全能的小分子膦
——第54屆國(guó)際化學(xué)奧林匹克試題第6題解析

賀崢杰

南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院，天津 300071

1 出題依據(jù)

在2000年之前，當(dāng)人們談及催化時(shí)通常僅指酶催化和金屬催化；而在2000年之后，催化則不僅包括酶催化和金屬催化，還包括有機(jī)催化或有機(jī)小分子催化。有機(jī)催化這一概念最早可以追溯到1932年，德國(guó)化學(xué)家沃爾夫?qū)だ矢惪?Wolfgang Langenbeck)首次提出了有機(jī)催化劑(Organic Catalysts)這一概念，并于1949年出版了《Organic Catalysts and Their Relation to the Enzymes》(有機(jī)催化劑及其與酶的關(guān)系)學(xué)術(shù)專著。半個(gè)世紀(jì)之后的1999年，法國(guó)化學(xué)家亨利·卡根(Henry B. Kagan)在其著作《Comprehensive Asymmetric Catalysis》(不對(duì)稱催化全書)中將非金屬催化歸屬為有機(jī)催化(Organic Catalysis)。2000年美國(guó)化學(xué)家戴維·麥克米倫(David W. C. MacMillan)教授進(jìn)一步定義了有機(jī)催化(Organocatalysis)這一概念，至此有機(jī)小分子催化正式成為第三類催化方式[1]。

用作催化劑的有機(jī)小分子通常具有特殊分子結(jié)構(gòu)或官能團(tuán)，擁有多樣的催化機(jī)制和自稟的特征。與酶相比，有機(jī)催化劑結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，合成更容易，也更穩(wěn)定，使用方便；與金屬催化劑相比，有機(jī)催化劑價(jià)格低廉，使用條件溫和，對(duì)環(huán)境友好，同時(shí)可以避免金屬催化在藥物合成中的金屬殘留問題。因此，作為一類新的催化劑，有機(jī)催化劑在過去二十多年中受到了人們的廣泛關(guān)注，相關(guān)領(lǐng)域也得到了快速發(fā)展，涌現(xiàn)了大量基于有機(jī)催化的高效、高立體選擇性的有機(jī)合成反應(yīng)，極大地豐富了有機(jī)合成的手段[2,3]。正因?yàn)槿绱耍?021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了德國(guó)化學(xué)家本杰明·李斯特(Benjamin List)和美國(guó)化學(xué)家戴維·麥克米倫，以表彰他們?cè)谟袡C(jī)小分子不對(duì)稱催化領(lǐng)域所做出的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)[4,5]。

叔膦作為一類具有較強(qiáng)親核性的有機(jī)路易斯堿，長(zhǎng)期以來廣泛用作過渡金屬催化劑的配體。1995年，我國(guó)化學(xué)家陸熙炎院士首次報(bào)道在親核性叔膦催化下，缺電子聯(lián)烯酸酯與丙烯酸酯可順利地發(fā)生(3+2)環(huán)加成反應(yīng)，生成環(huán)戊烯衍生物[6]。這一工作不僅發(fā)展了一種合成五元碳環(huán)的高效方法，而且揭示了親核性叔膦本身也可以作為高效的有機(jī)催化劑促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生，并由此開創(chuàng)了親核膦有機(jī)催化的先例。經(jīng)過最近二十多年的快速發(fā)展，親核有機(jī)膦催化已成為有機(jī)小分子催化領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向，同時(shí)，也實(shí)現(xiàn)了大量具有重要合成意義的膦催化有機(jī)反應(yīng)，由此，有機(jī)膦催化已發(fā)展成為有機(jī)合成的重要工具[7-9]。

第54屆國(guó)際化學(xué)奧林匹克試題中的第6題以有機(jī)催化這一最具活力的研究領(lǐng)域?yàn)榭茖W(xué)背景，以我國(guó)化學(xué)家陸熙炎院士發(fā)展的陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)為題材，圍繞陸氏反應(yīng)的發(fā)生、反應(yīng)機(jī)理、不對(duì)稱反應(yīng)，以及在有機(jī)合成中的應(yīng)用等內(nèi)容進(jìn)行設(shè)問，以便綜合考查考生的有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)理論知識(shí)、學(xué)習(xí)能力和邏輯推理能力，同時(shí)也向考生展示了有機(jī)小分子催化這一新的化學(xué)領(lǐng)域。

