鼻咽癌影響因素研究熱點(diǎn)與前沿分析

陸柔鳳，葛 微

（桂林醫(yī)學(xué)院人文與管理學(xué)院，廣西 桂林 541000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma）起源于鼻咽黏膜，是一種由多種因素引起的惡性腫瘤，與其他癌癥相比，鼻咽癌發(fā)病率相對較低。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)[1]，2020 年鼻咽癌新發(fā)病例為133 354 例，僅占2020 年所有確診癌癥的0.7%，但鼻咽癌具有明顯的地理分布，每年約有70%的新病例發(fā)生在我國和東南亞等地區(qū)[2]。流行病學(xué)趨勢顯示[3]，鼻咽癌的發(fā)病率和死亡率逐年下降。這一樂觀趨勢的部分原因在于人群篩查、成像技術(shù)以及個性化綜合放化療策略的進(jìn)步；另一方面，科研人員對鼻咽癌影響因素和發(fā)病機(jī)制的深入理解也是重要原因。因此，對鼻咽癌危險因素研究進(jìn)行系統(tǒng)整理不僅有助于闡明鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，而且有助于尋找治療鼻咽癌的有效方法。本文以Web of Science（WoS）數(shù)據(jù)庫核心集為數(shù)據(jù)來源，運(yùn)用CiteSpace5.8.R3 軟件對鼻咽癌影響因素研究相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行計量分析，梳理鼻咽癌影響因素的研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢，為鼻咽癌領(lǐng)域的研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 在WoS 核心集檢索鼻咽癌影響因素研究相關(guān)的文獻(xiàn)，檢索策略為：（TI=(“nasopharyngeal carcinoma”or “nasopharyngeal neoplasms”or“nasopharyngeal cancer”) AND ALL=(risk OR factor* OR predict* OR impact* OR effect* OR affect* OR influen* OR determinant OR danger* OR prevent*)，檢索范圍為1990 年1 月-2022 年6 月，文獻(xiàn)類型選擇Article 或Review，語言設(shè)置為英語。剔除同時缺少關(guān)鍵詞和摘要的文獻(xiàn)、研究主題與鼻咽癌影響因素不相關(guān)的文獻(xiàn)以及被撤回的文獻(xiàn)。本研究中所有數(shù)據(jù)均在2022 年7 月8 日收集，去重后共獲得6882篇文獻(xiàn)，其中Article 有6570 篇，Review 有312 篇。

1.2 方法 CiteSpace 是由美國德雷塞爾大學(xué)陳超美博士主導(dǎo)開發(fā)的一款文獻(xiàn)分析工具[4]，用于可視化分析特定領(lǐng)域文獻(xiàn)的現(xiàn)狀與熱點(diǎn)前沿。本研究運(yùn)用Excel 2019、CiteSpace5.8.R3 軟件統(tǒng)計分析獲取到的文獻(xiàn)，從文獻(xiàn)的發(fā)文量分布、合作網(wǎng)絡(luò)、關(guān)鍵詞聚類及關(guān)鍵詞突現(xiàn)等整體分析鼻咽癌影響因素相關(guān)研究概況與熱點(diǎn)變化趨勢。

