高脂血癥動(dòng)物模型腎功能損傷機(jī)制及干預(yù)研究進(jìn)展

周曉麗, 張 倩, 錢智勇

(天津市疾病預(yù)防控制中心毒理科,天津 300011)

高脂血癥（hyperlipidemia）嚴(yán)重危害人類健康，是由于長期血脂過高引發(fā)機(jī)體代謝紊亂，進(jìn)而可引起心腦血管相關(guān)疾病。開發(fā)高效低毒的調(diào)節(jié)血脂藥物需要選擇適合的高脂血癥動(dòng)物模型進(jìn)行研究。建立成功的高脂血癥動(dòng)物模型是開發(fā)安全有效的降脂藥物的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，高脂血癥動(dòng)物模型主要有先天性、化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)基因高脂血癥動(dòng)物模型。先天性高脂血癥動(dòng)物模型是在自然條件下發(fā)生的，可以很好地模擬人類疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，應(yīng)用價(jià)值高，缺點(diǎn)是來源比較少，不能大量應(yīng)用［1］，常用于藥物的篩選及驗(yàn)證?；瘜W(xué)物質(zhì)誘發(fā)的高脂血癥動(dòng)物模型主要有兩種：一種是高脂飼料或高脂乳劑作用一段時(shí)間后形成的慢性高脂血癥動(dòng)物模型，另一種是通過一次性注射化學(xué)物質(zhì)形成的急性高脂血癥動(dòng)物模型。目前，化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的高脂血癥動(dòng)物模型在研究高脂血癥時(shí)使用最多。轉(zhuǎn)基因高脂血癥動(dòng)物模型是將外源重組基因轉(zhuǎn)染并整合到動(dòng)物受體細(xì)胞基因組中，從而形成在體內(nèi)表達(dá)外源基因的動(dòng)物。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是從細(xì)胞學(xué)角度驗(yàn)證，適合研究細(xì)胞轉(zhuǎn)化、變異中某個(gè)致癌基因，缺點(diǎn)是只能用于特定實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，而且技術(shù)難度較大，成本較高［2］。

早在1982 年，Moorhead 首次正式提出“脂代謝異常腎毒性”假說，指出高脂血癥對腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要影響［3］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥可以作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素參與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展，造成腎臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行性改變，進(jìn)而腎功能衰退［4］。高脂血癥在誘導(dǎo)腎功能損傷中起著重要作用，而腎功能損傷反過來也影響脂質(zhì)代謝。高脂血癥對腎臟的損害是一個(gè)慢性積累過程，可能長期沒有出現(xiàn)臨床癥狀，即使已經(jīng)發(fā)生了腎功能衰竭，從臨床表現(xiàn)也很難與原發(fā)性腎臟疾病伴高脂血癥相區(qū)別；因此相關(guān)的臨床試驗(yàn)并不多，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究卻相對較多［5］。張維忠等［6］通過對2009—2010 年成都鐵路職工健康體檢中有完整資料的2 578 例高脂血癥患者罹患慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高脂血癥患者的白蛋白尿、血尿和腎功能下降發(fā)生率分別為14.08%、2.37%和3.26%，高膽固醇和三酰甘油水平均與尿微量白蛋白/肌酐比值呈正直線相關(guān)性；該人群中CKD的患病率為17.73%，CKD患病率較普通人群高，主要癥狀表現(xiàn)為白蛋白尿。另外，血脂異常等原因?qū)е碌男难芗膊?yán)重影響CKD 患者的預(yù)后，已成為終末期腎臟疾病患者的首位死因［7］。因此，深入探討高脂血癥導(dǎo)致腎功能損傷的發(fā)生機(jī)制，尋找更為有效的能夠保護(hù)腎臟的脂代謝調(diào)節(jié)藥物，對于減少CKD的發(fā)生和改善CKD患者的預(yù)后具有十分重要的臨床意義。近年來高脂血癥引起腎功能損傷的因果關(guān)系還沒有得到廣泛的重視，脂質(zhì)異常對腎功能損傷作用的相關(guān)機(jī)制研究還不夠深入和系統(tǒng)。本文旨在總結(jié)近年來利用高脂血癥動(dòng)物模型進(jìn)行腎功能損傷機(jī)制及干預(yù)治療方面的研究進(jìn)展，為相關(guān)科研工作者提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 運(yùn)用動(dòng)物模型研究高脂血癥與腎功能損傷的關(guān)系

