血清SFRP5、sMFAP4水平與急性心肌梗死伴高血壓患者PCI后支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系

謝靜，阿米娜·達(dá)伍提，阿那古麗·阿不力米提，阿布都沙拉木·阿里木，沙拉依丁·斯地克

喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院高血壓科，新疆喀什 844000

急性心肌梗死（AMI）是全球范圍內(nèi)死亡和病殘的主要原因，而高血壓是影響心血管事件發(fā)生和預(yù)后的獨立危險因素。因此，合并高血壓的AMI 患者冠狀動脈病變程度更重，心功能更差，主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險更大［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是AMI 最直接有效的治療方法，能夠明顯降低患者病死率。盡管引入強(qiáng)效抗血小板藥物和藥物洗脫支架，PCI 后支架內(nèi)再狹窄（ISR）的發(fā)生風(fēng)險依然存在［2］。有研究認(rèn)為，PCI 后ISR 主要局限于血管損傷部位，其發(fā)生與支架類型、基礎(chǔ)疾病、冠狀動脈病變長度、冠狀動脈狹窄程度以及非手術(shù)操作等因素有關(guān)［3］。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（SFRP5）是一種具有心血管保護(hù)作用的脂肪因子，主要通過抑制Wnt信號通路來抑制動脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展［4］?？扇苄晕⒗w維相關(guān)蛋白4（sMFAP4）是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在心肌和動脈組織中高表達(dá)，可參與病理性血管重塑和血管內(nèi)膜形成，與動脈粥樣硬化閉塞性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［5］。本研究探討了血清SFRP5、sMFAP4 水平與AMI 伴高血壓患者PCI后ISR的關(guān)系?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2021年1月喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院收治的AMI 伴高血壓患者132例。高血壓診斷依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》［6］，AMI 診斷依據(jù)《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合高血壓和AMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入院后接受PCI；③年齡＞18 歲；④臨床資料和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在大面積心肌梗死、心力衰竭或主動脈夾層者；②術(shù)前不可控制的高血壓、急性代謝紊亂及無法控制的惡性心律失常者；③合并嚴(yán)重肝腎功能不全或活動性出血者；④入院前曾接受PCI 者。所有研究對象入院后常規(guī)接受PCI，術(shù)后定期隨訪至2022年1月，期間發(fā)生ISR 21 例（ISR 組）、未發(fā)生ISR 111 例（非ISR組）。ISR 診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動脈造影檢查證實，支架植入節(jié)段和支架近、遠(yuǎn)端5 mm范圍內(nèi)管腔狹窄超過50%［8］。本研究經(jīng)喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批文號：［2022］12 號），所有研究對象或其家屬知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 血清SFRP5、sMFAP4 檢測 所有研究對象于術(shù)前和出院當(dāng)日采集清晨空腹肘靜脈血3 mL，置于干燥試管中，室溫靜置30 min，2 000 r/min 離心5 min、離心半徑10 cm，留取上層血清，-80 ℃冰箱保存。采用均相酶聯(lián)免疫分析法檢測血清sMFAP4，采用ELISA法檢測血清SFRP5。

1.3 資料收集分析 收集所有研究對象臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、梗死相關(guān)動脈、置入支架數(shù)量、冠狀動脈病變長度、冠狀動脈病變支數(shù)、術(shù)前TIMI 血流分級、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）和實驗室檢查指標(biāo)（血糖、尿酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白I、血紅蛋白以及SFRP5、sMFAP4等）。比較兩組上述臨床資料，將有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸模型，分析AMI伴高血壓患者PCI后ISR的危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，結(jié)果比較采用t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。危險因素分析采用多因素Logistic 回歸模型。預(yù)測效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清SFRP5、sMFAP4水平比較 見表1。

表1 兩組血清SFRP5、sMFAP4水平比較（±s）

表1 兩組血清SFRP5、sMFAP4水平比較（±s）

注：與同組術(shù)前比較，*P＜0.05；與非ISR組出院當(dāng)日比較，#P＜0.05。

組別ISR組n SFRP5（μg/L）sMFAP4（U/L）21術(shù)前出院當(dāng)日非ISR組20.32 ± 6.16 16.84 ± 4.73*#35.02 ± 6.41 40.65 ± 8.09*#111術(shù)前出院當(dāng)日35.41 ± 5.12 15.02 ± 3.41*20.16 ± 7.42 35.21 ± 9.56*

