三陰性乳腺癌治療動(dòng)向的研究進(jìn)展

張恒樂 任悅 張曉宇

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）作為一種異質(zhì)性腫瘤，占乳腺癌11%～20%，通常影響絕經(jīng)前婦女，尤其是非裔美國婦女[1]。通過免疫組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，TNBC 的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）三位點(diǎn)檢測均呈陰性[2-3]。由于TNBC 本身的生物特性，對(duì)臨床的常規(guī)方案不敏感，患者病情仍繼續(xù)進(jìn)展，預(yù)后較差。但是，伴隨醫(yī)藥水平不斷提升，合理運(yùn)用新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）及其衍生方案對(duì)TNBC 患者療效佳，病理完全緩解率（pathological complete remission，pCR）較高及預(yù)后較好。隨著腫瘤分子生物學(xué)水平的提升，臨床對(duì)TNBC 的治療有了更多的選擇與認(rèn)識(shí)。隨之而來的靶向治療、免疫治療等多種方案，治療TNBC 效果較好。本文對(duì)TNBC 的流行病學(xué)特點(diǎn)和臨床特點(diǎn)進(jìn)行了分析，同時(shí)對(duì)目前TNBC 的治療策略進(jìn)行探討，現(xiàn)綜述如下。

1 TNBC的流行病學(xué)特點(diǎn)

乳腺癌的高發(fā)病率和高死亡率給醫(yī)療保險(xiǎn)帶來了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)在2020 年發(fā)布的最新全球癌癥數(shù)據(jù)，不列顛哥倫比亞已成為世界上診斷最多的癌癥地區(qū)，其發(fā)病率每年都在增加[4]。此外，到2030 年，70 歲以上新診斷原位或侵襲性乳腺癌患者的比例預(yù)計(jì)將從24.3%增加到34.8%[5]。與白人女性相比，非裔美國女性傾向于在年輕時(shí)被診斷，有更具侵襲性的表型，預(yù)后更差[6]。同樣，我國TNBC 發(fā)病趨勢也呈現(xiàn)年輕化趨勢，因治療手段欠缺導(dǎo)致病情進(jìn)展較快，多數(shù)患者預(yù)后差。然而，NAC 方案對(duì)TNBC 往往可以達(dá)到不錯(cuò)的療效，成為常規(guī)治療手段。無論確診TNBC 時(shí)進(jìn)展到哪一時(shí)期，患者要保持良好的依從性，爭取獲得較好的臨床療效，提高生活質(zhì)量。

2 TNBC的臨床特點(diǎn)

TNBC 的特征是缺乏ER、HER2 和PR 表達(dá)，乳腺癌三陰性亞型占乳腺癌10%～20%[7]。國內(nèi)多數(shù)文獻(xiàn)表明，相比其他乳腺癌亞型，TNBC 患者預(yù)后較差、死亡率和侵襲性較高。一般情況下年輕且尚未絕經(jīng)的女性更易確診為TNBC，惡性程度較高[8]。目前，化療是TNBC 的主要治療方式[9]。用于治療乳腺癌的傳統(tǒng)一線藥物，如紫杉醇，在用于治療TNBC 時(shí)不會(huì)產(chǎn)生理想的治療反應(yīng)。順鉑是治療乳腺癌的二線藥物，似乎對(duì)治療TNBC 更有效。TNBC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移機(jī)制目前尚不清楚，這一事實(shí)阻礙了TNBC 其他輔助治療的進(jìn)展。

3 治療策略

3.1 手術(shù)治療 手術(shù)方案的選擇只針對(duì)那些可手術(shù)治療的乳腺癌患者。然而，從大多數(shù)研究來看，單純手術(shù)治療效果有限，患者病情仍繼續(xù)進(jìn)展，預(yù)后不良。史源等[10]研究發(fā)現(xiàn)，相比單純手術(shù)治療（對(duì)照組），NAC 聯(lián)合手術(shù)治療（觀察組）在疾病緩解率（52.8% vs 27.8%）、并發(fā)癥發(fā)生率（11.1% vs 33.3%）和生活質(zhì)量評(píng)分方面有明顯優(yōu)勢（P＜0.05）。岳喜成等[11]研究發(fā)現(xiàn)，觀察組（NAC 聯(lián)合改良根治術(shù)）近期手術(shù)療效和術(shù)后復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對(duì)照組（僅改良根治術(shù)）。然而，林慧等[12]研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在保乳手術(shù)后近期療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，但兩組在5 年內(nèi)復(fù)發(fā)及生存方面相差無幾。盡管保乳手術(shù)已成為臨床優(yōu)選方案，但選擇保乳術(shù)的患者難免局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，阻礙臨床醫(yī)生的下一步治療。