2 題目及解析

2.1 題目[10]

膦是胺的結(jié)構(gòu)類似物，磷原子上也帶有一對(duì)孤對(duì)電子，因而膦同樣表現(xiàn)出路易斯堿性或親核性。但與叔胺不同，磷原子上帶有三個(gè)不同取代基的手性膦如P1能夠以單一對(duì)映異構(gòu)體分離得到。手性膦常常作為手性配體應(yīng)用于過渡金屬催化。

6-1 (3分) 請(qǐng)判斷手性膦P1的絕對(duì)構(gòu)型，用R/S符號(hào)表示。

在過去的二十年中，隨著有機(jī)小分子催化的快速發(fā)展，涌現(xiàn)了大量親核膦催化的有機(jī)合成反應(yīng)。在這些反應(yīng)中，最著名的膦催化反應(yīng)當(dāng)屬陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)，該反應(yīng)由中國(guó)科學(xué)家陸熙炎教授首次實(shí)現(xiàn)。例如，在三苯基膦催化下，聯(lián)烯酸乙酯1與丙烯酸甲酯2順利反應(yīng)，生成兩環(huán)戊烯衍生物3 (主要產(chǎn)物)和4 (次要產(chǎn)物)。

陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)：

根據(jù)普遍認(rèn)可的反應(yīng)機(jī)理，陸氏(3+2)反應(yīng)仍屬于一個(gè)形式上的環(huán)加成反應(yīng)。首先，催化劑三苯基膦與聯(lián)烯酸乙酯1發(fā)生親核加成反應(yīng)，產(chǎn)生內(nèi)鹽中間體A，然后該中間體經(jīng)兩條途徑與丙烯酸甲酯2進(jìn)行關(guān)環(huán)。在形成化合物3的關(guān)環(huán)途徑中，原位生成的磷葉立德中間體B經(jīng)可逆的質(zhì)子轉(zhuǎn)移步驟轉(zhuǎn)變成中間體C；中間體C通過消除反應(yīng)生成主要產(chǎn)物3，同時(shí)釋放出膦催化劑。在形成化合物4的關(guān)環(huán)路徑中，生成的磷葉立德中間體B’同樣經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移步驟可逆地轉(zhuǎn)變成中間體C’；中間體C’經(jīng)消除反應(yīng)生成次要產(chǎn)物4，并再生膦催化劑。

機(jī)理：

6-2 (6分) 請(qǐng)畫出共振雜化體A所包含的兩個(gè)主要共振結(jié)構(gòu)式(不考慮酯基參與共振的情形，且不要求立體化學(xué))。

6-3 (8分) 請(qǐng)畫出中間體B’和C’的結(jié)構(gòu)式(不要求立體化學(xué))。

在類似的條件下，聯(lián)烯酸乙酯1與富馬酸二乙酯5反應(yīng)，順利地生成相應(yīng)的環(huán)加成產(chǎn)物6。

6-4 (5分) 請(qǐng)畫出化合物6的結(jié)構(gòu)式(不要求立體化學(xué))。

通過選用手性膦催化劑，可以順利地實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)。例如，在手性雙環(huán)膦P2的催化下，聯(lián)烯酸乙酯1與丙烯酸甲酯2順利地發(fā)生不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)，以80% ee值生成對(duì)映體富集的產(chǎn)物3。

不對(duì)稱陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)：

ee值計(jì)算公式：

nmajor= 產(chǎn)物中主要對(duì)映體的量；nminor= 產(chǎn)物中次要對(duì)映體的量。

6-5 (6分) 請(qǐng)用星號(hào)(*)標(biāo)出手性膦P2中的手性中心。(注意：每標(biāo)錯(cuò)一個(gè)將扣除一定的分?jǐn)?shù)，直至本小題得0分為止。)

