腫瘤相關(guān)認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展△

郭文冉，孟洋炫，沈婭，羅恒，王愛，董正嬌，馮林森

昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院/玉溪市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，云南 玉溪 653100

腫瘤相關(guān)認(rèn)知功能障礙（cancer-related cognitive impairment，CRCI）是一種常見卻容易被忽視的腫瘤并發(fā)癥。CRCI可能是不同種類腫瘤導(dǎo)致的并發(fā)癥，也可能由常見的化療、放療、內(nèi)分泌治療、手術(shù)治療等抗腫瘤治療措施誘發(fā)，可對患者的生理功能、心理功能、生活質(zhì)量產(chǎn)生廣泛、嚴(yán)重的負(fù)面影響[1]。持續(xù)的CRCI還可能通過負(fù)性情緒、疲勞、缺乏信心等進(jìn)一步導(dǎo)致工作能力降低[2]。CRCI可以表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行能力、視覺空間能力和記憶力等單個(gè)領(lǐng)域或多個(gè)領(lǐng)域的功能減退[3]。同時(shí)，CRCI可以出現(xiàn)在疾病的任何階段，約30%的患者在治療前出現(xiàn)CRCI，約75%的患者在治療期間出現(xiàn)某種形式的CRCI，約35%的患者在治療結(jié)束數(shù)年后仍長期存在CRCI[4]。近年來，關(guān)于CRCI的公開報(bào)道逐漸增多，本文對乳腺癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、結(jié)直腸癌、鼻咽癌、男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤、婦科惡性腫瘤等常見非中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的CRCI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域研究提供參考。

1 乳腺癌

大約1/3的乳腺癌患者可能存在顯著的認(rèn)知功能障礙，如果基于患者自我報(bào)告的認(rèn)知功能障礙進(jìn)行評價(jià)，發(fā)病率可能更高[5]。通過主觀或客觀的神經(jīng)心理學(xué)測試，發(fā)現(xiàn)化療可以導(dǎo)致乳腺癌患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，尤其是在記憶力、注意力和語言等領(lǐng)域的改變較為顯著，患者的認(rèn)知功能往往與血紅蛋白水平、文化程度呈正相關(guān)，多柔比星、環(huán)磷酰胺和多西他賽聯(lián)合用藥可能更容易引起認(rèn)知功能障礙[6-7]。有證據(jù)表明，細(xì)胞因子在這一過程中發(fā)揮重要作用，其中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）與乳腺癌化療患者不同程度的認(rèn)知功能障礙相關(guān)[8]。

一部分乳腺癌患者的認(rèn)知功能可能在化療結(jié)束后兩個(gè)月都無法完全恢復(fù)，合并焦慮或抑郁癥狀的患者認(rèn)知功能障礙可能更加明顯，也更不容易恢復(fù)[9]。對化療后6個(gè)月至10年的乳腺癌生存患者的研究發(fā)現(xiàn)，化療后的自我感知認(rèn)知功能（perceived cognitive function，PCF）變化由多因素決定，PCF減退主要與較高的感知壓力、孤獨(dú)感、白天嗜睡和睡眠質(zhì)量差有關(guān)，感知壓力、白天嗜睡可以直接或間接影響PCF，而孤獨(dú)感、睡眠質(zhì)量通過焦慮和疲勞間接影響PCF[10]。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，F(xiàn)MRI）研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的海馬體與楔前葉的連接性增高與更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，尤其在情景記憶方面影響更大[11]。

內(nèi)分泌治療也可能影響乳腺癌患者的認(rèn)知功能。接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者在記憶、語言、信息處理能力、注意力等方面存在認(rèn)知困難，家庭成員較少、乳房手術(shù)史、嚴(yán)重的絕經(jīng)期癥狀、嚴(yán)重的心理困擾可能是患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[12]。然而，與單純的內(nèi)分泌治療相比，內(nèi)分泌治療聯(lián)合輔助化療更容易在治療后3～6個(gè)月引起患者的認(rèn)知功能障礙，但在隨訪12個(gè)月后，兩種治療方案對認(rèn)知功能障礙的影響無明顯差異，因此認(rèn)為，化療和內(nèi)分泌治療均可能引起乳腺癌患者早期及持續(xù)性的認(rèn)知功能受損[13]。然而，有研究也認(rèn)為，在輔助內(nèi)分泌治療中加入卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）治療不會顯著影響乳腺癌患者的整體認(rèn)知功能[14]。