高脂血癥不僅在心血管疾病的發(fā)生進(jìn)展中起到重要作用，與慢性腎臟病同樣密切相關(guān)，并加劇腎臟疾病的發(fā)展［8］。研究證實(shí)，高脂飲食可引發(fā)高脂血癥，高脂血癥使得腎小球系膜增厚，小管間質(zhì)明顯損傷，從而使腎小球硬化，病變損傷可累及整個(gè)腎臟［9］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)脂代謝紊亂引起腎功能損傷的臨床表現(xiàn)主要為蛋白尿，病理表現(xiàn)主要為局灶性節(jié)段性腎小球硬化。通過對單腎高血脂組和雙腎高血脂組的尿微量白蛋白含量比較，發(fā)現(xiàn)單腎高血脂組的尿微量白蛋白水平更高，且有顯著性差異，推測單側(cè)腎臟受損的大鼠對尿微量白蛋白更敏感［10］。Liang等［11］用雄性金黃倉鼠通過腹腔注射鏈脲佐菌素建模，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的高脂血癥可加速1 型糖尿病早期發(fā)展中的腎功能損傷。樊愛英等［12］研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥組大鼠的血清膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、尿蛋白和腎臟病理積分比腎臟疾病組高，腎臟免疫組織化學(xué)也顯示高脂飲食組細(xì)胞凋亡及死亡受體（death receptor，F(xiàn)as）和死亡受體配體（death receptor ligand，F(xiàn)as L）表達(dá)高于腎臟疾病組，由此可以判斷高脂血癥可加劇腎小球損傷和腎臟細(xì)胞凋亡，而且Fas 和Fas L 可能參與其發(fā)病過程。

2 運(yùn)用高脂血癥動(dòng)物模型研究腎功能損傷機(jī)制

脂質(zhì)引起腎功能損傷的病理機(jī)制主要包括脂質(zhì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮增加、低密度脂蛋白沉積和氧化加速、單核巨噬細(xì)胞浸潤增加及活動(dòng)病變區(qū)域內(nèi)“泡沫細(xì)胞”的形成、系膜細(xì)胞增生及系膜基質(zhì)增多以及腎小管間質(zhì)的病變［13］。下面將從脂蛋白沉積、腎小球損傷和炎性反應(yīng)3個(gè)方面分別展開介紹。

2.1 脂蛋白沉積作用

脂代謝紊亂是腎功能損傷的重要加重因素，尤其是低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）對腎臟的損害最大，研究也最多。Ox-LDL 通過增加血栓烷A2（thromboxane A2，TX-A2）和內(nèi)皮素促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖和腎小球硬化。Ox-LDL還可通過刺激超氧陰離子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［14］。脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（lipocalin）家族成員載脂蛋白M（apolipoprotein M，ApoM），相對分子質(zhì)量大小約為2 000，常在腎臟中表達(dá)，通過調(diào)節(jié)β-高密度脂蛋白的形成和總膽固醇的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，影響脂質(zhì)和脂蛋白代謝。在高脂血癥患者血清中也檢測到ApoM水平普遍升高［15］。此外，ApoM 通過與巨蛋白結(jié)合阻止了巨蛋白介導(dǎo)的胞吞作用，導(dǎo)致蛋白尿腎功能損傷。

骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是存在于多種器官的分泌型糖蛋白，既能促進(jìn)各種類型細(xì)胞粘附、趨化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，又能在腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)性等相關(guān)疾病的腎功能損傷中發(fā)揮重要作用。Pei 等［16］評估OPN 對高膽固醇血癥引起的腎功能不全的影響，發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）敲除的小鼠經(jīng)高膽固醇飲食后腎小球中出現(xiàn)較多的脂質(zhì)沉積，然而在OPN 敲除的小鼠中血脂水平顯著降低，且腎小球中凝集素樣氧化的低密度脂蛋白受體-1 表達(dá)述評也降低。這些結(jié)果表明，OPN 可增加高膽固醇血癥引起的腎功能損傷，OPN 可能是高膽固醇血癥引起腎功能損傷的重要因子。

