異甘草酸鎂預(yù)防胃癌患者化療后肝損傷的效果及其對(duì)血清炎性因子及氧化應(yīng)激水平的影響

陸蕓 袁曉龍 侯慧科

（1. 鶴壁市人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鶴壁 458030；2. 鶴壁市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鶴壁 458030）

胃癌是發(fā)生在胃部粘膜的癌癥。胃癌患者的早期癥狀缺乏特異性，主要表現(xiàn)為胃部灼熱、上腹疼痛、惡心及食欲不振等，與消化性潰瘍較為相似，不易引起患者重視；且其早期檢出率較低，耽誤病情，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。臨床上，對(duì)胃癌較為有效的治療方法為胃癌根治術(shù)，但許多患者被確診時(shí)已處于胃癌中晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，影響預(yù)后。因此，許多胃癌患者只能選擇非手術(shù)治療方式[1]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National comprehensive cancer network，NCCN）指南推薦XELOX方案用于晚期胃癌患者的一線臨床治療。研究指出，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱輔助化療，可控制胃癌患者疾病進(jìn)展，但長(zhǎng)期應(yīng)用易造成肝損傷[2]。目前。臨床上常應(yīng)用還原型谷胱

甘肽用于癌癥化療患者，可降低肝臟損害，但遠(yuǎn)期效果尚不顯著[3]?！陡什菟嶂苿└尾∨R床應(yīng)用專家共識(shí)》及《藥物性肝損傷診治指南》指出，甘草酸制劑可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抑制肝細(xì)胞凋亡[4-5]。因此，本研究探究異甘草酸鎂預(yù)防胃癌患者化療后肝損傷的效果及其對(duì)血清炎性因子及氧化應(yīng)激水平的影響，如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2021年1月至2022年6月期間103例胃癌患者作為研究對(duì)象，依據(jù)治療方式不同分為常規(guī)組和綜合組。常規(guī)組51例，男患者30例，女患者21例；年齡41-72歲，平均年齡55.73±9.27歲；體質(zhì)指數(shù)（Body mass index，BMI）19-24 kg·m-2，平均BMI 21.76±1.47 kg·m-2；TNM分期為III期29例，IV期22例。綜合組52例，男患者29例，女患者23例；年齡39-71歲，平均年齡56.04±9.77歲；BMI 19-24 kg·m-2，平均BMI 20.87±1.34 kg·m-2；TNM分期為III期31例，IV期21例。兩組胃癌患者在年齡、TNM分期等方面經(jīng)一般資料比較無(wú)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《胃癌診治難點(diǎn)中國(guó)專家共識(shí)(2020版)》中胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)胃鏡、胃組織病理學(xué)活檢等檢查確診為胃癌；均行XELOX方案化療；既往未進(jìn)行放化療治療；失去手術(shù)指征；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3 m；無(wú)既往手術(shù)史；患者與家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不能耐受化療；存在其它惡性腫瘤；存在脂肪肝、病毒性肝炎等肝臟疾?。荒[瘤肝轉(zhuǎn)移；相關(guān)藥物過(guò)敏；嚴(yán)重心肺腎等功能不全；精神疾病。

1.2 方法

兩組患者均給予XELOX方案化療。于化療第1 d，行注射用奧沙利鉑（深圳海王藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048，40 mg·支-1）靜脈滴注，劑量為130 mg·m-2；于化療第1-14 d，行卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133361，規(guī)格：0.5 g·片-1）口服，劑量為1000 mg·m-2，2次·d-1。持續(xù)治療14 d，后續(xù)7 d停止化療治療，繼續(xù)進(jìn)行下述預(yù)防化療后肝損傷的治療。

1.2.1 常規(guī)組

給予還原型谷胱甘肽。將3支注射用還原型谷胱甘肽（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031265，規(guī)格：0.6 g·支-1）與250 mL的5%葡萄糖注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020636，規(guī)格：250 mL·瓶-1）混合均勻，于化療的前1 d開(kāi)始靜脈滴注，1次·d-1，3 w為1療程，兩組患者均持續(xù)治療1療程。

1.2.2 綜合組

在常規(guī)組基礎(chǔ)上聯(lián)合異甘草酸鎂。將4支異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格：50 mg·支-1）與250 mL的5%葡萄糖注射液（同常規(guī)組）混合均勻，于化療的前1 d開(kāi)始靜脈滴注，1次·d-1。

3w為1療程，兩組患者均持續(xù)治療1療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能檢測(cè)

比較兩組患者治療前、治療1療程后肝功能：取患者清晨安靜且空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血6 mL，3100 r·min-1離心8 min，取適量上清液，采用WD-320型全自動(dòng)生化分析儀（吉林省維爾醫(yī)療器械有限公司）測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶（Glutamyl aminotransferase，GGT）水平。

1.3.2 炎性因子水平檢測(cè)

比較兩組患者治療前、治療1療程后炎性因子水平。取適量血清標(biāo)本，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（合肥萊爾生物科技有限公司）測(cè)定腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-8（Interleukin-8，IL-8）水平。

1.3.3 氧化應(yīng)激水平檢測(cè)

化療藥物引起的不良反應(yīng)一般在7-10 d最為強(qiáng)烈，此時(shí)期的氧化應(yīng)激反應(yīng)較為強(qiáng)烈[7]。因此比較兩組患者治療前、治療1 w末氧化應(yīng)激水平。抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血2 mL，2800 r·min-1離心11 min，取適量血清標(biāo)本，采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定超氧化物歧化酶（SOD）水平，酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（上海臻科生物科技有限公司）測(cè)定谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）、硫代巴比妥酸法測(cè)定丙二醛（MDA）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