2.2 AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 的危險因素分析 兩組臨床資料比較見表2。以AMI 伴高血壓患者PCI 后是否發(fā)生ISR（否=0，是=1）為因變量，以年齡、糖尿病、高脂血癥、置入支架數(shù)量、冠狀動脈病變長度、冠狀動脈病變支數(shù)、術(shù)前TIMI 血流分級、血糖、肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白I 以及術(shù)前與出院當(dāng)日血清SFRP5、sMFAP4 水平為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型。采用向后逐步法排除無關(guān)變量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出院當(dāng)日血清sMFAP4 低水平、冠狀動脈病變長度為AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 的獨立危險因素，而出院當(dāng)日血清SFRP5 低水平則為其獨立保護(hù)因素（P均＜0.05），見表3。

表2 兩組臨床資料比較

表3 AMI伴高血壓患者PCI后ISR的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 出院當(dāng)日血清SFRP5、sMFAP4 水平對AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 的預(yù)測效能分析 ROC 曲線分析顯示，出院當(dāng)日血清SFRP5 水平預(yù)測AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 的曲線下面積（AUC）為0.637（95%CI：0.505～0.769），最佳截斷值為23.09 μg/L，此時其預(yù)測AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 的靈敏度為71.43%、特異度為67.57%；出院當(dāng)日血清sMFAP4 水平預(yù)測AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 的AUC為0.680（95%CI：0.564～0.795），最佳截斷值為27.41 U/L，此時其預(yù)測AMI伴高血壓患者PCI后ISR 的靈敏度為66.67%、特異度為69.37%；出院當(dāng)日血清SFRP5、sMFAP4 水平聯(lián)合預(yù)測AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 的AUC為0.918（0.831～1.000），其預(yù)測AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 的靈敏度為85.71%、特異度為92.79%。出院當(dāng)日血清SFRP5、sMFAP4水平聯(lián)合預(yù)測AMI伴高血壓患者PCI后ISR的AUC高于二者單獨（Z分別為4.922、4.071，P均＜0.05）。

3 討論

高血壓是頸動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂的獨立危險因素，與AMI 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。呂琢等［9］研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的AMI患者年齡更大，合并腦血管疾病并發(fā)癥更多，血管內(nèi)皮功能損傷更明顯，動脈粥樣硬化程度更嚴(yán)重，死亡風(fēng)險更高。PCI是AMI 最直接有效的治療方法，但PCI 后ISR 的發(fā)生風(fēng)險較高。盡管支架類型從金屬裸支架改進(jìn)為藥物洗脫支架，PCI 后ISR 的發(fā)生率明顯降低，但仍有3%～20% AMI 患者PCI后發(fā)生ISR。目前，ISR 的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，可能與內(nèi)膜過度增生、血液高凝狀態(tài)、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙等因素有關(guān)［10］。因此，深入研究ISR 的發(fā)生機(jī)制，對探索AMI伴高血壓患者PCI 后ISR 早期診斷的生物標(biāo)志物具有重要意義。

SFRP5 是分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族成員之一，其基因定位于人染色體10q24.1。SFRP5 主要由脂肪細(xì)胞分泌，可參與人類胚胎發(fā)育和器官形成，還可調(diào)節(jié)糖脂代謝，增強(qiáng)胰島素敏感性，抑制炎癥反應(yīng)。SFRP5缺乏與肥胖、胰島素抵抗、纖維化和炎癥等病理生理過程密切相關(guān)［11］。SFRP5 作為一種直接與Wnt 結(jié)合的拮抗劑，在結(jié)構(gòu)上與Wnt 信號通路中的Fz受體相似，可通過與Fz結(jié)合或與Fz形成非功能性復(fù)合物來阻斷Wnt 信號通路傳導(dǎo)。有研究報道，SFRP5 過表達(dá)能夠通過抑制Wnt/β-catenin 信號通路下調(diào)小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及其靶蛋白，抑制黑色素生成，在白癜風(fēng)發(fā)生、發(fā)展中具有至關(guān)重要的作用［12］。SFRP5通過阻止Wnt信號通路傳導(dǎo)抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，在乳腺癌中發(fā)揮抑癌作用［13］。SFRP5 還具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用，心外膜脂肪組織分泌的SFRP5 通過與Wnt5a結(jié)合減弱Wnt信號通路傳導(dǎo)，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，在心血管疾病中發(fā)揮保護(hù)作用［14］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ISR 組出院當(dāng)日血清SFRP5 水平顯著低于術(shù)前，非ISR 組出院當(dāng)日血清SFRP5 水平顯著高于術(shù)前，并且ISR 組出院當(dāng)日血清SFRP5 水平低于非ISR 組出院當(dāng)日；出院當(dāng)日血清SFRP5低水平為AMI伴高血壓患者PCI后ISR 的獨立保護(hù)因素。結(jié)果提示，SFRP5 能夠參與AMI伴高血壓患者PCI后ISR的發(fā)生、發(fā)展。究其原因，SFRP5 可抑制脂肪組織中巨噬細(xì)胞激活，抑制Wnt5a介導(dǎo)的促炎癥細(xì)胞因子釋放［4］；SFRP5還可抑制Wnt5a 介導(dǎo)的JNK/Akt 信號通路激活，促使內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合酶合成，恢復(fù)受損血管的舒張功能，減輕動脈粥樣硬化程度［15］，進(jìn)而抑制支架內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊形成和再狹窄發(fā)生。