2.2 腎小球損傷

2.2.1 腎小球損傷與脂質(zhì)沉積

近十年來研究表明，腎臟中的脂質(zhì)積聚可導(dǎo)致腎功能損傷［17-18］。腎臟中脂質(zhì)沉積可損傷腎皮質(zhì)微血管，引起小動(dòng)脈狹窄和球微循環(huán)、腎小球擴(kuò)張以及腎間質(zhì)腫脹，導(dǎo)致腎皮質(zhì)缺血缺氧，最終通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)形成全身鈉潴留和微循環(huán)障礙［19］。脂質(zhì)在腎臟中的沉積使得腎臟中膠原纖維和纖維連接蛋白的合成增加，導(dǎo)致腎小球硬化。過濾的血脂沉積在腎小球，引起腎小球膜細(xì)胞從靜止型轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾突蛘叻置谛?，并在此過程中獲得類似肌纖維的特征，腎小管上皮細(xì)胞也可能轉(zhuǎn)化為其他表型，可能導(dǎo)致腎纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能損傷。同樣有研究證實(shí)，通過高脂飲食飼養(yǎng)誘導(dǎo)的高脂血癥能夠?qū)е履I組織內(nèi)皮細(xì)胞和微血管功能紊亂，引起炎性浸潤的發(fā)生和腎纖維化進(jìn)展［20］。

2.2.2 腎小球損傷與氧化應(yīng)激

在嚙齒動(dòng)物的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與高脂血癥相關(guān)的氧化應(yīng)激增加可引起腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮功能障礙，加劇脂質(zhì)腎小球沉積相關(guān)的腎小球硬化發(fā)展［21］。Gwinner 等［22］在慢性腎小球腎炎和長期高脂血癥并存的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）促進(jìn)了氧自由基生成的增加，并加重了腎小管間質(zhì)的損傷，表明XO在高脂血癥相關(guān)腎功能損傷的早期階段發(fā)揮了重要作用，其通過氧化還原反應(yīng)上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1） 和 血 管 細(xì) 胞 黏 附 分 子-1 （vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）表達(dá)，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的浸潤。脂質(zhì)以脂滴的形式存在于腎小球細(xì)胞或者基質(zhì)中，發(fā)生氧化修飾，引起腎小管上皮細(xì)胞損害和基底膜通透性增加，從而發(fā)生蛋白尿。Sastre 等［23］發(fā)現(xiàn)，高脂血癥能夠誘導(dǎo)炎性反應(yīng)并促進(jìn)氧化應(yīng)激；通過高脂喂養(yǎng)ApoE敲除小鼠后發(fā)現(xiàn)該小鼠的克老素基因（Klotho）表達(dá)下調(diào)，而且其機(jī)制可能是ox-LDL通過激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB），使得腎臟中Klotho 的表達(dá)下調(diào)，推測Klotho是血脂調(diào)節(jié)和腎臟疾病中的關(guān)鍵蛋白。

2.2.3 腎小球足細(xì)胞損傷

腎小球中的足細(xì)胞是一種修復(fù)再生能力有限的功能細(xì)胞。Nephrin蛋白是構(gòu)成足細(xì)胞裂孔隔膜的主要結(jié)構(gòu)蛋白，在控制腎小球?yàn)V過屏障通透性方面起關(guān)鍵性作用；足細(xì)胞損傷后，腎小球?yàn)V過屏障破壞并且無法修復(fù)，臨床表現(xiàn)主要為蛋白尿［24］。高脂血癥引起腎小球滲透性增加，表現(xiàn)為蛋白尿，其機(jī)制之一可能是因?yàn)樽慵?xì)胞足突骨架相關(guān)蛋白即LIM 結(jié)構(gòu)域蛋白2（pdlim2）表達(dá)降低，導(dǎo)致足突融合，引起蛋白尿［5］。褚宇東等［25］通過細(xì)胞培養(yǎng)研究高脂血癥誘導(dǎo)的足細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及可能機(jī)制，發(fā)現(xiàn)高脂血癥可能通過誘導(dǎo)蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）和真核細(xì)胞起始因子2ɑ（eukaryotic initiation factor 2 ɑ，eIF2ɑ）的磷酸化，激活活化轉(zhuǎn)錄因子4（activated transcription factor 4，ATF4）轉(zhuǎn)錄，以及誘導(dǎo)CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋 白 （CAAT/enhancer binding protein homologous protein，CHOP）高表達(dá)，引起足細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而阿司匹林可能部分阻斷PERK 通路，進(jìn)而對足細(xì)胞具有保護(hù)作用。

2.3 炎性反應(yīng)

