低三碘甲狀腺原氨酸水平同急性冠脈綜合征患者的關(guān)系及預(yù)后研究*

丁延齡，李愛蓮，梁倫昌，陳偉泉，梁鑒文，譚其平

（廣東省羅定市人民醫(yī)院 心內(nèi)科，廣東 云浮 527200）

甲狀腺激素包括三碘甲狀腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4），是人體重要的激素，與心血管系統(tǒng)密切相關(guān)［1］。甲狀腺激素可增強心肌收縮力，提高心肌興奮性及加快心率，降低外周血管阻力等生理作用。急性冠脈綜合征（ACS）是心血管疾病當(dāng)中的急危重癥，臨床上包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。急性冠脈病變引起急性缺血一方面引發(fā)心肌缺血、損傷、壞死、心功能受損及血流動力學(xué)改變，另一方面也引起機體的應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及級聯(lián)的內(nèi)分泌系統(tǒng)變化，可導(dǎo)致T3 水平下降。研究發(fā)現(xiàn)［2-3］，ACS 患者常伴有甲狀腺激素異常，最常表現(xiàn)為血清總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）降低，血清總甲狀腺素（TT4）和血清游離甲狀腺素（FT4）正常（有時可稍下降或稍升高），而反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）增加，促甲狀腺激素（TSH）正常且無甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)，臨床上將其定義為低T3 綜合征或正常甲狀腺機能病態(tài)綜合征。既往研究發(fā)現(xiàn)重癥心臟疾病伴隨低T3 綜合征是機體的一種保護性機制，然而最新研究報道顯示急性心肌梗死合并低T3 綜合征住院期間心源性死亡率明顯升高［4-5］，冠心病、心力衰竭患者合并低T3 綜合征提示預(yù)后不良［6-7］。本研究進一步探討低T3 水平同ACS 患者的關(guān)系，并通過長期隨訪觀察低T3 水平對ACS 患者主要心臟不良事件的預(yù)測價值，為ACS 合并低T3 綜合征患者的臨床救治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年6 月至2020 年6 月在羅定市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的340 例ACS 患者（包括STEMI、NSTEMI 和UA 患者）的基本資料，根據(jù)是否合并低T3 綜合征分為低T3 組（n=77）和甲狀腺功能正常組即甲功正常組（n=263）。所有患者都在手術(shù)前簽署知情同意書，并行冠脈造影術(shù)及支架植入術(shù)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：STEMI 患者符合急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）［8］、UA 和NSTEMI 患者符合非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南（2016）［9］；正常甲狀腺機能病態(tài)綜合征或低T3 綜合征診斷參照實用內(nèi)科學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；心肌梗死溶栓（TIMI）危險評分包括STEMI評分和UA/NSTEMI 評分，STEMI 評分范圍為0～14分，變量：①年齡65～74 歲/＞75 歲，2/3 分；②收縮壓＜100 mmHg，3 分；③心率＞100 次/分，2 分；④Killip 分級Ⅱ～Ⅳ級，2 分；⑤前壁心肌梗死或左束支傳導(dǎo)阻滯，1 分；⑥糖尿病、高血壓或心絞痛，1 分；⑦體質(zhì)量＜67 kg，1 分；⑧發(fā)病至治療時間＞4 h，1 分。UA/NSTEMI 評分范圍為0～7 分，變量：①年齡＞65 歲；②3 個或3 個以上冠心病危險因素（冠心病家族史、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病或吸煙）；③冠脈造影顯示冠脈堵塞≥50%；④七天內(nèi)應(yīng)用阿司匹林；⑤24 小時內(nèi)≥兩次靜息心絞痛發(fā)作；⑥心電圖的ST 段改變＞0.05 mV；⑦心臟損傷標(biāo)志物水平升高（cTnI 或cTnT）；每個變量計算1 分。TIMI 危險評分：STEMI 評分總分14 分，0～3 分低危，4～6 分中危，7～14 分高危；UA/NSTEMI 評分總分7 分，0～2 分低危，3～4 分中危，5～7 分高危。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有甲狀腺疾病病史，如甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、甲狀腺腫瘤等；②急性腦血管意外、急性胰腺炎、慢性膽囊炎、尿毒癥、嚴重阻塞性肺氣腫、慢性心力衰竭、心肌病、肝硬化腹水、惡性腫瘤等可引起甲狀腺激素改變的急、慢性疾??；③近1 月內(nèi)服用影響甲狀腺功能的藥物，如：甲狀腺素、碘劑、胺碘酮、糖皮質(zhì)激素等；④近3 個月內(nèi)有重大創(chuàng)傷或手術(shù)治療。