2 白血病

無放療史的兒童期急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）成年生存患者可能表現(xiàn)出認(rèn)知彈性和情緒調(diào)節(jié)力受損，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能減退[15]。另外，接受治療的慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）患者較未接受治療的CLL患者可能表現(xiàn)出更明顯的認(rèn)知困難，高危組患者較低危組患者也更容易出現(xiàn)記憶力減退和行動(dòng)遲緩等癥狀[16]。此外，急性白血病患者的認(rèn)知功能減退可能與年齡相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在30歲之前確診的急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）患者的長期認(rèn)知功能要比在≥30歲確診的患者更好，年輕APL患者的認(rèn)知功能也優(yōu)于老年患者[17]。

急性白血病生存患者的認(rèn)知功能減退可能與大腦皮質(zhì)和白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)損傷密切相關(guān)。研究認(rèn)為，兒童期急性白血病成年生存患者認(rèn)知功能減退可能與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）和顳下回之間的功能連接性降低及白質(zhì)束的完整性選擇性降低有關(guān)[18]。而有顱內(nèi)放療史和化療史的ALL生存患者的認(rèn)知功能減退主要表現(xiàn)在詞匯、記憶力、學(xué)習(xí)能力、空間能力、執(zhí)行能力和注意力等方面，這可能與生存患者大腦穹窿、鉤束、背側(cè)和腹側(cè)扣帶等區(qū)域受損有關(guān)[19]。

3 淋巴瘤

研究發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤患者在化療前至化療后6個(gè)月的隨訪期間，隨著時(shí)間的推移，逐漸表現(xiàn)出更多的認(rèn)知問題，且女性患者較男性患者更加明顯，淋巴瘤患者在言語記憶測試和延遲回憶測試、注意力和執(zhí)行能力以及基于電話的范疇流暢性測驗(yàn)等方面較對照組明顯減退[20]。大部分接受多柔比星+博來霉素+長春新堿+達(dá)卡巴嗪（ABVD）方案或博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿+甲基芐肼+潑尼松（BEACOPP）方案一線化療的霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）患者可能存在≥2個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損引起的認(rèn)知功能減退，其中最顯著的影響就是執(zhí)行能力和注意力的下降[21]。經(jīng)氨甲蝶呤誘導(dǎo)治療后的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primarycentralnervoussystem lymphoma，PCNSL）患者無論是否接受全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）或大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation，HDC-ASCT），在治療后的第3年都可能因?yàn)檫t發(fā)性神經(jīng)毒性導(dǎo)致注意力、執(zhí)行能力和記憶力顯著下降[22]。

相較于老年健康人群，老年非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）生存患者可能在執(zhí)行能力和注意力等方面表現(xiàn)出更明顯的認(rèn)知功能減退，而該群體的認(rèn)知功能減退可能與多重用藥和多重疾病無關(guān)[23]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大約39%的HL生存患者和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）生存患者存在執(zhí)行力受損，而執(zhí)行力受損的生存患者可能面臨更嚴(yán)重的心理健康狀況，這可能與高劑量化療相關(guān)[24]。

4 肺癌

肺癌患者的認(rèn)知功能減退可能與體液免疫反應(yīng)有關(guān)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在51例肺癌患者中，有31%存在血清自身免疫抗體，自身抗體陽性患者的簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分明顯低于自身抗體陰性患者，提示前者可能更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[25]。神經(jīng)系統(tǒng)副瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）也可能與肺癌患者體內(nèi)的神經(jīng)元自身抗體相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，36.5%的肺癌患者檢測到腦定向自身抗體，19.8%檢測到已知的自身抗體，16.8%檢測到未知抗原的自身抗體，在所有納入的肺癌患者中，67.0%合并認(rèn)知功能障礙；自身抗體陽性的小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于自身抗體陰性患者，而具有靶向N-甲基-D-天冬氨酸受體的免疫球蛋白A自身抗體的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者更容易出現(xiàn)言語記憶缺陷，提示肺癌患者認(rèn)知功能障礙可能與PNS密切相關(guān)[26]。在PNS中，大約50%的邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）可能由SCLC繼發(fā)引起，患者可能出現(xiàn)亞急性認(rèn)知功能受損、部分性或全身性癲癇發(fā)作、精神痛苦、意識障礙和肢體癱瘓等癥狀[27]。