脂質(zhì)代謝紊亂的另一個(gè)結(jié)局是大量炎性反應(yīng)的發(fā)生，加劇了腎功能損傷［26］。研究發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-ɑ（tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）和白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）可以影響腎小球?yàn)V過膜中總膽固醇介導(dǎo)的低密度脂蛋白受體的調(diào)節(jié)，提示炎性因子通過影響腎小球中脂質(zhì)代謝而改變腎功能［27］。另有研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)后慢性炎癥小鼠的腎臟脂肪變性嚴(yán)重，腎小球和腎小管損傷明顯，血小板糖蛋白Ⅳ（即CD36）表達(dá)增加，推測炎性應(yīng)激通過激活CD36通路加重腎功能損傷，提示這種機(jī)制可能在患有慢性炎癥的肥胖個(gè)體中起作用，使它們更容易發(fā)生CKD［28］。在免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎炎期間，富三酰甘油脂蛋白（triglyceride rich lipoprotein，TGRL）狀態(tài)可能比低密度脂蛋白驅(qū)動(dòng)的高膽固醇血癥對腎臟更有害，推測高TGRL 環(huán)境使腎臟在炎性損傷后腎功能損傷加重，同時(shí)巨噬細(xì)胞積聚增加，這可能對介導(dǎo)損傷起關(guān)鍵作用［29］。

Fang 等［30］發(fā)現(xiàn)，高脂血癥通過激活的Toll 樣受體4（toll like receptor 4，TLR-4）誘導(dǎo)非受體酪氨酸激酶（non receptor tyrosine kinase，c-Src）磷酸化，形成c-Src/表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）復(fù)合物，該復(fù)合物又激活蘇氨酸激酶（threonine kinase，AKT）和ERK，使得NF-kB通路激活，進(jìn)而促進(jìn)有關(guān)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵基因表達(dá)上調(diào)，造成腎功能損傷。此外，TLR4 主要通過c-Src/EGFR 復(fù)合物的磷酸化來調(diào)節(jié)EGFR 通路激活。這些結(jié)果證實(shí)，EGFR在肥胖相關(guān)性腎臟疾病發(fā)病機(jī)制中具有不利作用，為高脂血癥/血清游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）誘導(dǎo)EGFR活化的機(jī)制提供了新的認(rèn)識，并支持EGFR抑制劑應(yīng)用于肥胖性腎臟疾病治療。

研究還發(fā)現(xiàn)，炎性因子抑瘤素-M（inflammatory factor tumor suppressor-M，OSM）在高脂飲食大鼠腎臟中的表達(dá)水平隨著高脂飲食時(shí)間延長而呈進(jìn)行性增高；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測高脂飲食大鼠血清中OSM 水平明顯增高，且變化趨勢與腎組織表達(dá)趨勢一致；進(jìn)一步對OSM 表達(dá)與腎功能、血脂、24 h 尿蛋白水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示OSM表達(dá)與血清肌酐濃度（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、三酰甘油、總膽固醇及24 h尿蛋白均呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白和低密度脂蛋白無明顯相關(guān)，提示OSM可能在脂質(zhì)性腎功能損傷中發(fā)揮重要作用［31］。最近，有報(bào)告稱血管生成素樣蛋白3（angiopoietin like protein 3，ANGPTL3）基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，血脂水平明顯降低，提示ANGPTL3可能與高脂血癥腎功能損傷有關(guān)［32］。

3 運(yùn)用高脂血癥動(dòng)物模型研究腎功能損傷的干預(yù)治療

3.1 合成藥物的干預(yù)

他汀類藥物通過阻斷羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶（hydroxymethylglutaryl CoA reductase，HMG CoA-R）與底物結(jié)合位點(diǎn)，降低產(chǎn)物總膽固醇的生成，同時(shí)代償性促進(jìn)低密度脂蛋白受體合成，加速低密度脂蛋白降解；而發(fā)揮降脂功能的機(jī)制主要是降低體內(nèi)膽固醇水平，從而減輕高脂血癥所致直接腎功能損傷，其不依賴于降脂作用的腎臟保護(hù)作用近年來得到了一些學(xué)者的關(guān)注［33］。研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠體內(nèi)應(yīng)用他汀類藥物的降脂作用較體外減弱，即體內(nèi)出現(xiàn)“他汀類抵抗”；通過小鼠皮下注射酪蛋白使體內(nèi)處于炎性反應(yīng)狀態(tài)時(shí)造模成功，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的降脂作用較對照組減弱，同時(shí)腎功能損傷程度較對照組嚴(yán)重［34］。通過體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在腎小球系膜細(xì)胞培養(yǎng)基中加入IL-1β，能增加HMG-Co A的活性，抑制阿托伐他汀的降脂作用。他汀類藥物因其能有效降低膽固醇成為了目前臨床上應(yīng)用最廣泛的降脂藥物。隨著他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，其安全性也受到越來越多的關(guān)注，有學(xué)者推測認(rèn)為，他汀類降脂藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物相互作用之間存在重要關(guān)聯(lián)［35］。