1.2 研究方法

本研究為回顧性研究，收集納入研究者的年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腦卒中病史、冠脈血管病變支數(shù)、植入支架數(shù)、心電圖、心臟彩超等臨床資料。所有患者入院后24 內(nèi)均抽取空腹血樣檢測甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A、載脂蛋白B、血糖、尿素氮、肌酐、尿素、心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白（cTnI）等生化指標(biāo)。次日清晨抽血檢測甲狀腺功能、腦鈉肽（BNP）。采用化學(xué)發(fā)光法檢測甲狀腺功能，包括FT3、TT3、FT4、TT4、TSH。正常參考范圍：TSH 為0.55～4.78 mIU/L，TT3 為0.92～2.79 nmol/L，TT4 為58.1～140.6 nmol/L，F(xiàn)T3 為3.5～6.5 pmol/L，F(xiàn)T4 為11.5～22.7 pmol/L。對患者進行1 年隨訪，主要通過門診、電話及住院隨訪，記錄1 年當(dāng)中主要心臟不良事件包括心源性死亡、再次心肌梗死、非計劃內(nèi)的心臟血運重建或再次靶血管血運重建和新發(fā)心力衰竭。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗；FT3 水平對主要的心臟不良事件的預(yù)測價值采用繪制受試者工作特征（ROC）曲線計算曲線下面積的方法；使用Kaplan-Meier 生存曲線比較甲功正常組和低T3 組患者無主要的心臟不良事件累積生存率。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者臨床資料比較，年齡、性別、吸煙、糖尿病病史、甘油三酯、低密度脂蛋白、BNP、TT3、FT3、cTnI 峰值、LVEF 及三支血管病變差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 兩組STEMI、NSTEMI、UA 患者FT3 值情況比較

從表2 結(jié)果可看出，低T3 組STEMI、NSTEMI、UA 患者分別與甲功正常組比較FT3 值都明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000；P=0.000；P=0.004）。低T3 組STEMI 患者FT3 值低于NSTEMI 患者、UA 患者，STEMI 患者FT3 水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000；P=0.000）。

表2 兩組STEMI、NSTEMI、UA 患者FT3 值變化的比較（）

表2 兩組STEMI、NSTEMI、UA 患者FT3 值變化的比較（）

2.3 兩組不同TIMI 危險評分等級FT3 值比較

從表3 結(jié)果可看出，低T3 組各項TIMI 危險評分等級FT3 值低于甲功正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000；P=0.000；P=0.002）；低T3 組TIMI 危險評分高?；颊逨T3 值明顯低于中、低?；颊?，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002；P=0.000）。

表3 兩組不同TIMI 危險評分等級FT3 值比較（）

表3 兩組不同TIMI 危險評分等級FT3 值比較（）

2.4 低FT3 水平對ACS 患者術(shù)后1 年主要心臟不良事件的預(yù)測價值

本研究ROC 曲線下的面積是0.843，標(biāo)準(zhǔn)誤=0.035，95%的置信區(qū)間是（0.775～0.912），不包含0.5，表明FT3 水平對術(shù)后1 年內(nèi)發(fā)生主要的心臟不良事件的影響是明確的，即FT3 水平越低，1 年內(nèi)發(fā)生主要的心臟不良事件可能性越大，風(fēng)險越高。見圖1。

圖1 低FT3 水平對ACS 患者術(shù)后1 年主要心臟不良事件的預(yù)測價值

2.5 兩組患者的生存分析

使用Kaplan-Meier 生存曲線，比較采用Logrank 檢驗，得出低T3 組ACS 患者術(shù)后1 年無主要的心臟不良事件累積生存率明顯低于甲狀腺功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2。