在CiteSpace5.8.R3 中，時間選擇1990 年1 月-2022 年6 月，時間切片設(shè)置為1，閾值統(tǒng)一選擇g-index（k=25），同時選擇Pathfinder、pruning sliced networks 對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪，其他設(shè)置均為默認(rèn)值。網(wǎng)絡(luò)圖譜中的節(jié)點(diǎn)大小與節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)的頻次呈正比，節(jié)點(diǎn)之間連線粗細(xì)代表之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，連線越粗，代表節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)系越緊密，反之，節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)度越小。CiteSpace 將中介中心性大于0.1 的節(jié)點(diǎn)用紫色圈進(jìn)行標(biāo)注，節(jié)點(diǎn)的中介中心性越大，代表它在網(wǎng)絡(luò)中的重要程度或影響力越大。在關(guān)鍵詞聚類中，使用聚類模塊（Modularity）Q 值和平均輪廓（Silhouette）S 值來判定聚類結(jié)果的好壞，通常認(rèn)為，Q＞0.3代表聚類結(jié)構(gòu)顯著，S＞0.5 說明聚類是合理的，S＞0.7則認(rèn)為該聚類是令人信服的[5]。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量分布 1990-2022 年鼻咽癌影響因素研究相關(guān)文獻(xiàn)的年發(fā)文量分布見圖1。整體來看，國際上對鼻咽癌影響因素的研究呈快速上漲趨勢，僅在2018 年有明顯下降，2021 年達(dá)到高峰685 篇，2022 年上半年發(fā)表了299 篇，將近2021 年的半數(shù)，預(yù)計發(fā)文量與2021 年相當(dāng)或有小幅增長。

圖1 1990-2022 年鼻咽癌影響因素發(fā)文量分布圖

2.2 不同國家、機(jī)構(gòu)及作者發(fā)文量

2.2.1 國家發(fā)文量分布 1990-2022 年發(fā)表研究成果的國家有74 個，發(fā)文量排名前10 的國家發(fā)文量、總被引頻次、篇均被引頻次、H 指數(shù)等指標(biāo)見表1。其中，中國發(fā)文5671 篇（占82.4%），美國785 篇（占11.41%），新加坡210 篇（占3.1%），日本158 篇（占2.3%），加拿大124 篇（占1.8%）。在CiteSpace5.8.R3中，將節(jié)點(diǎn)類型設(shè)置為Country，得到中介中心性大于0.1 的國家有4 個，分別為美國（0.21）、中國（0.20）、馬來西亞（0.15）、德國（0.12）。

表1 鼻咽癌影響因素發(fā)文量排名前10 的國家的相關(guān)指標(biāo)

2.2.2 機(jī)構(gòu)發(fā)文量分布 將節(jié)點(diǎn)類型設(shè)置為Institution，得到機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖，見圖2，共生成924 個節(jié)點(diǎn)，2161 條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0051，發(fā)文量和中介中心性排名前5 的機(jī)構(gòu)見表2。從圖2 和表2 中可以看出，從事鼻咽癌影響因素研究的科研機(jī)構(gòu)主要以高校為主，其中中山大學(xué)以1351 篇的發(fā)文量居首位，香港大學(xué)、廣西醫(yī)科大學(xué)、中南大學(xué)、香港中文大學(xué)等位列其后，這些高校均位于我國南方，是鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)。中介中心性排名前5 的機(jī)構(gòu)依次為美國國家癌癥研究中心（60 篇）、中山大學(xué)、香港中文大學(xué)、中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院（6 篇）、香港大學(xué)。

圖2 鼻咽癌影響因素機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖

表2 鼻咽癌影響因素發(fā)文量和中介中心性排名前5 的機(jī)構(gòu)

2.2.3 作者合作情況 將節(jié)點(diǎn)類型設(shè)置為Author，得到作者合作網(wǎng)絡(luò)圖，見圖3。圖中作者核心網(wǎng)絡(luò)主要由馬駿、孫穎、麥海強(qiáng)、毛燕萍、唐玲瓏、曾益新、陳秋燕、劉立志、陳磊和唐林泉等核心作者組成，其所屬機(jī)構(gòu)均為中山大學(xué)。其中馬駿教授發(fā)文量最多（270 篇，占3.92%），且文獻(xiàn)總被引頻次最高，其主要研究方向是鼻咽癌放射治療及綜合治療。在核心網(wǎng)絡(luò)周邊還有不少的核心作者，與其他團(tuán)隊(duì)合作較少，如香港大學(xué)的學(xué)者LEE、香港中文大學(xué)的Chan、復(fù)旦大學(xué)的胡超蘇、中南大學(xué)的李桂源、福建醫(yī)科大學(xué)的潘建基教授等。