3.2 非合成藥物的干預(yù)

丹參是中國和韓國等亞洲國家最受歡迎的草藥之一。在亞洲傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，丹參味苦、微寒，對心肝經(jīng)絡(luò)能夠發(fā)揮治療作用。因此，丹參及其有效成分已被用于控制與心血管疾病相關(guān)的癥狀。Lim等［36］研究了丹參甲醇提取物（salvia miltiorrhiza methanol extract，SRme）對高脂血癥小鼠的作用及其分子靶點(diǎn)，即采用高脂飲食誘導(dǎo)小鼠高脂血癥，然后測定血膽固醇和三酰甘油水平，從而評價(jià)SRme 對高脂血癥小鼠的影響；結(jié)果發(fā)現(xiàn)SRme對高脂血癥小鼠增重?zé)o明顯影響，但血清中三酰甘油含量明顯降低，提示SRme可能通過抑制血清中三酰甘油水平升高，改善高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的高脂血癥。另研究證明微小染色體維持蛋白（mini chromosome maintenance protein，Mcm）家族在DNA 復(fù)制中起關(guān)鍵作用，已被確定為改善高脂血癥的分子靶點(diǎn)。Fatma 等［37］研究丹參精油（salvia miltiorrhiza essential oil，SEO）和辛伐他汀對高脂血癥小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)SEO 和辛伐他汀能抑制高脂飲食小鼠體質(zhì)量增加，改善高脂血癥和肝腎功能紊亂，并降低活性氧生成；此外，與高脂飲食小鼠相比，總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和膽固醇水平以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和乳酸脫氫酶活性均明顯降低，而糞便脂質(zhì)含量增加，而且SEO 的降脂效果優(yōu)于辛伐他汀。這項(xiàng)研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了SEO 在治療高脂血癥方面效果顯著，而且不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，證明植物精油降低血脂和改善抗氧化狀態(tài)比合成藥物的效果更好。

核黃素又稱維生素B2，主要參與呼吸鏈能量產(chǎn)生，氨基酸和脂類氧化，嘌呤堿轉(zhuǎn)化為尿酸，芳香族化合物的羥化，蛋白質(zhì)與某些激素的合成，鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存及動(dòng)員，參與葉酸、吡多醛和尼克酸的代謝等，在人體正常生理功能中發(fā)揮著重要作用。Song 等［38］通過建立高脂大鼠模型，測定血清尿酸（serum uric acid，SUA）、SCr、BUN 水平，以及血清和肝臟黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）、腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）活性，鏡下觀察腎臟組織學(xué)改變；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與高脂血癥模型組相比，中、高劑量葉黃素組血清尿酸水平明顯降低，肝XOD和ADA活性明顯降低，血清BUN水平明顯降低，推測適當(dāng)劑量的葉黃素可改善高脂飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥和腎功能不全。本課題組前期驗(yàn)證了核黃素可能通過降低HMGR 的水平來調(diào)節(jié)肝脂水平，從而影響脂質(zhì)代謝［39］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，適量亞硒酸鈉與核黃素聯(lián)合暴露可以拮抗高脂飲食所致雄性大鼠血脂及血清肝生化指標(biāo)的升高［40］。這些證據(jù)說明，核黃素在干預(yù)高脂血癥動(dòng)物模型中具有一定的研究價(jià)值，其可能通過降低血脂水平，改善高脂血癥對腎功能的損傷。由此，本課題組進(jìn)一步推測硒在高脂血癥中也具有一定的改善作用。周曉麗等［41］探討了富硒酵母對高脂血癥大鼠脂代謝的影響及調(diào)節(jié)機(jī)制，通過高脂血癥模型研究發(fā)現(xiàn)富硒酵母可以抑制高脂飼料引起的大鼠體質(zhì)量增加，具有降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，并對高脂血癥大鼠的肝臟組織具有明顯的修復(fù)功能，并且其機(jī)制主要是通過下調(diào)HMG-CoA-R mRNA 表達(dá)水平來調(diào)節(jié)脂代謝。Zhang等［42］在高脂血癥動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，口服硒鎂聯(lián)合補(bǔ)充劑可抑制高脂飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)、肝臟結(jié)構(gòu)和肝功能指數(shù)增加，并增強(qiáng)抗氧化酶活性。因此，推測硒與鎂聯(lián)合是一種很有前途的治療策略，具有降低血脂和抗氧化作用，能夠保護(hù)肝臟免受高脂血癥的影響。