參照SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件行數(shù)據(jù)分析，炎性因子、氧化應(yīng)激等計(jì)量資料以ˉSD表示，比較以t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用n(%)表示，比較以χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能

治療1療程后，兩組ALT、AST、ALP、GGT水平較治療前升高，綜合組低于常規(guī)組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 肝功能（±SD，U·L-1）

表1 肝功能（±SD，U·L-1）

注：與同組治療前比，●P＜0.05；與常規(guī)組比，■P＜0.05。

組別 n ALT AST ALP GGT 治療前 治療1療程后 治療前 治療1療程后 治療前 治療1療程后 治療前 治療1療程后 常規(guī)組 51 22.36± 13.72 53.27± 12.41● 23.79± 18.12 53.29± 15.32● 86.13± 37.35 147.23± 45.38● 39.28± 4.06 55.23± 5.37● 綜合組 52 21.84± 14.25 39.51± 10.38●■ 24.26± 17.81 38.14± 13.28●■ 85.82± 38.21 123.18± 36.11●■ 38.94± 4.13 48.16± 4.53●■

2.2 炎性因子

治療1療程后，兩組TNF-α、IL-6、IL-8水平較治療前降低，綜合組低于常規(guī)組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 炎性因子（±SD，ng·L-1）

表2 炎性因子（±SD，ng·L-1）

注：與同組治療前比，●P＜0.05；與常規(guī)組比，■P＜0.05。

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2.3 氧化應(yīng)激

治療1 w后，兩組SOD、GSH-PX水平較治療前升高，綜合組高于常規(guī)組；MDA水平較治療前降低，綜合組低于常規(guī)組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 氧化應(yīng)激（±SD）

表3 氧化應(yīng)激（±SD）

注：與同組治療前比，●P＜0.05；與常規(guī)組比，■P＜0.05。

組別 例 SOD(U·mL-1) GSH-PX(U) MDA(U·mL-1) 治療前 治療1周末 治療前 治療1周末 治療前 治療1周末 常規(guī)組 51 14.86±2.62 19.42±3.53● 0.86±0.27 1.24±0.31● 15.94±1.32 11.38±3.51● 綜合組 52 15.23±2.57 26.73±4.81●■ 0.91±0.32 1.58±0.46●■ 15.72±1.47 9.52±2.13●■

3 討論

胃癌早期多無(wú)明顯癥狀，僅出現(xiàn)輕微腹痛及消化不良等，隨著病情發(fā)展，才會(huì)出現(xiàn)腹痛加劇、惡心，甚至吞咽困難、嘔血等。臨床上針對(duì)胃癌患者常應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療，可改善生存質(zhì)量，但部分患者會(huì)出現(xiàn)肝功能異常[8]。研究指出，異甘草酸鎂可調(diào)節(jié)臨床患者肝功能，改善預(yù)后[9]。

奧沙利鉑與卡培他濱是胃腸道腫瘤化療的常規(guī)藥物，而肝臟為藥物損傷的主要靶器官。肝臟受損使機(jī)體代償性消耗大量還原型谷胱甘肽，加重肝細(xì)胞變性與壞死。而還原型谷胱甘肽為外源性物質(zhì)，可補(bǔ)充機(jī)體內(nèi)缺失的還原型谷胱甘肽，利于修復(fù)受損肝細(xì)胞[10]。異甘草酸鎂，親脂性高，能保護(hù)肝細(xì)胞膜，降低肝損傷；抑制磷脂酶A2，降低脂質(zhì)過(guò)氧化水平，抑制細(xì)胞凋亡，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，避免肝細(xì)胞損傷，調(diào)節(jié)肝功能[11]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)綜合組治療1療程后ALT、AST、ALP、GGT水平低于常規(guī)組，表明異甘草酸鎂可改善肝功能。

研究顯示綜合組治療1療程后TNF-α、IL-6、IL-8水平低于常規(guī)組；綜合組治療1周末SOD、GSH-PX水平高于常規(guī)組，MDA水平低于常規(guī)組，表明異甘草酸鎂可調(diào)節(jié)炎性因子及氧化應(yīng)激水平。還原型谷胱甘肽可清除生物氧化產(chǎn)生的自由基，抑制炎性因子活化，含有的巰基可結(jié)合氧自由基，形成中和反應(yīng)，拮抗過(guò)氧化脂質(zhì)生成，對(duì)機(jī)體的氧化應(yīng)激水平有一定調(diào)節(jié)作用[12]。異甘草酸鎂可調(diào)控NF-κB通路，降低NF-κB活性，調(diào)節(jié)p65表達(dá)以抗炎；并利用Ca2+與Mg2+拮抗，抑制細(xì)胞間黏附分子1過(guò)度表達(dá)；且其含有的18α-異構(gòu)體甘草酸延長(zhǎng)藥物清除半衰期，維持長(zhǎng)時(shí)間有效血藥濃度，降低炎癥；特異性結(jié)合靶細(xì)胞上的類固醇受體，發(fā)揮類固醇激素作用，抑制Ca2+內(nèi)流，調(diào)控膽堿能神經(jīng)興奮，降低炎性浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)氧化與抗氧化失衡，改善氧化應(yīng)激水平[13]。

綜上所述，異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽應(yīng)用于胃癌化療患者，可調(diào)節(jié)其氧化應(yīng)激指標(biāo)，改善肝功能，調(diào)節(jié)炎性因子水平，療效優(yōu)于單純應(yīng)用還原型谷胱甘肽治療，對(duì)胃癌患者的臨床化療治療具有指導(dǎo)性意義。