侖伐替尼聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤的臨床研究

惠 楊

(大連市友誼醫(yī)院 遼寧 大連 116201)

前言中國2020年原發(fā)性肝癌新增41萬例，死亡39.1萬例，發(fā)病率及死亡率分別占全國惡性腫瘤第5位，第3位。肝癌起病隱蔽，大部分患者初診時已處于中晚期，無法接受肝移植、肝切除、消融治療等根治性治療。因此，全身系統(tǒng)治療晚期肝癌成為人們關(guān)注的焦點。全身系統(tǒng)治療主要手段有：化療、分子靶向治療、免疫治療等。目前，PD-1/PD-L1抑制劑作為一種免疫靶向藥，在國內(nèi)廣泛應(yīng)用在肝細(xì)胞癌(HCC)的治療上，并展現(xiàn)出顯著的療效。同時研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成靶向藥物與ICIs之間存在協(xié)同作用，后續(xù)的臨床研究也證實了該聯(lián)合治療策略常常可以提高治療實體瘤的療效[1]。其中，小分子抗血管生成靶向藥物侖伐替尼(Lenvatinib)聯(lián)合帕博利珠單抗(Pembrolizumab)等PD-1/PD-L1抑制劑的組合，已經(jīng)在多種實體瘤的研究中體現(xiàn)出良好的效果。此次研究目的是通過聯(lián)合使用侖伐替尼和PD-1抑制劑治療中晚期原發(fā)性肝癌，與索拉非尼觀察兩種方法的治療效果和不良反應(yīng)情況，為臨床提供一種合理可靠的治療方式。現(xiàn)將詳細(xì)過程報道如下。

1 資料與方法

1.1基本資料：一般資料樣本取自2019年7月至2021年7月我院收治的60例確診中晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組患者中男性18例，女性12例，年齡44～81歲，平均年齡(61.5±3.6)歲。對照組患者中男性20例，女性10例，年齡46～83歲，平均年齡(62.5±4.3)歲。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組患者一般資料無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷原發(fā)性肝癌符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》的標(biāo)準(zhǔn)，分期標(biāo)準(zhǔn)符合BCLC的要求[2]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)或符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肝癌BCLC B和C期肝癌患者；②肝功能Child-Pugh A級或B級；③患者一般情況好，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～2分；④骨髓和腎功能正常；⑤經(jīng)腫瘤多學(xué)科會診不適合其他治療，患者自愿行SBRT序貫侖伐替尼治療，并簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查無法確定腫瘤邊界；②患者依從性差；③無法維持平臥位30～45min；④研究期間參加另一項試驗者；⑤既往有肝臟放射治療史或腹部放射治療史；⑥有效肝體積<700cm3。

1.5治療方法：觀察組給予侖伐替尼，口服，8mg/d(<60kg)，12mg/d(≥60kg)。每周期第1天靜脈滴注卡瑞利珠單抗200mg，每3周1次。對照組給予索拉非尼，口服，400mg/bid。

1.6觀察指標(biāo)：(1)患者自接受治療起每2周接受1次電話隨訪。收集患者來院復(fù)診的影像學(xué)檢查結(jié)果，如腹部增強MRI/CT及胸部CT；(2)收集患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀及次數(shù)。

1.7療效評價：依據(jù)實體腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)評價療效，分為完全緩解(CR：所有目標(biāo)病灶均消失)、部分緩解(PR：目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%)、疾病穩(wěn)定(SD：目標(biāo)病灶的直徑總和縮小<30%或增大<20%)、疾病進展(PD：目標(biāo)病灶的直徑總和≥20%或出現(xiàn)新病灶)。療效評價指標(biāo)：①ORR=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。②DCR=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計學(xué)采取spss20.0對數(shù)據(jù)進行評分，計數(shù)資料用X2表示，計量資料采取(X+S)表示，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療后，觀察組完全緩解2例(6.67%)，部分緩解8例(26.67%)，病情穩(wěn)定12例(40.00%)，疾病進展8例(26.67%)?？陀^緩解率33.33%，局部控制率73.33%。對照組完全緩解1例(3.33%)，部分緩解4例(13.33%)，疾病穩(wěn)定10例(33.33%)，疾病進展15例(50.00%)，客觀緩解率16.67%，局部控制率50.00%。觀察組客觀緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)；觀察組疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)。見表1

表1 兩組的治療總有效率比較[N(%)]注：*P<0.05

2.2兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0．05)。見表2

表2 兩組患者的不良反應(yīng)的概率比較[N(%)]注：*P<0.05

3 討論

已知腫瘤血管生成對于腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。侖伐替尼是多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，具備快速結(jié)合和相對慢的解離動力學(xué)特征。侖伐替尼通過與多種酪氨酸激酶胞內(nèi)段的特定區(qū)域結(jié)合，抑制相應(yīng)的信號通路包括VEGF和FGF信號通路以及其他受體(RET、PDGFRα和KIT等)，在多種腫瘤治療中表現(xiàn)出強大的抗血管生成活性。作為多激酶抑制劑，侖伐替尼能夠同時靶向多條信號通路，因而在一定程度上避免由信號通路代償性激活引起耐藥問題。基礎(chǔ)/轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼與ICIs之間存在協(xié)同作用。一項在小鼠肝癌模型中的研究發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼具有免疫調(diào)節(jié)活性，在與抗PD-1抗體聯(lián)合治療時能夠發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，增強其抗腫瘤活性[3]。臨床研究也證實了該聯(lián)合治療策略在實體瘤中的良好療效，多個PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼作為一線或二線治療方案，在不可切除、晚期或難治性腫瘤中的臨床試驗結(jié)果已經(jīng)陸續(xù)發(fā)表，其中，在HCC、胃癌、子宮內(nèi)膜癌以及腎細(xì)胞癌中的客觀緩解率(ORR)和無進展生存期(PFS)明顯優(yōu)于PD-1抑制劑或侖伐替尼單藥[4]。因此，2021年侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的聯(lián)合方案獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于一線治療晚期腎細(xì)胞癌患者和二線治療非MSI-H或dMMR的晚期子宮內(nèi)膜癌[5]。截至目前，侖伐替尼與ICIs聯(lián)合治療的有效性和安全性至少已經(jīng)在8種實體瘤中經(jīng)過臨床試驗得以證實，充分顯示了此類抗血管生成分子靶向藥物與ICIs聯(lián)合治療擁有廣闊的應(yīng)用前景。但是，同時也存在諸多的未知難題，例如，為何靶免聯(lián)合在不同組織、不同免疫系統(tǒng)中的療效存在明顯差異？靶免聯(lián)合時的用藥先后次序與療效的相關(guān)性如何？靶免聯(lián)合有哪些可靠的療效預(yù)測因子？靶免聯(lián)合存在哪些原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥機制？另外，聯(lián)合用藥時可能引起一些不良反應(yīng)的疊加，比如皮疹、肝功能異常和腹瀉等，如何精準(zhǔn)判斷其原因并且進行有效地預(yù)防和治療？這些都是臨床上面臨的重要挑戰(zhàn)。因此，精準(zhǔn)地選擇合適的患者或者治療階段、優(yōu)化治療方案、進一步提高療效和減少毒副反應(yīng)應(yīng)該是下一步的努力方向，也需要深入研究和理解對侖伐替尼與ICIs聯(lián)合治療的機制。綜上所述，通過聯(lián)合使用侖伐替尼和PD-1抑制劑治療中晚期原發(fā)性肝癌，其治療效果更優(yōu)良，而且不良反應(yīng)無明顯增加，安全性較好，可以在臨床廣泛推廣。