗體對(duì)Fc 受體的親和力,有證據(jù)表明糖基化是免疫系統(tǒng)生物活性調(diào)節(jié)的中心機(jī)制[8]。IgG 糖基化水平改變和自身免疫病有關(guān)。但關(guān)于幾者的關(guān)系及異常糖鏈糖蛋白是如何通過調(diào)節(jié)相關(guān)因子表達(dá)發(fā)揮遏制疾病的機(jī)制目前臨床尚未清楚,本文收集相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行總結(jié),為了解IgG 表達(dá)在SLE 發(fā)病機(jī)制中作用提供參考依據(jù)。

    1 SEL 臨床表現(xiàn)

    SEL 臨床可表現(xiàn)為多樣性。肺部及心臟血管受累病變,包含肺實(shí)質(zhì)病變、胸膜病變、肺血管病變等[9]。心臟血管疾病包括心包炎、心內(nèi)膜炎并可導(dǎo)致心臟收縮、舒張功能等導(dǎo)致的心律失常。血管病變可導(dǎo)致血管狹窄或血管閉塞[10]。除上述臟器外,SLE 可累及全身所有系統(tǒng),其中皮膚黏膜、肌肉關(guān)節(jié)受累十分常見。相關(guān)研究表明,中國SLE 患者頰部紅斑發(fā)生率為47.9%,光過敏發(fā)生率為25.0%,口腔潰瘍發(fā)生率為22.1%,關(guān)節(jié)炎發(fā)生率為54.5%[11]。近些年,臨床也發(fā)現(xiàn)了關(guān)于SLE 患者合并動(dòng)脈粥樣硬化的臨床癥狀,SLE 動(dòng)脈硬化發(fā)生率是健康對(duì)照人群的4.8 倍和9.8 倍[12,13]。

    2 SLE 發(fā)病機(jī)制

    2.1 基因與環(huán)境因素 SLE 發(fā)生發(fā)展是由多因素多環(huán)節(jié)共同形成的,其中基因及環(huán)境是主要影響因素。SLE發(fā)病特點(diǎn)具有家族遺傳性,其中單卵雙胞胎發(fā)病率顯著高于異卵雙胞胎。現(xiàn)已有研究證實(shí),在SLE 發(fā)生時(shí)通過基因檢測技術(shù)能夠檢測出80 多個(gè)基因點(diǎn)位,且這些點(diǎn)位的發(fā)生多位于非編碼區(qū)域,與干擾素水平息息相關(guān)?,F(xiàn)已證實(shí)的點(diǎn)位有人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DAβ氨基酸11 位點(diǎn)、LA-DQB1 氨基酸45 位點(diǎn)等,但這些基因與SLE 發(fā)病產(chǎn)生的關(guān)系還未明確,還處于討論階段。相關(guān)研究表明,環(huán)境暴露、遺傳學(xué)及基因三者交互作用在SLE 產(chǎn)生過程中具有重要作用,環(huán)境因素中紫外線及病毒感染可以通過改變相關(guān)基因而增加SLE易感性[14]。

    2.2 細(xì)胞凋亡清除機(jī)制缺陷 SLE 發(fā)病機(jī)制的核心在于自身抗原免疫耐藥,自身抗原產(chǎn)生主要與細(xì)胞凋亡及中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)過程相關(guān),凋亡產(chǎn)物累及后導(dǎo)致自身抗原暴露與免疫系統(tǒng)紊亂,誘發(fā)自身免疫耐藥故增加免疫反應(yīng)[15]。中性粒細(xì)胞NETosis 是近年來發(fā)現(xiàn)的中性粒細(xì)胞新的死亡方式,并通過釋放大量DNA等轉(zhuǎn)移形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NET)。相關(guān)研究表示,在SLE 機(jī)體中NETosis 活性降低導(dǎo)致NET 累及,可直接對(duì)B 細(xì)胞產(chǎn)生刺激而參與SLE 疾病的形成[16]。

    2.3 干擾素(interferon,IFN)-α 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)持續(xù)激活 IFN-α 在SLE 疾病慢性化過程中作用巨大。正常環(huán)境下漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoiddendriticcell,pDC)分泌的IFN-α 可調(diào)節(jié)B 細(xì)胞及漿細(xì)胞分化,而B 細(xì)胞又能夠通過抑制pDC 通路而降低IFN-α 表達(dá)形成負(fù)反饋環(huán)路。但在SLE 病理狀態(tài)下負(fù)反饋環(huán)路存在缺陷導(dǎo)致IFN-α 表達(dá)持續(xù)升高,激活的B 細(xì)胞及T細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,加快自身抗體產(chǎn)生延長自身免疫反應(yīng),惡化SLE 病情[17]。