圖2 低FT3 組與正常組無發(fā)生主要心血管事件生存率Kaplan-Meier 曲線

3 討論

目前ACS 患者當(dāng)中低T3 綜合征發(fā)生率尚不明確，研究報道各不相同。本研究顯示低T3 綜合征在ACS 患者當(dāng)中發(fā)生率為22.6%（77/340）。LAZZERI 等［11］研究641 例急性ST 段抬高型心肌梗死患者中低T3 綜合征發(fā)生率為18.6%。WANG等［12］報道急性心肌梗死患者中低T3 綜合征的發(fā)生率為18.9%。ABDULAZIZ 等［13］研究發(fā)現(xiàn)低T3綜合征在400 例急性冠脈綜合征患者中占10.2%。本研究低T3 綜合征發(fā)生率偏高考慮同患者年齡偏大和病情有關(guān)。YUN 等［14］的研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者中甲狀腺激素水平與年齡呈負相關(guān)。本研究顯示低T3 組STEMI 患者FT3 水平比NSTEMI、UA 患者更低，可能考慮FT3 水平下降程度同心肌缺血程度密切相關(guān)。本研究提示，低T3 組TIMI危險等級高危患者FT3 值明顯低于甲功能正常組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。ACS 患者TIMI 危險評分等級高危多提示冠脈病變嚴重，存在多支病變，心肌缺血缺氧嚴重，血流動力學(xué)不穩(wěn)定，此時患者全身應(yīng)激反應(yīng)強烈，容易造成T3 及FT3 合成下降。FT3 水平下降可能同ACS 患者心臟及外周組織缺血缺氧，兒茶酚胺大量釋放及生成大量的炎癥因子和糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致Ⅰ型5′-脫碘酶活性受到抑制或含量下降，T4 向T3 轉(zhuǎn)化減少，進而活性甲狀腺激素生成減少，此時Ⅲ型5′-脫碘酶活性增強，造成rT3 水平合成增多；同時在應(yīng)激狀態(tài)下，炎癥因子等物質(zhì)通過不同途徑作用于下丘腦-垂體-甲狀腺軸，進一步造成甲狀腺激素下降。ABOZENAH 等［15］研究報道急性心肌梗死患者中FT3水平同白介素-6 呈負相關(guān)，提示IL-6 參與的炎癥反應(yīng)可能與低T3 綜合征的病理過程有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，ACS 合并低T3 綜合征患者術(shù)后隨訪1 年期間主要心臟不良事件發(fā)生率為48.1%（37/77），主要的心臟不良事件包括心源性死亡、再次心肌梗死、非計劃內(nèi)的心臟血運重建或再次靶血管血運重建和新發(fā)心力衰竭，最主要以新發(fā)的心力衰竭為主，且低T3 組1 年無主要心臟不良事件累積生存率明顯低于甲功正常組，提示ACS 合并低T3 綜合征患者預(yù)后不良，對ACS患者預(yù)后判斷具有參考價值，同CHEN YY 等［16］研究結(jié)果一致。ACS 合并低T3 綜合征患者出現(xiàn)較高的主要的心臟不良事件，可能同患者本身心肌缺血嚴重、心肌壞死面積大有關(guān)，還同甲狀腺激素對心血管和心肌保護作用有關(guān)。當(dāng)甲狀腺激素下降，特別是FT3 下降，一方面會導(dǎo)致內(nèi)皮細胞對一氧化氮的獲取減少，影響到內(nèi)皮功能，同時FT3 具有新生血管增生的作用，從而促進冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的建立，改善心肌缺血缺氧，增強心肌收縮力；另一方面甲狀腺在心肌缺血再灌注損傷當(dāng)中發(fā)揮重要作用，它通過蛋白激酶C 途徑［17］、熱休克蛋白途徑［18］等多種信號傳導(dǎo)通路啟動心肌細胞在缺血再灌注損傷中的保護作用，所以ACS合并低T3 綜合征患者PCI 術(shù)后出現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷更加嚴重，導(dǎo)致主要的心臟不良事件發(fā)生率明顯增加。

本研究顯示，ACS 合并低T3 綜合征患者主要的心臟不良事件發(fā)生率高，低FT3 提示急性冠脈綜合征患者預(yù)后不良，但本研究為回顧性研究，且樣本量較少，隨訪時間短，有可能存在偏倚，還需進行前瞻性研究及擴大樣本量及延長隨訪時間等進一步研究明確。