MFAP4 是一種寡聚細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，屬于纖維蛋白原相關(guān)結(jié)構(gòu)域超家族，主要分布于富含彈性纖維的器官或組織，如肺、腸道、腎、肝、脾、心臟、主動脈、皮膚等。MFAP4 由血管平滑肌細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞等合成，其結(jié)構(gòu)包含N 端的RGD序列和C端的FReD序列。作為整合素ανβ3/5的配體，MFAP4 具有整合素結(jié)合和激活能力，并可直接與膠原蛋白、彈性蛋白和原纖維蛋白結(jié)合，從而參與病理性血管重塑［16］。sMFAP4是MFAP4的可溶性形式，被視為慢性纖維化疾病的血清生物標(biāo)志物。有研究報道，丙型肝炎所致的肝纖維化患者血清sMFAP4 水平顯著升高，并且隨著肝纖維化程度增加，血清sMFAP4 水平逐漸升高［17］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ISR 組出院當(dāng)日血清sMFAP4水平顯著高于術(shù)前，非ISR組出院當(dāng)日血清sMFAP4水平顯著低于術(shù)前，并且ISR 組出院當(dāng)日血清sMFAP4 水平高于非ISR 組出院當(dāng)日；出院當(dāng)日血清sMFAP4 低水平是AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 的獨立危險因素。結(jié)果提示sMFAP4 亦參與AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 的發(fā)生、發(fā)展。PCI 后ISR 患者因血管床破壞或缺血導(dǎo)致組織破壞，細(xì)胞外基質(zhì)釋放的MFAP4進(jìn)入外周血循環(huán)，導(dǎo)致血清sMFAP4 水平升高，而sMFAP4 通過調(diào)節(jié)整合素ανβ3 誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，并驅(qū)使單核細(xì)胞遷移和浸潤，加速血管損傷和新生血管內(nèi)膜形成，進(jìn)而增加血管閉塞的風(fēng)險［18］。

本研究ROC 曲線分析顯示，出院當(dāng)日血清SFRP5、sMFAP4水平單獨和聯(lián)合預(yù)測AMI伴高血壓患者PCI 后ISR 的AUC分別為0.637、0.680、0.918，出院當(dāng)日血清SFRP5、sMFAP4 水平聯(lián)合預(yù)測AMI伴高血壓患者PCI 后ISR 的AUC高于二者單獨。提示出院當(dāng)日血清SFRP5、sMFAP4 水平對AMI 伴高血壓患者PCI后ISR均有一定預(yù)測價值，二者聯(lián)合預(yù)測價值更高。

綜上所述，AMI伴高血壓患者PCI后ISR者出院當(dāng)日血清SFRP5 水平降低、血清sMFAP4 水平升高，二者水平變化與AMI 伴高血壓患者PCI 后ISR 密切相關(guān)；出院當(dāng)日血清SFRP5、sMFAP4 水平對AMI 伴高血壓患者PCI后ISR均有一定預(yù)測價值，二者聯(lián)合預(yù)測價值更高。但本研究存在一定局限性，如樣本量較小、隨訪時間較短，其結(jié)論尚需擴(kuò)大樣本量并延長隨訪時間進(jìn)一步驗證。