圖3 鼻咽癌影響因素作者合作網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 關(guān)鍵詞可視化

2.3.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn) 將節(jié)點(diǎn)類型設(shè)置為Keyword，排除疾病名稱詞匯，如“cancer”“head”“neck cancer”“carcinoma”“nasopharyngeal carcinoma”，合并同義詞后，排名前20 的高頻關(guān)鍵詞見表3，其中出現(xiàn)頻次較高的詞匯有“radiation therapy（放射治療）”“gene expression（基因表達(dá)）”“intensity modulated radiotherapy（調(diào)強(qiáng)放射治療）”“survival（生存）”“epsteinbarr virus（EBV）”等。

表3 鼻咽癌影響因素排名前20 的高頻關(guān)鍵詞

2.3.2 關(guān)鍵詞聚類 選擇對數(shù)似然率（LLR）算法對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類，共產(chǎn)生induction chemotherapy（誘導(dǎo)化療）、proliferation（擴(kuò)散）、epsteinbarr virus（EBV）、lmp1（潛膜蛋白1）、diagnosis（診斷）、neck cancer patient（頸部癌癥患者）、immunity（免疫）、cultured（培養(yǎng)）8 個主要聚類，聚類標(biāo)簽詞見表4。其中，Q 值為0.4447，S 值為0.7582，聚類結(jié)果結(jié)構(gòu)顯著且可信度較高。

表4 鼻咽癌影響因素關(guān)鍵詞聚類

2.3.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn) 將參數(shù)設(shè)置為“Burstterms”，得到突現(xiàn)強(qiáng)度排名前25 的突現(xiàn)圖，見圖4。突現(xiàn)強(qiáng)度較高的詞匯有“multicenter（多中心）”“epsteinbarr virus（EBV）”“irradiation（輻射）”“l(fā)ocal control（局部控制）”“outcome（結(jié)果）”。

圖4 鼻咽癌影響因素關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

3 討論

3.1 發(fā)文量及發(fā)文合作分析 通過對Web of Science數(shù)據(jù)庫核心合集中發(fā)表時間在1990 年1 月-2022年6 月的和鼻咽癌影響因素相關(guān)的6882 篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，可以看出，1990 年全球關(guān)于鼻咽癌影響因素的文獻(xiàn)較少，僅發(fā)表了11 篇文獻(xiàn)，該領(lǐng)域的研究未受關(guān)注，年發(fā)文量在1990-2009 年緩慢上漲，2010年后發(fā)文量快速增長，在2021 年達(dá)到高峰685 篇。整體來看，國際上對鼻咽癌影響因素的研究呈快速增長趨勢，對鼻咽癌影響因素的研究有助于了解鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，從而有利于人們規(guī)避致病誘因，如EBV 感染、環(huán)境、遺傳及不良生活習(xí)慣等，同時，通過檢測EBV 抗體或DNA 能夠篩查出高危人群，以實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目的。此外，還有助于尋找除放化療之外的其他治療方法，如分子靶向藥物治療[6]、免疫治療[7]等新型療法，為個體化綜合治療提供新思路。

通過對鼻咽癌影響因素相關(guān)文獻(xiàn)的分析表明，中國、美國和新加坡為參與該領(lǐng)域研究的主要國家。從研究成果數(shù)量上來看，中國為發(fā)文量最多的國家，在發(fā)文量排名前5 的國家中，中國、美國、新加坡、日本、加拿大均為鼻咽癌高發(fā)國家，說明該領(lǐng)域的研究很大程度上受到疾病地區(qū)分布的影響。綜合總發(fā)文量、中介中心性、H 指數(shù)和篇均被引頻次來看，雖然我國在鼻咽癌影響因素領(lǐng)域的研究成果數(shù)量居第一，但整體而言，我國的科研成果在影響力方面有一定的欠缺，未來的科研工作要從量到質(zhì)的轉(zhuǎn)化，以進(jìn)一步提升中國在該領(lǐng)域的國際影響力。

