溫腎健脾湯對非小細(xì)胞肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉的作用觀察

周珂瑋，張 淵，邱麗娟，趙 韌，傅 能

(寧波市鎮(zhèn)海龍賽醫(yī)院·浙江 寧波 315200)

肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期，發(fā)病率及病死率均居我國各類惡性腫瘤之首[1]。近年來隨著基因及分子生物技術(shù)的發(fā)展，靶向治療在肺癌領(lǐng)域取得了重大突破，能顯著延長患者的生存期，改善患者的生活質(zhì)量[2]；但同時也帶來了諸如痤瘡樣皮疹、腹瀉、口腔炎、惡心嘔吐、食欲及體質(zhì)量下降、皮膚干燥瘙癢、脫發(fā)、間質(zhì)性肺病等毒副反應(yīng)，尤其是治療過程中發(fā)生的靶向藥物相關(guān)性腹瀉，發(fā)生率較高，嚴(yán)重或持續(xù)性腹瀉，甚至可導(dǎo)致靶向藥物治療的中斷，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前治療效果十分有限[3-5]。為了配合靶向治療的順利實(shí)施，本院呼吸科于2019年9月—2020年9月對收治的服用吉非替尼靶向藥物治療過程中出現(xiàn)腹瀉的非小細(xì)胞肺癌患者，予中醫(yī)中藥干預(yù)，取得了良好的臨床療效，現(xiàn)介紹如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院2019年9月—2020年9月收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的靶向藥物(吉非替尼非)相關(guān)性腹瀉的非小細(xì)胞肺癌患者68例，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各34例。兩組患者一般資料均衡可比(P>0.05)，見表1。該研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：非小細(xì)胞肺癌的診斷參照《臨床診療指南·腫瘤分冊》中標(biāo)準(zhǔn)[6]；腹瀉程度根據(jù)WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～4度[7]。2)中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參照《泄瀉中醫(yī)診療專家共識意見》(2017版)[8]辨證為脾腎兩虛型：主癥為大便時溏時瀉或晨起泄瀉，飲食不慎則便次增多或大便清稀，完谷不化；次癥為納呆，食后腹脹，臍腹冷痛，喜溫喜按，神疲乏力，腰膝酸軟，舌淡或淡胖，苔薄白或白膩，脈沉細(xì)或細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)參照上述標(biāo)準(zhǔn)確診的非小細(xì)胞肺癌，EGFR基因突變檢測陽性，靶向藥物吉非替尼治療過程中出現(xiàn)重度(3度)靶向藥物相關(guān)性腹瀉的患者；2)中醫(yī)辨證屬脾腎兩虛型；3)年齡50～75歲；4)患者及家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)其他疾病引起腹瀉的患者(克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征及原因不明的慢性腹瀉病史等)；2)合并嚴(yán)重的肝膽胃腸道疾病或腹部手術(shù)病史者；3)近1個月內(nèi)使用廣譜抗生素療程超過1周，近期接受過其他抗腫瘤治療，包括放療、化療、免疫治療等；4)近1個月內(nèi)輸注血制品，應(yīng)用影響肝功能、腎功能的藥物及其他對安全性指標(biāo)有影響的治療；5)行為能力不正常，存在精神疾病的患者；6)出現(xiàn)嚴(yán)重的其他臟器功能障礙者；7)有藥物過敏史者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)依從性差未規(guī)律服藥者及使用其他影響該臨床研究結(jié)果的治療措施者；2)病情急性加重，需要積極治療而無法繼續(xù)順利完成該臨床研究者。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均食用少渣、低纖維、易消化食物，避免食用辛辣刺激食物及奶制品，合理補(bǔ)液避免水、電解質(zhì)紊亂。對照組患者給予西藥蒙脫石散(杭州康恩貝制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20074198，3.0 g/包)1包/次，3次/日，口服治療。觀察組患者在蒙脫石散治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合自擬溫腎健脾湯中藥湯劑治療(中藥煎煮由我院煎藥室提供)。藥物組成：補(bǔ)骨脂20 g、肉豆蔻15 g、吳茱萸5 g、黨參20 g、炒白術(shù)20 g、茯苓15 g、白扁豆20 g、炒薏苡仁30 g、山藥20 g、蓮子肉12 g、陳皮6 g、砂仁3 g、黃芪20 g、升麻5 g、桔梗3 g、防風(fēng)8 g、五味子5 g、炙甘草5 g。兩組治療周期均為4周。