6-6 (3分) 請(qǐng)給出產(chǎn)物3中nmajor/nminor的值。

陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)在有機(jī)合成中具有廣泛的用途。例如，它成功應(yīng)用于合成(-)-茅蒼術(shù)醇(hinesol)，該化合物是中草藥蒼術(shù)(Chang Zhu) (Atractylodes lancea var Chinensis)的重要成分。在三苯基膦催化下，手性環(huán)己酮7與聯(lián)烯酸叔丁酯8發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成主要產(chǎn)物9及三個(gè)次要產(chǎn)物10、11和12。次要產(chǎn)物10-12均是產(chǎn)物9的同分異構(gòu)體。從化合物9出發(fā)，經(jīng)過一個(gè)多步合成過程，可順利實(shí)現(xiàn)(-)-茅蒼術(shù)醇的合成。

6-7 (5分)在下列化合物中，請(qǐng)指出哪一個(gè)不屬于次要產(chǎn)物10-12。

2.2 答案與解析

6-1小題屬基礎(chǔ)題，考查考生關(guān)于中心手性構(gòu)型的標(biāo)注規(guī)則。對(duì)于不含手性碳的中心手性分子，如具有四面體形狀的手性季銨鹽或硅烷類分子，以及具有三角錐形狀的手性膦或亞砜類化合物，其手性中心構(gòu)型的標(biāo)注遵循手性碳構(gòu)型的標(biāo)注規(guī)則，即按照手性中心原子上連接的原子或基團(tuán)在立體化學(xué)次序規(guī)則(Cahn-Ingold-Prelog Rules)中的優(yōu)先次序進(jìn)行排序。在本小題中，手性膦P1具有三角錐形狀，手性中心磷原子上所連接的三個(gè)基團(tuán)的優(yōu)先次序?yàn)椋亨徏籽趸交颈交炯谆?；將磷原子上的孤?duì)電子(可以看成優(yōu)先次序最小的原子或基團(tuán))擺在遠(yuǎn)離觀察者的方向，磷原子上其他三個(gè)基團(tuán)指向觀察者，此時(shí)我們可以看到，手性膦P1分子上的三個(gè)基團(tuán)按照立體化學(xué)優(yōu)先次序呈順時(shí)針方向排列，因此，P1分子的絕對(duì)構(gòu)型為R構(gòu)型。6-1小題的答案為R。此小題雖為基礎(chǔ)題，但在實(shí)際競(jìng)賽中仍有不少學(xué)生在此小題上失分。

6-2小題和6-3小題以陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)的機(jī)理設(shè)問。試題先解釋了陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)中主要產(chǎn)物3的形成機(jī)制，從而讓學(xué)生了解膦催化的作用機(jī)制，并根據(jù)這一現(xiàn)學(xué)的新知識(shí)，推測(cè)次要產(chǎn)物4的形成機(jī)制。

6-2小題以陸氏反應(yīng)中產(chǎn)生的內(nèi)鹽中間體A進(jìn)行設(shè)問，內(nèi)鹽中間體A以烯丙基碳負(fù)離子的共振雜化體形式表示，考查考生的共振理論知識(shí)。為降低試題的難度，試題中特別強(qiáng)調(diào)只寫出共振雜化體A所包含的兩個(gè)主要共振結(jié)構(gòu)式，同時(shí)不考慮酯基參與共振的情形及共振結(jié)構(gòu)式的立體化學(xué)。由共振雜化體A代表了烯丙基碳負(fù)離子鏻鹽可知，其所包含的兩個(gè)主要共振結(jié)構(gòu)式為負(fù)電荷分別定域在α-和γ-位的烯丙基碳負(fù)離子鏻鹽A和A’。由于不要求立體化學(xué)，寫出A’的另一個(gè)立體異構(gòu)體也是正確答案。

如果進(jìn)一步移動(dòng)雙鍵，可寫出如下含有P＝C雙鍵的共振結(jié)構(gòu)式。由于P＝C雙鍵只能理解為磷葉立德結(jié)構(gòu)才是合理的，因此含有P＝C雙鍵的共振結(jié)構(gòu)式均不是共振雜化體A的主要貢獻(xiàn)者，這類答案在實(shí)際競(jìng)賽中并沒有得分，也不是正確的答案。6-2小題的正確答案為A和A’。