從作者及研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)來看，中心均形成了較為集中的網(wǎng)絡(luò)群體。在作者核心網(wǎng)絡(luò)中，排名前10 的高發(fā)文量作者所屬機(jī)構(gòu)均為中山大學(xué)，說明了中山大學(xué)在鼻咽癌研究領(lǐng)域中具有非常明顯的優(yōu)勢地位。機(jī)構(gòu)核心網(wǎng)絡(luò)內(nèi)多為國內(nèi)的高校，尤其為我國南方地區(qū)的高校，再次說明了研究成果深受患者地理分布的影響。綜合圖譜來看，盡管形成了核心作者群，但多為同一機(jī)構(gòu)內(nèi)合作，機(jī)構(gòu)之間的合作多為國內(nèi)合作，各國之間的合作關(guān)系并不緊密，這不利于學(xué)術(shù)方面的交流與溝通，未來除了要加強(qiáng)機(jī)構(gòu)內(nèi)部的合作關(guān)系，還應(yīng)加強(qiáng)機(jī)構(gòu)間的合作，加深國際之間的信息交流，以促進(jìn)鼻咽癌研究領(lǐng)域多元發(fā)展。

3.2 研究熱點(diǎn)分析 從關(guān)鍵詞共現(xiàn)的分析結(jié)果來看，作為鼻咽癌的主要治療手段，放射治療的熱度持續(xù)居高。隨著診療技術(shù)的發(fā)展，放療技術(shù)已由傳統(tǒng)的二維放療技術(shù)發(fā)展到如今主流的IMRT 技術(shù)[8]。IMRT 通過計算機(jī)輔助構(gòu)建適形靶區(qū)的劑量分布，在保護(hù)危險器官的同時提供足夠的輻射劑量，降低治療相關(guān)的副反應(yīng)，如口干、牙關(guān)緊閉和吞咽困難等，提高患者的總生存率[9]。為了進(jìn)一步提高治療的精準(zhǔn)性，更好地保護(hù)危險器官，在IMRT 基礎(chǔ)上發(fā)展出容積弧形調(diào)強(qiáng)放療和螺旋斷層放療等動態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)，對靶區(qū)劑量分布更精準(zhǔn)，并縮短了放療時間[10，11]。但以光子線為主的傳統(tǒng)放療技術(shù)在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，不可避免地?fù)p傷正常組織，重離子和質(zhì)子放療技術(shù)近年來成為放療的研究熱點(diǎn)，特有的布拉格峰物理特性使其在劑量控制方面比IMRT 更具有優(yōu)勢[12]，且放療后并發(fā)癥和副反應(yīng)的發(fā)生率與嚴(yán)重程度顯著降低[13]。未來，如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、高效和低毒的治療目標(biāo)仍是鼻咽癌放療的研究熱點(diǎn)。

根據(jù)聚類分析結(jié)果，可將研究熱點(diǎn)可分為2 類：一類是與預(yù)后有關(guān)的誘導(dǎo)化療、擴(kuò)散、免疫、營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量等相關(guān)的研究；另一類是與發(fā)病機(jī)制有關(guān)的診斷、EB 病毒及其編碼的潛伏膜蛋白1 等相關(guān)的研究。鼻咽癌起病初期癥狀不典型，超過70%的患者初診時已為局部晚期[2]，同步放化療加誘導(dǎo)化療為晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，而化療藥物的增加會顯著增加急性毒性。目前研究最多的是誘導(dǎo)化療加單純放療，有學(xué)者[14]納入8 項(xiàng)臨床試驗(yàn)對誘導(dǎo)化療加單純放療和誘導(dǎo)化療加同步放化療的療效和毒性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示這兩種組合在治療局部晚期鼻咽癌療效相當(dāng)，而誘導(dǎo)化療加同步放化療組與放射治療相關(guān)的3～4 級急性血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率更高。目前，這兩種療法的對照研究較少，未來誘導(dǎo)化療加單純放療能否替代誘導(dǎo)化療加同步放化療，這需要更多大樣本研究來證實(shí)。