2.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“泄瀉”的療效標(biāo)準(zhǔn)[9]。

2.3 觀察指標(biāo) 1)兩組患者治療前后腹瀉程度評分：參考WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[7]，0度(無腹瀉)、1度(腹瀉短暫小于2 d)、2度(腹瀉大于2 d，能耐受)、3度(腹瀉不能耐受，需治療)、4度(血性腹瀉)。2)兩組患者治療前后大便性狀、大便次數(shù)評分：大便成形=0分、大便不成形=1分、大便稀溏=2分、大便如水樣=3分；大便0～2次/日=0分、3～4次/日=1分、5～10次/日=2分、>10次/日=3分進(jìn)行評分。3)兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分變化：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中泄瀉癥狀評分計量表對兩組患者的腹脹腹痛、食欲不振、倦怠乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷按無=0分、輕度=1分、中度=2分、重度=3分分別進(jìn)行評分。4)兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分變化：通過Karnofsky評分[10]進(jìn)行評價。

2.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者療效比較 見表2。

表2 兩組患者療效比較(例)

3.2 兩組患者治療前后腹瀉程度比較 見表3。

表3 兩組患者治療后腹瀉程度比較(例)

3.3 兩組患者治療前后大便性狀及次數(shù)評分比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后大便性狀及次數(shù)評分比較分)

3.4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分變化比較 見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)

3.5 兩組患者治療前后KPS評分比較 見表6。

表6 兩組患者治療前后KPS評分比較分)

4 討論

腹瀉為多種靶向藥物的主要不良反應(yīng)之一， 發(fā)生率高達(dá)50%[11]，中重度腹瀉的患者面臨著減量甚至停藥的問題。目前西醫(yī)主要給予補(bǔ)液，口服洛哌丁胺、益生菌或蒙脫石散等藥物進(jìn)行治療[12]，但缺乏針對性，有效率較低。從中醫(yī)角度來說，非小細(xì)胞肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉屬于“泄瀉”范疇，病位雖在腸，但與脾、腎及肺密切相關(guān)。本文討論的患者屬脾腎兩虛型，脾虛則清陽不升，運(yùn)化失常，濕滯內(nèi)生，濕阻中焦，氣機(jī)不暢，腹脹痞悶，下迫大腸則生泄瀉；腎主司二便，腎虛則命門火衰，溫煦固攝失權(quán)，關(guān)門不利，故生泄瀉。腫瘤患者臟腑功能減弱，復(fù)因藥物更傷脾腎，使得脾腎更虛，運(yùn)化失職，溫煦失權(quán)，升降失調(diào)，水濕下注大腸，而生泄瀉。且吉非替尼為治療肺癌靶向藥物，屬中醫(yī)學(xué)“藥毒”范疇，藥毒之邪直中臟腑，吉非替尼直接犯肺，肺主行水，為水之上源，與大腸相表里，靶向藥物在作用于肺的同時，導(dǎo)致肺與大腸的表里平衡遭到破壞，肺失肅降，通調(diào)水道失職，水液不走膀胱直走大腸，大腸轉(zhuǎn)導(dǎo)失常致水液吸收障礙，精濁不分，而致泄瀉[13]。基于以上分析，筆者認(rèn)為此類腹瀉治療上當(dāng)以溫腎健脾、滲濕止瀉為主，并需佐以宣肺利氣，通調(diào)水道之品。故筆者通過長期臨床觀察，予自擬溫腎健脾湯治療該類分子靶向藥物導(dǎo)致的頑固性腹瀉，取得良好的臨床療效。

