微生物群在對(duì)心血管疾病中的影響的研究進(jìn)展

陳正旎顧逸淳高 麗陳艾東毛 路劉宣宣，2＊

（1.南京醫(yī)科大學(xué)心血管病靶向干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 211166；2.南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)教研室，江蘇 連云港 222000；3.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，江蘇 南京 210096）

0 引言

心血管疾?。–VD）是一組心臟和血管疾病，包括高血壓、冠心病、心力衰竭、心肌肥厚、心律失常等。在全球范圍內(nèi)，心血管疾病是造成人類發(fā)病率和死亡率的主要原因，占全球死亡人數(shù)的31%左右。數(shù)據(jù)顯示中國(guó)CVD患者已達(dá)3.3億人，且患病率仍然持續(xù)不斷上升，死亡率高于其他疾病[1]。微生物群通過(guò)多種復(fù)雜的途徑產(chǎn)生代謝物，并被證明會(huì)影響心血管疾病的相關(guān)表型，包括內(nèi)皮炎癥、影響自主神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和類似于動(dòng)脈粥樣硬化及血栓易感性的直接過(guò)程。伴隨著心血管疾病的逐年增加，迫使人們尋求更有效的策略來(lái)預(yù)防和改變這些心血管疾病代謝紊亂的病理生理學(xué)過(guò)程。這篇綜述討論了腸道微生物群在心血管疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用，探討了其影響CVD的可能機(jī)制，為微生物群預(yù)防和治療心血管疾病提供重要的理論依據(jù)。

1 冠心病

一項(xiàng)針對(duì)冠心病患者的研究顯示，與對(duì)照組相比，牙齦下細(xì)菌負(fù)荷更高；增加最多的為中間鏈球菌、血液鏈球菌、血管鏈球菌、連翹單胞菌、牙錐菌和牙齦卟啉單胞菌等。因此，這些微生物可能是急性冠脈綜合征發(fā)展的危險(xiǎn)因素。此外，血清流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)放線桿菌和冠心病與中風(fēng)之間存在聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者腸道菌群的多樣性更高，即腸道微穩(wěn)態(tài)的穩(wěn)定性更高；放線菌門、雙歧桿菌屬和真桿菌屬相對(duì)豐度更高[2]。在將CAD患者的腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠后，小鼠表現(xiàn)為活性氧的生成增加和動(dòng)脈硬化。機(jī)制主要是CAD患者的腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)次級(jí)膽汁酸代謝誘導(dǎo)更高的膽固醇水平，以及通過(guò)影響轉(zhuǎn)錄水平和增強(qiáng)細(xì)胞因子分泌顯著誘導(dǎo)異常免疫反應(yīng)從而促使動(dòng)脈硬化的形成。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是CAD的主要病理改變之一，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊本身就是一種微生物環(huán)境，含有鏈球菌、假單胞菌、克雷伯菌和肺炎衣原體等微生物，這些微生物可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，研究顯示主要與氧化三甲胺（TMAO）的產(chǎn)生和膽汁酸代謝有關(guān)。TMAO是一種小型有機(jī)化合物，在攝入膳食肉堿和磷脂酰膽堿后，在腸道有害菌的作用下血液中的濃度會(huì)顯著增加，而血漿TMAO水平升高是很多心血管疾病的高危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)在LDLR-/-小鼠移植了來(lái)自Caspase1-/-小鼠的促炎癥腸道微生物群后，加速了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。高脂血癥作為冠心病的危險(xiǎn)因素之一，其與腸道菌群的關(guān)系也受到了廣泛關(guān)注。給小鼠使用雙歧桿菌和植物乳桿菌可顯著降低TG、LDL和TC的循環(huán)水平，提高HDL水平，提示通過(guò)飲食調(diào)節(jié)腸道微生物可以改變脂質(zhì)代謝。研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥患者腸道內(nèi)的擬桿菌和梭菌科均與BMI和甘油三酯呈負(fù)相關(guān)，并且參與膽汁酸代謝。

2 高血壓

腸道微生物群可能通過(guò)多種機(jī)制影響宿主血壓，雙歧桿菌、乳酸桿菌、鏈球菌和大腸桿菌屬的細(xì)菌可在自主神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，這些細(xì)菌患病率的改變可能會(huì)改變血管張力，導(dǎo)致高血壓或其他心血管疾病。研究表明高血壓患者的糞便樣本中雙歧桿菌、糞桿菌、丁酸桿菌、腸球菌、布氏桿菌、大腸桿菌等菌群的水平降低，而放線菌、鏈球菌、普氏桿菌、克雷伯氏菌、脫硫弧菌、副桿菌、埃格氏菌和沙門氏菌等的含量較高。研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠腸道菌群失調(diào)主要與產(chǎn)乙酸和丁酸細(xì)菌的減少以及產(chǎn)乳酸菌群的增加有關(guān)。有趣的是有一些動(dòng)物研究表明，無(wú)菌大鼠血壓升高，強(qiáng)調(diào)腸道微生物群在血壓調(diào)節(jié)中的作用，抗生素治療導(dǎo)致血壓升高，這意味著腸道微生物群可能參與調(diào)節(jié)血壓，有些病原菌可能參與高血壓的病理生理機(jī)制，而另外一些益生菌則參與了高血壓改善的分子機(jī)制[3]。