3.2 輔助化療 多數(shù)研究表明，術(shù)后癌癥患者繼續(xù)予以輔助化療，患者的近期療效和預(yù)后均優(yōu)于無輔助化療者。研究發(fā)現(xiàn)，TNBC 患者術(shù)后繼續(xù)接受6 個(gè)周期AT（阿霉素、紫杉醇）化療方案，其在臨床療效、腫瘤標(biāo)志物水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況上均獲益[13]。徐金發(fā)等[14]發(fā)現(xiàn)，TNBC 患者在3、5 年的無進(jìn)展生存率和總生存率上獲益于術(shù)后TAP（紫杉醇、多柔比星或表柔比星、順鉑）方案，患者可耐受TAP 方案及主要不良反應(yīng)多為Ⅰ、Ⅱ度。乳腺癌患者對(duì)輔助化療敏感，而乳腺癌三陰性亞型患者對(duì)其較不敏感，部分患者病情繼續(xù)惡化，給臨床治療帶來一大難題。仍需要進(jìn)一步探索更為有效的治療手段。

3.3 新輔助化療 相比輔助化療而言，新輔助化療作為一種術(shù)前靜脈滴注全身細(xì)胞毒性藥物治療的方法，療效較佳，患者預(yù)后不錯(cuò)。NAC 的優(yōu)勢，比如降期、縮小瘤體直徑、患者耐受性較好、消滅轉(zhuǎn)移的微小瘤灶和提高遠(yuǎn)期療效[15]。陳艷宇等[16]回顧性分析84 例NAC 后TNBC 患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，觀察組（紫杉醇聯(lián)合卡鉑）患者在Miller-Payne 病理學(xué)分級(jí)Ⅳ級(jí)率、Ⅴ級(jí)率和治療總有效率上優(yōu)于對(duì)照組（紫杉醇聯(lián)合環(huán)磷酰胺、表柔比星）（P＜0.05），同時(shí)兩組患者NAC 不良反應(yīng)的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明TNBC 患者在治療效果、病灶降期和不良反應(yīng)發(fā)生率上均獲益于新輔助紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案。目前，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類基礎(chǔ)藥物已成為臨床優(yōu)選治療策略[17]。然而，患者達(dá)到pCR 的比例較低，非pCR 的TNBC 患者預(yù)后仍較差。NAC 后，提高pCR 率能進(jìn)一步改善患者近期和遠(yuǎn)期療效。顯然，如何提升pCR 率，已成為臨床工作的一大難點(diǎn)。

3.4 鉑類化療 目前，臨床對(duì)含鉑藥物聯(lián)合方案比較關(guān)注，已成為TNBC 治療的另一大研究熱點(diǎn)，該方案療效確切，值得推薦。TNBC 在輔助化療過程中加入鉑類藥物，該方案療效稍優(yōu)于非含鉑方案；此外，三藥聯(lián)合含鉑方案也是安全可行的[18]。Sharma 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián)合卡鉑方案在TNBC 新輔助化療中，患者對(duì)該方案耐受，同時(shí)實(shí)現(xiàn)較高的pCR 率（55%）。陳燕玉等[20]研究發(fā)現(xiàn)，相比PEC（紫杉醇聯(lián)合表柔比星、環(huán)磷酰胺）方案，PC（紫杉醇聯(lián)合卡鉑）方案能夠有效提高完全緩解率；在臨床乳腺癌治療中，含鉑方案成為優(yōu)選治療方法，其對(duì)TNBC 的療效預(yù)測也受到臨床的關(guān)注。余花艷等[21]研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與鉑類的聯(lián)合方案對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性TNBC 患者而言，近期療效較佳，患者不良反應(yīng)發(fā)生率較低、1 年生存率較高（64.71%）及患者耐受性較好。因此，在治療TNBC 患者時(shí)，在治療方案的升級(jí)優(yōu)化上，應(yīng)該注重鉑類藥物的使用。對(duì)鉑類藥物的臨床研究，醫(yī)療界無疑會(huì)從中獲益，或許這將是未來TNBC 治療的一個(gè)新挑戰(zhàn)。