EBV 是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤病毒，已有大量研究證實(shí)EBV 與鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[15]。EBV 基因編碼的潛伏膜蛋白可激活多種信號通道，通過促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、抗細(xì)胞調(diào)亡、侵襲及促進(jìn)血管生成等來促進(jìn)上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[16]。此外，EBV 感染可影響腫瘤微環(huán)境，形成免疫抑制微環(huán)境，導(dǎo)致不良預(yù)后[17，18]。EBV 在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，其編碼的核抗原、潛伏膜蛋白可為靶向治療、免疫療法提供良好的靶標(biāo)。此外，將血漿EBV DNA 水平用于早期篩查、預(yù)后判斷被廣泛研究[19]。有研究表明[20]，將血漿EBV DNA 水平納入TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行階段分組，與現(xiàn)有分期系統(tǒng)相比有更好的預(yù)測性。

3.3 研究前沿分析 關(guān)鍵詞突現(xiàn)是將一段時間內(nèi)快速增長的詞匯識別出來，可以反映某一研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)變化趨勢。針對文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析結(jié)果顯示，鼻咽癌影響因素的研究熱點(diǎn)突現(xiàn)周期普遍較長，大部分熱點(diǎn)持續(xù)時間在10 年以上，說明該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)更新速度較緩慢。根據(jù)本研究中突現(xiàn)結(jié)果，可將研究熱點(diǎn)變化趨勢概括為如下4 個方面：①治療方法研究從放射治療到新輔助化療轉(zhuǎn)變；②致病機(jī)制研究從EB 病毒及其編碼的潛伏膜蛋白1、感染和p53 到腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲及抗腫瘤活性轉(zhuǎn)變；③治療目的從局部控制、無病生存期到整體治療效果轉(zhuǎn)變；④研究方法從經(jīng)驗(yàn)、回顧性分析到多中心的隨機(jī)對照前瞻性研究轉(zhuǎn)變。從突現(xiàn)詞的變化趨勢可看出鼻咽癌影響因素研究越來越趨于具體化和細(xì)分化，鼻咽癌的診療更加注重整體治療效果。綜合關(guān)鍵詞突現(xiàn)周期及變化趨勢來看，未來該領(lǐng)域?qū)⒃谀[瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移、抗腫瘤活性等內(nèi)在機(jī)制深入研究，并持續(xù)開展更多高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)為鼻咽癌患者提供更多的治療選擇，提高患者生存率。

3.4 本研究的局限性 本研究利用CiteSpace 從發(fā)文合作、研究熱點(diǎn)、前沿方向等方面對鼻咽癌影響因素研究領(lǐng)域進(jìn)行可視化分析，在研究方法上存在一定的局限性。在文獻(xiàn)的選擇上，僅選取了發(fā)表在WoS 數(shù)據(jù)庫核心集中的英文文獻(xiàn)，沒有納入中文文獻(xiàn)。在分析過程中，由于網(wǎng)絡(luò)過于密集，研究采用尋徑網(wǎng)絡(luò)算法對每一時間切片的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪，這可能會忽略一些有關(guān)聯(lián)節(jié)點(diǎn)的內(nèi)在聯(lián)系。此外，受篇幅所限，CiteSpace 中共被引分析、結(jié)構(gòu)變異分析等方法并未采用。在進(jìn)一步的工作中，本研究會考慮將中英文文獻(xiàn)合并分析，應(yīng)用CiteSpace 中的其他功能進(jìn)行深度挖掘和探索，以期為相關(guān)科研工作者提供參考。