白藜蘆醇是多酚類化合物，主要來源于花生、葡萄（紅葡萄酒）、虎杖、桑椹等植物。白藜蘆醇是一種生物活性很強(qiáng)的天然多酚類物質(zhì)，又稱芪三酚。有研究證明白藜蘆醇在高脂血癥腎功能損傷中發(fā)揮一定的干預(yù)作用。Takeshi 等［43］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可顯著抑制腎炎引起的高脂血癥，其降低三酰甘油的作用比降低膽固醇的作用更為顯著。有研究者認(rèn)為白藜蘆醇是一種有效的抗腎小球腎炎食物因子，能夠同時(shí)抑制蛋白尿、低蛋白血癥和高脂血癥。許伶等［44］建立了高脂血癥小鼠模型，不僅檢測血脂、體質(zhì)量和腎功能，而且采用HE染色、過碘酸雪夫染色（schiff periodate staining，PAS）和免疫組織化學(xué)法檢測腎組織形態(tài)學(xué)變化，并進(jìn)一步采用蛋白質(zhì)印跡法和反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測小鼠腎組織中氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠明顯降低高脂飲食小鼠的體質(zhì)量、血脂和尿酸水平，改善腎小球系膜增生和腎小管纖維化，減少腎小球糖原沉積，下調(diào)纖維黏連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）的表達(dá)；而且白藜蘆醇能夠明顯上調(diào)抗氧化相關(guān)蛋白沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶1（silent information regulator factor 2 related enzyme 1，

SIRT1）、超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2） 和 谷 胱 甘 肽 過 氧 化 物 酶4 （glutathione peroxidase 4，GPx4）的表達(dá)，下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分子標(biāo)志葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulatory protein 78，GRP78）和CHOP mRNA表達(dá)。以上研究結(jié)果提示，白藜蘆醇通過抑制腎組織纖維化、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，可減輕高脂飲食導(dǎo)致的慢性腎功能損傷。

4 結(jié)語

綜上所述，大量高脂血癥動(dòng)物模型研究腎功能損傷的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高脂血癥可以影響腎功能損傷的發(fā)生發(fā)展，與機(jī)體脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。在脂質(zhì)誘導(dǎo)腎功能損傷的分子機(jī)制方面，相關(guān)研究內(nèi)容還不夠深入和系統(tǒng)，如腎功能損傷過程中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和相關(guān)基因表達(dá)等還需要進(jìn)一步探討。盡管越來越多的高脂血癥干預(yù)靶點(diǎn)被學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，但多數(shù)干預(yù)僅限于實(shí)驗(yàn)階段，還沒有進(jìn)行到臨床試驗(yàn)，距臨床應(yīng)用還有相當(dāng)一段距離；而且靶點(diǎn)干預(yù)后對機(jī)體其他系統(tǒng)的作用和影響的相關(guān)研究還比較少。

高脂血癥動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究治療藥物的最終目標(biāo)是為了能夠在患者身上體現(xiàn)良好的效果。盡管他汀類藥物仍然是干預(yù)高脂血癥的主要合成藥物，但隨著非合成藥物的研究日益廣泛和深入，越來越多的學(xué)者們注意到，未來非合成藥物有可能在干預(yù)高脂血癥的作用中發(fā)揮獨(dú)特的降脂效果，既能達(dá)到理想的降低血脂的目的，又能最大限度地降低對人體的不良影響，同時(shí)還能促進(jìn)機(jī)體其他臟器的功能。因此，通過對高脂血癥動(dòng)物模型引起腎功能損傷機(jī)制以及干預(yù)的進(jìn)一步深入研究，可能為高脂血癥導(dǎo)致腎功能損傷在患者身上的研究和應(yīng)用提供一定的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐指導(dǎo)，同時(shí)也為未來高脂血癥動(dòng)物試驗(yàn)的研究提供理論支持。

[作者貢獻(xiàn)Author Contribution]

周曉麗提出文章寫作總體方向；錢智勇對文章進(jìn)行總體的審閱和修改；張倩對文章中相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行文獻(xiàn)的查閱和整理。

[利益聲明Declaration of Interest]

所有作者均聲明本文不存在利益沖突。