自擬溫腎健脾湯方中補(bǔ)骨脂、吳茱萸溫補(bǔ)脾腎，肉豆蔻溫脾暖胃、澀腸止瀉，三藥相配脾腎兼治，命門火旺則可暖脾土，使脾得健運(yùn)、腸得固攝；五味子溫斂收澀，益氣固腎、澀腸止瀉；正如《醫(yī)方集解》所言“久瀉皆由命門火衰，不能專責(zé)脾胃”，故取“四神丸”溫補(bǔ)命門之火，助脾胃運(yùn)化之功，脾腎溫則運(yùn)化復(fù)，腸固而瀉可止；黨參益氣健脾補(bǔ)虛；山藥、蓮子肉助黨參健脾益氣，兼能澀腸止瀉；茯苓、白術(shù)健脾滲濕，白扁豆健脾化濕，薏苡仁健脾滲濕且有抗腫瘤作用，四藥共同健脾助運(yùn)化，滲濕止瀉；砂仁芳香醒脾和胃，行氣化滯，既助除濕之力，又可暢達(dá)氣機(jī)；陳皮理氣健脾、燥濕化痰；桔梗宣肺利氣，通調(diào)水道，又載藥上行，以益肺氣；升麻升舉清陽，升提下陷之中氣；黃芪益氣升陽，補(bǔ)益脾肺；防風(fēng)勝濕祛風(fēng)；炙甘草健脾和中、調(diào)和諸藥。諸藥相合，溫其腎陽，補(bǔ)其中氣，滲其濕濁，行其氣滯，恢復(fù)脾胃運(yùn)化、腎陽溫煦之職。若久瀉不止，中氣下陷，或兼有脫肛者，可加用柴胡增強(qiáng)升陽舉陷；若伴有脘腹脹痛，脾虛氣滯，可加用木香理氣行滯；若伴里急后重，可加用木香、黃連行氣燥濕。中醫(yī)認(rèn)為肺癌的病機(jī)為正氣內(nèi)虛，邪毒外侵，痰濁內(nèi)聚，氣滯血瘀，阻結(jié)于肺，形成有形積塊，是因虛而得病，因虛而致實(shí)，全身屬虛，局部屬實(shí)的疾病，故治療提倡“養(yǎng)正而積自除”，《太平惠民和劑局方》之“參苓白術(shù)散”，能補(bǔ)益脾肺之氣，為培土生金的代表方，本方組成中內(nèi)含參苓白術(shù)散，亦取此意。

本研究結(jié)果顯示，與單一西藥蒙脫石散治療的對照組相比，聯(lián)合自擬溫腎健脾湯的觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療后，觀察組患者腹瀉程度改善與對照組相比更為明顯(P<0.05)；治療后，兩組患者大便性狀和次數(shù)評分及中醫(yī)癥狀評分較治療前均明顯減低(均P<0.05)，與對照組相比觀察組減低程度更為顯著(均P<0.05)；治療后，兩組患者KPS評分較治療前均明顯提升(均P<0.05)，觀察組較對照組升高更為顯著(均P<0.05)。結(jié)果提示，自擬溫腎健脾湯能有效地緩解非小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療引起的相關(guān)性腹瀉，保證靶向治療順利進(jìn)行，并能明顯減輕患者腹痛、脘腹痞滿、倦怠乏力、食欲不振、腰膝酸軟等各臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。說明“自擬溫腎健脾湯”不僅滲濕止瀉作用強(qiáng)，溫腎健脾、培土生金更是該方“治病求本”的體現(xiàn)，能顯著改善晚期肺癌患者的全身功能狀況，值得臨床推廣。