3 心力衰竭

心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段。最近有證據(jù)表明腸道菌群及其代謝物在介導(dǎo)或調(diào)節(jié)HF病理生理學(xué)方面具有潛在意義。HF的腸道假說(shuō)表明心輸出量減少和體循環(huán)改變將導(dǎo)致腸道灌注不足和黏膜缺血。反過(guò)來(lái)，受損的腸道屏障可以通過(guò)增加腸道通透性，促進(jìn)微生物移位，并允許微生物代謝物進(jìn)入血液循環(huán)，引發(fā)炎癥反應(yīng)，最終加速HF的發(fā)展。通過(guò)調(diào)查兩個(gè)獨(dú)立的橫斷面隊(duì)列，學(xué)者發(fā)現(xiàn)HF患者腸道微生物群的生物多樣性降低，15個(gè)核心分類群的豐度也發(fā)生了改變，尤其是以丁酸生產(chǎn)能力而聞名的毛螺菌科或瘤胃科的分類群相對(duì)減少，還發(fā)現(xiàn)HF患者的腸道菌群的代謝產(chǎn)物TMAO循環(huán)水平升高。通過(guò)測(cè)量60名輕度HF患者和中重度HF患者與匹配的健康對(duì)照受試者的糞便中細(xì)菌和真菌（念珠菌屬）的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，HF人群體內(nèi)的念珠菌、彎曲桿菌、志賀菌、沙門氏菌等數(shù)目增加，而可能改變腸道菌群的內(nèi)部因素包括：體液平衡的急性變化、慢性腸道充血、腸道缺血、缺氧和酸堿紊亂、胃腸運(yùn)動(dòng)障礙、營(yíng)養(yǎng)缺乏和各種類型的脂肪攝入[4]。

4 心肌肥厚

心肌肥厚是心血管疾病常見(jiàn)的病理過(guò)程。有學(xué)者在采用主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)（TAC）建立大鼠代償性心肌肥厚模型后，術(shù)后6周發(fā)現(xiàn)大鼠的TMAO水平顯著升高，主要是因?yàn)門AC誘導(dǎo)的大鼠小腸的通透性增加。在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中，TMAO治療可刺激心肌肥大，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的細(xì)胞面積增加和肥大標(biāo)記物的表達(dá)，包括心鈉素（ANP）和β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）。此外，還發(fā)現(xiàn)Smad3信號(hào)在TMAO誘導(dǎo)的心肌肥厚中被激活，而SIS3對(duì)Smad3的抑制減弱了TMAO誘導(dǎo)的心肌肥厚。證明了腸道微生物代謝物TMAO是心肌肥厚發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)，抑制腸道微生物或生成TMAO可能成為預(yù)防和治療心肌肥大的潛在靶點(diǎn)。在給予心肌梗死大鼠的飲用水添加益生菌后，大鼠表現(xiàn)出顯著的左心室肥厚減輕，在整個(gè)6周的隨訪期間，大鼠左心室參數(shù)顯著改善，包括左心室射血分?jǐn)?shù)的顯著改善。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)給大鼠使用小青龍湯有助于減輕腸黏膜損傷，改變腸道微生物群的組成，并增加醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽的水平，最終保留大鼠的射血功能和減輕心肌肥厚水平[5]。

5 心肌梗死

心肌梗死是指由于冠狀動(dòng)脈供血不足導(dǎo)致相應(yīng)的心肌缺血從而引起的心肌細(xì)胞壞死，MI不僅病死率高，其發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)。Wu等[6]發(fā)現(xiàn)心肌梗死大鼠的腸道菌群豐富度增加，協(xié)同菌門、螺旋體門、毛螺旋體科、合養(yǎng)單胞菌科和提西氏菌屬的豐度較高。在給心肌梗死大鼠服用植物乳桿菌和乳酸雙歧桿菌后，大鼠心肌梗死面積顯著減少，心肌功能改善。此外在冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎的小鼠模型中，口服低吸收抗生素混合物抑制腸道微生物群可顯著提高心肌梗死后心室破裂和死亡的發(fā)生率。在心肌梗死之前，未經(jīng)治療的供體糞便移植的“微生物重建”顯著提高了存活率，也表明腸道微生物群參與了早期心肌修復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)為心肌梗死的新治療策略打開(kāi)了大門，也為糞菌移植治療提供了理論基礎(chǔ)。

6 結(jié)語(yǔ)

大量研究提示腸道菌群在心血管疾病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮著作用，糞菌移植（FMT）正在開(kāi)啟治療學(xué)革命的新時(shí)代，推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化的FMT也是發(fā)展的新挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的證據(jù)顯示FMT是一種比較安全的治療方法，不良反應(yīng)很少，但也存在如腹部不適、腹瀉、便秘、低熱和患者依從性差等問(wèn)題[7]。而哪些菌群對(duì)心血管有益或有害，有待深入研究，才可以很好地為下一步具體的治療提供依據(jù)。筆者聯(lián)合中科院中國(guó)科學(xué)院微生物研究所開(kāi)發(fā)了一項(xiàng)國(guó)家專利技術(shù)的糞菌腸溶控釋裝置，可以很好地降低上述不良反應(yīng)，為FMT預(yù)防心血管疾病的研究提供技術(shù)支持。