預(yù)防性顱腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）可以降低肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，然而PCI后的輕至中度認(rèn)知功能減退的發(fā)生率可能達(dá)到8%～89%，沒有接受PCI的肺癌患者認(rèn)知功能減退發(fā)生率為3.4%～42.0%，PCI可能導(dǎo)致患者雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)、雙側(cè)丘腦和右側(cè)島葉的灰質(zhì)密度（gray matter density，GMD）顯著降低，導(dǎo)致整個(gè)胼胝體的顯微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，年齡、PCI劑量、治療方案和時(shí)間均可能是PCI后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素[28-29]。

5 結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）

接受化療的CRC患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為13%～57%[30]，其認(rèn)知功能障礙癥狀較未接受化療的患者更嚴(yán)重，在接受化療后6個(gè)月自我報(bào)告的感知認(rèn)知障礙和癌癥治療認(rèn)知功能評估（functional assessment of cancer therapy-cognition，F(xiàn)ACT-COG）結(jié)果均較健康對照組存在不同程度的認(rèn)知功能減退[31]。CRC患者化療后發(fā)生CRCI風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測模型包括年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、結(jié)腸造口術(shù)、并發(fā)癥、化療相關(guān)性貧血（chemotherapyrelated anemia，CRA）、抑郁癥、糖尿病、惡性腫瘤患者生命質(zhì)量測定量表（quality of life questionnaire core 30，QLQ-C30）評分、運(yùn)動(dòng)、高膽固醇血癥、飲食、婚姻狀況、教育水平和病理分期等因素[32]。

血清硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）可能與CRC患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)。認(rèn)知功能障礙的CRC患者HS、谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平均較認(rèn)知功能正常的患者明顯升高，在控制協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，HS是CRCI的獨(dú)立預(yù)測因子，較高濃度的HS與較高水平GSH生存患者的認(rèn)知功能減退相關(guān)，提示血清HS受GSH調(diào)節(jié)，與CRC患者的認(rèn)知功能呈非線性負(fù)相關(guān)，HS可能成為CRCI相關(guān)的分子標(biāo)志物[33]。

然而，關(guān)于CRC患者的認(rèn)知功能障礙這一研究問題，存在一定的分歧。一項(xiàng)長期隨訪研究認(rèn)為，診斷后6～12年CRC生存患者（n=25）和對照組（n=25）之間的認(rèn)知功能評分和認(rèn)知功能障礙比例均無顯著差異，沒有CRC生存患者長期認(rèn)知功能障礙的證據(jù)，也沒有CRC生存患者加速衰老的證據(jù)[34]。來自韓國的隊(duì)列證據(jù)顯示，化療并沒有明顯增加CRC患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是化療期間使用葉酸與CRC患者的認(rèn)知功能減退呈負(fù)相關(guān)，葉酸的保護(hù)作用在老年患者中更為明顯[35]。

6 鼻 咽 癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）

誘導(dǎo)化療（induction chemotherapy，IC）可以導(dǎo)致NPC患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。27.3%的NPC患者在IC治療后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，尤其在注意力、語言、短期記憶、定向力等方面，在上述患者中77.8%的認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)在第一周期IC后[36]。

放療后的NPC患者右側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳下回、右側(cè)顳中回、右側(cè)梭狀回、左側(cè)島葉皮層均出現(xiàn)選擇性和時(shí)間依賴性的白質(zhì)萎縮，右側(cè)海馬旁回白質(zhì)萎縮還表現(xiàn)為劑量依賴性，因此，放療相關(guān)的腦白質(zhì)萎縮可能是NPC患者認(rèn)知功能障礙的基礎(chǔ)[37]。

7 男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙可能與睪酮水平明顯降低相關(guān)，這一問題主要表現(xiàn)在接受雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）的前列腺癌患者，以及接受化療、放療或睪丸切除術(shù)的睪丸癌患者中[38-39]。睪酮可能通過雄激素受體介導(dǎo)，清除自由基，增強(qiáng)突觸可塑性，從而發(fā)揮對認(rèn)知功能障礙的保護(hù)作用[40]。另外，通過全腦映射分析（whole-brain mapping analysis，WBMA）發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者在接受ADT 9個(gè)月后，雙側(cè)小腦、后扣帶回和內(nèi)側(cè)丘腦的局部腦葡萄糖代謝降低，提示ADT可能導(dǎo)致與空間推理能力（如后扣帶、左側(cè)頂葉下小葉BA40、左側(cè)顳中回BA39）、語言記憶（如左頂葉下小葉）和情緒（如下丘腦、腦干）變化相關(guān)的腦區(qū)代謝改變[41]。