3.5 靶向治療 隨著臨床腫瘤分子水平的逐漸提升，臨床已發(fā)現(xiàn)TNBC 的多個(gè)靶點(diǎn)，相應(yīng)的靶向藥物隨之誕生。對(duì)于療效如何，仍需進(jìn)行大量的研究分析，或許TNBC 患者可以從中獲益。文獻(xiàn)[22]報(bào)道，一項(xiàng)基于Ⅰb/Ⅱ亞型和基因組生物標(biāo)記物指導(dǎo)的傘形未來試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT03805399），納入69 例難治性轉(zhuǎn)移性TNBC 患者以評(píng)估這些靶點(diǎn)的療效?？傊?，Ⅰb/Ⅱ期未來試驗(yàn)提出了TNBC 治療的新概念，證明了基于亞型的靶向治療難治性轉(zhuǎn)移性TNBC 的臨床益處。文獻(xiàn)[23]發(fā)現(xiàn)，隨著對(duì)TNBC 亞型和腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，TNBC 的靶向治療取得了很大進(jìn)展。乳腺癌治療的新進(jìn)展包括靶向治療，與手術(shù)、放療和化療相比，靶向治療具有定位準(zhǔn)確、高效、低毒等優(yōu)點(diǎn)；還指出靶向新療法，包括使用PARP、MAPK、CHK1、CDK4/6 抑制劑、抗細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 抗體和抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1/配體1 抗體。盡管國外部分文獻(xiàn)報(bào)道，靶向治療有較好的臨床價(jià)值，但仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本分析靶向治療的優(yōu)劣。此外，也要注重個(gè)體化差異，制訂符合患者最佳的治療方案。

3.6 免疫治療 由于TNBC 本身的生物特性，多種治療（NAC、內(nèi)分泌治療、抗HER2 靶向治療、手術(shù)及放療）方案的效果有限，患者并發(fā)癥較多和不良反應(yīng)發(fā)生率較高[24]。TNBC 的基因組不穩(wěn)定和較高的突變率，使TNBC 具有較高的免疫原性，免疫治療無疑成為臨床研究一大熱點(diǎn)。近些年來，免疫治療在多種惡性腫瘤中發(fā)揮了良好的療效[25]。研究表明，TNBC 具有更多的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和高表達(dá)水平的程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1），表明免疫治療是TNBC 的一種有前景的策略[26]。PD-L1 抑制劑，作為一個(gè)研究熱點(diǎn)，利用免疫細(xì)胞識(shí)別且準(zhǔn)確消滅癌細(xì)胞，改善瘤體的微環(huán)境，進(jìn)而阻礙腫瘤生長，其無疑成為腫瘤治療的一個(gè)新挑戰(zhàn)。目前，乳腺癌已進(jìn)入免疫治療的時(shí)代，臨床醫(yī)生將來可以嘗試免疫治療聯(lián)合其他方案治療TNBC，以求更高的療效。

4 小結(jié)與展望

目前，TNBC 的治療方案更加有效、多樣和精準(zhǔn)，恰當(dāng)?shù)闹委煼桨负妥銐虻闹委熤芷谠谝欢ǔ潭壬峡梢杂行嵘R床療效。然而，由于TNBC 的高度不穩(wěn)定性和免疫分型多樣化的臨床特點(diǎn)，其無疑會(huì)阻礙臨床治療的前進(jìn)步伐。因此，必須探索更為有效、精準(zhǔn)的聯(lián)合治療策略。展望未來，通過臨床醫(yī)生對(duì)TNBC 的發(fā)病分子機(jī)制不斷深入了解，希望研發(fā)出更加高效、低毒的治療藥物，探討更為高效的聯(lián)合治療方案。此外，應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的治療差異，患者始終處在第一位。堅(jiān)信隨著臨床醫(yī)生的努力鉆研和認(rèn)知水平的提升，TNBC 治療這一難關(guān)會(huì)被攻克。