    3 IgG 糖基化與SLE 關(guān)系分析

    3.1 IgG 糖基化 糖基化是蛋白質(zhì)翻譯后的修飾過程,>50%真核生物中的蛋白質(zhì)均能夠被糖基化所修飾。糖基化對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及生物功能均具有重要作用,可參與多種生物過程,例如可以加快細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育、遷移、再生、凋亡、腫瘤發(fā)生發(fā)展及免疫應(yīng)答等[18]。糖基化修飾按照糖鏈與蛋白質(zhì)結(jié)合位置及連接方式的差異可以分為N-聚糖(N-glycan)和O-聚糖(O-glycan)兩大類[19]。N-glycan 主要附在絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、羥賴氨酸或羥脯氨酸側(cè)鏈的羥基氧上的O-連接聚糖,或附在神經(jīng)酰胺等脂質(zhì)上的氧上,N-連接的糖基化過程發(fā)生在真核生物和古細(xì)菌中,但很少在細(xì)菌中發(fā)生。O-glycan 是高爾基體中糖基化的一種形式,存在于真核生物中,包含3個(gè)葡萄糖、9 個(gè)甘露糖和2 個(gè)N-乙酰氨基葡萄糖分子。免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)是具有抗體活性或結(jié)構(gòu)的球蛋白,在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,哺乳動(dòng)物中所有Ig 均為糖蛋白,主要分為IgG、IgM、IgA、IgE 和IgD 5 大類,這5 類Ig 具有差異性,血清中表達(dá)最多的IgG為75%~85%,其下游可分為4 種亞型,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4[20]。IgG 在機(jī)體中分布廣泛,在免疫系統(tǒng)種發(fā)揮完全相反的作用,分別為抗炎及促炎作用,這種雙重作用的分子機(jī)制及細(xì)胞機(jī)制已經(jīng)受到眾多學(xué)者的廣泛關(guān)注[21]。與其他Ig 不同,IgG 僅有一個(gè)相對(duì)保守的可以發(fā)生糖基化的位點(diǎn),為Fc 片段Asn297,當(dāng)發(fā)生糖基化時(shí)糖鏈?zhǔn)艿絻蓷l重鏈之間疏水空間限制,可形成復(fù)雜的Man5GlcNAc2 結(jié)構(gòu)。由于IgG 糖鏈結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜,因此在人或小鼠靜脈血清中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)30 多種IgG 的糖型,根據(jù)結(jié)構(gòu)的差異能夠發(fā)揮不同作用[22]。目前已經(jīng)了解IgG 與多種疾病相關(guān),如在抗原刺激下產(chǎn)生的大多數(shù)抗菌、抗病毒、抗毒素抗體屬于IgG。部分自身抗體,如SLE 的紅斑狼瘡因子(LE 因子)、抗甲狀腺球蛋白抗體也屬于IgG。IgG 是機(jī)體抗感染免疫的主力抗體[23]。

    3.2 IgG 糖基化與SLE IgG 糖基化與SLE 關(guān)系還處于初期階段,以往研究結(jié)果表明,抗體IgG 表面糖基化修飾對(duì)SLE 的預(yù)防具有益處,但異常的糖基化修飾對(duì)SLE 具有促進(jìn)作用[24]。機(jī)體IgG-Fc 段的糖基化修飾的變化可通過影響IgG 及受體FcR 或補(bǔ)體蛋白的親和力而對(duì)機(jī)體免疫功能產(chǎn)生影響,進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂加快疾病進(jìn)展。在SLE 疾病發(fā)生過程中,IgG 與固有免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞及中性粒細(xì)胞)的興奮性及抑制性的IgG 受體FcR 結(jié)合后可加快SLE 疾病發(fā)生發(fā)展,可以了解在該疾病發(fā)生過程中Fc 段N-糖鏈結(jié)構(gòu)具有重要作用[25]。SLE 發(fā)病過程中IgG 的糖基化過程中60%的SLE 患者血清中IgE 水平出現(xiàn)半乳糖基化,這種改變?cè)谂R床癥狀及血清指標(biāo)明顯異常的SLE 患者中較常見,同時(shí)在炎癥性疾病高發(fā)的SLE 患者中發(fā)現(xiàn)IgG 中半乳糖的寡糖鏈的增多,這與以往學(xué)者研究相似[26]。研究中證實(shí)[27],SLE 患者中IgG 表面G0 型半乳糖鏈明顯升高,提示患者機(jī)體中免疫系統(tǒng)的機(jī)場激活與G0 型半乳糖鏈增多相關(guān)。半乳糖缺失同半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(GTase)的缺乏密切相關(guān),而GTase 與白細(xì)胞介素(IL)-6 水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性,低表達(dá)的IL-6 可以增加GTase 活性,高濃度的IL-6 則減弱GTase 活性。在SLE 小鼠模型中IL-6 表達(dá)升高,并采用外源性重組IL-6 干預(yù)后可以加快狼瘡反應(yīng),損傷腎臟,增加死亡率[28]。曹佳佳等[29]發(fā)現(xiàn)在正常人體內(nèi)半乳糖基化水平較靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)及SLE 患者明顯升高,這可能與其體內(nèi)IL-6 水平較正常人降低有關(guān),由此研究推測人體內(nèi)抗體G0 型半乳糖苷通過IL-6 參與到機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)中。研究表明[30],半乳糖基的糖鏈(G2)可以增加IgG 抗炎作用,在SLE 患者體內(nèi)的G2 型半乳糖鏈與健康人群相比顯著降低,說明其可能參與誘導(dǎo)SLE 患者發(fā)病過程中機(jī)體內(nèi)部免疫功能紊亂,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

    4 小結(jié)

    SLE 是臨床常見的免疫系統(tǒng)疾病,本文認(rèn)為SLE發(fā)生發(fā)展與糖鏈異常表達(dá)相關(guān)。IgG在健康人中很穩(wěn)定,但在炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答反應(yīng)的過程中發(fā)生改變,并能強(qiáng)烈影響IgG 同F(xiàn)cR 或者補(bǔ)體蛋白的親和力,進(jìn)一步影響機(jī)體的免疫應(yīng)答,成為許多免疫疾病(如SLE)發(fā)生的重要原因。因此通過對(duì)IgG 糖基化進(jìn)行檢測有利于了解SLE 疾病,可通過加強(qiáng)對(duì)IgG 糖基化檢測技術(shù)的了解,異常糖鏈糖蛋白檢測將成為SLE早期診治的新思路。

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