另外，前列腺癌患者在接受ADT治療后可能出現(xiàn)嚴(yán)重的失眠癥狀，而失眠癥狀可以在ADT與患者PCF和患者對認(rèn)知功能的滿意度之間起到中介作用，所以，失眠可能是接受ADT的前列腺癌患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退的誘因之一[42]。神經(jīng)認(rèn)知功能恢復(fù)延遲（delayed neurocognitive recovery，DNCR）是前列腺癌根治術(shù)后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，早期的DNCR與患者自我報(bào)告的認(rèn)知功能障礙顯著相關(guān)，可能對患者的記憶力、注意力、行動(dòng)和知覺等方面產(chǎn)生長期影響，術(shù)前的抑郁癥狀篩查及早期的腫瘤心理學(xué)干預(yù)，可能有助于改善患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQOL）[43]。

8 婦科惡性腫瘤

在化療第4周期、第6周期及隨訪6個(gè)月后，17.8%～25.2%的卵巢癌（包括輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌）患者表現(xiàn)出至少一個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知功能障礙，提示一部分卵巢癌患者在化療期間存在認(rèn)知功能減退，但是這種改變多局限于一個(gè)領(lǐng)域[44]。另外，在宮頸癌患者[包括接受聯(lián)合放化療（combined chemo-radiotherapy，CCRT）以及單純手術(shù)的患者]中，42.5%的患者有明顯的認(rèn)知功能障礙，CCRT與CRCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，焦慮、抑郁和疲勞均能顯著增加CRCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[45]。CRCI是阻礙宮頸癌患者重返社會的主要障礙。研究發(fā)現(xiàn)，無論是治療后短期內(nèi)，還是治療后的長期時(shí)間，疲勞、情緒和認(rèn)知困難是導(dǎo)致宮頸癌患者工作能力下降的原因[46]。

9 小結(jié)與展望

CRCI是一個(gè)常見且不容忽視的腫瘤并發(fā)癥以及抗腫瘤治療相關(guān)并發(fā)癥。目前，對于CRCI的具體病理生理機(jī)制尚不明確，并沒有確切有效的防治措施。由于CRCI可能與炎癥通路擾動(dòng)相關(guān)（如細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用、TNF信號通路），可以根據(jù)這些信號通路確定治療CRCI的新靶點(diǎn)[47]。研究發(fā)現(xiàn)，長春西汀聯(lián)合地塞米松可以通過降低血清炎性細(xì)胞因子水平，增加抗氧化劑并減少氧化劑產(chǎn)生，減輕放療后NPC患者的認(rèn)知功能障礙[48]。還有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，益生菌補(bǔ)充劑可通過增加大鼠血漿中的p-Mentha-1，8-dien-7-ol水平，減輕化療引起的大鼠海馬長時(shí)程增強(qiáng)損傷、突觸損傷、氧化應(yīng)激和膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而降低CRCI發(fā)生率，改善整體認(rèn)知功能[49]。

相較于藥物治療，非藥物干預(yù)措施可能具有更大的優(yōu)勢。薈萃分析表明，針對CRCI的認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)、認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）、體力活動(dòng)及其他支持療法等非藥物干預(yù)措施均表現(xiàn)出良好的整體有效性[50]。另外，焦慮、抑郁等心理問題可能是CRCI的誘因，針對腫瘤患者治療前、治療中、治療后的全程化心理干預(yù)也可能是改善患者認(rèn)知功能障礙、提高患者生活質(zhì)量的有效途徑。未來相關(guān)領(lǐng)域研究應(yīng)著力于闡述不同腫瘤、不同分期、不同治療方法等背景下的CRCI病理生理機(jī)制、影響因素，制定診斷與鑒別標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)開展CRCI干預(yù)措施（包括藥物干預(yù)、非藥物干預(yù)）的前瞻性、隨機(jī)對照研究，為CRCI防治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。