6-3小題主要考查考生的學(xué)習(xí)能力和邏輯推理能力。根據(jù)陸氏(3+2)反應(yīng)方程式，產(chǎn)物3和4為區(qū)域選擇性異構(gòu)體產(chǎn)物；同時(shí)，根據(jù)主要產(chǎn)物3的形成機(jī)制以及對(duì)產(chǎn)物4形成機(jī)制的敘述，中間體B’應(yīng)該是具有與中間體B相似結(jié)構(gòu)的磷葉立德，其差別僅在五元環(huán)上酯基的相對(duì)位置不同，因此中間體B’應(yīng)該具有如下的結(jié)構(gòu)：

而中間體C’是由中間體B’經(jīng)可逆的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程而產(chǎn)生，因此，C’具有與B’相同的分子骨架；同時(shí)參照中間體B到C的可逆質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程，可以推斷出C’具有如下結(jié)構(gòu)：

雖然中間體B’和C’之間存在可逆的平衡，但根據(jù)陸氏反應(yīng)機(jī)理，中間體B’應(yīng)該先形成，因此，在實(shí)際競(jìng)賽中，如果考生將B’和C’的結(jié)構(gòu)互換了，則不得分。

6-4小題進(jìn)一步考查了考生對(duì)陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)的理解，同時(shí)將反應(yīng)底物范圍擴(kuò)展到丙烯酸酯以外的缺電子烯。與丙烯酸甲酯2相比，富馬酸二乙酯5是對(duì)稱的雙取代烯烴，因此在其與聯(lián)烯酸乙酯1的陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)中只生成唯一產(chǎn)物6，沒有區(qū)域選擇性異構(gòu)體產(chǎn)物的產(chǎn)生。其反應(yīng)過程如下：

關(guān)于聯(lián)烯酸酯與富馬酸酯的陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)，研究結(jié)果揭示該反應(yīng)具有優(yōu)秀的立體選擇性，產(chǎn)物中來自富馬酸酯的兩個(gè)酯基處于反式位置[6]。在第6題中并未介紹陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)的立體化學(xué)，因此對(duì)產(chǎn)物6的立體化學(xué)未作要求。6-4小題答案如下：

不對(duì)稱陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)首次由張緒穆教授采用手性雙環(huán)膦P2作催化劑而實(shí)現(xiàn)，并取得了較高的對(duì)映選擇性[11]。6-5小題和6-6小題以如下類似的結(jié)果為題材，分別考查了考生對(duì)手性膦P2分子中手性中心的判斷以及ee值計(jì)算公式的理解。

對(duì)于6-5小題，要求考生判斷P2分子中存在的手性中心。碳環(huán)上的碳手性中心相對(duì)容易判別，很明顯存在4個(gè)碳手性中心；而對(duì)于磷原子是否是手性中心則并不能輕易做出判斷，這是本小題的難點(diǎn)。判斷P2分子中磷原子是否為手性中心，可以按照如下簡(jiǎn)易方法來進(jìn)行甄別：首先將磷原子構(gòu)型進(jìn)行翻轉(zhuǎn)，得到P2’分子；然后將P2’分子繞縱軸方向旋轉(zhuǎn)180°，發(fā)現(xiàn)P2’分子與P2屬同一分子。由此可知磷原子構(gòu)型翻轉(zhuǎn)并不能改變P2分子的結(jié)構(gòu)，磷原子不是手性中心。

因此，6-5小題的答案如下：

6-6小題是一個(gè)容易題。直接將80% ee值代入ee值計(jì)算公式，即可以計(jì)算出產(chǎn)物3中nmajor/nminor的值為90 : 10。進(jìn)一步將此比值簡(jiǎn)化為9 : 1或者9，或者寫成90/10或者9/1，均算正確答案。

6-7小題的題材仍舊選自陸熙炎院士課題組的工作，該工作演示了陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)在天然產(chǎn)物全合成上的應(yīng)用[12]。從手性環(huán)己酮7出發(fā)，利用膦催化的(3+2)環(huán)加成反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了中草藥成分茅蒼術(shù)醇(-)-hinesol的全合成。在合成中，手性環(huán)己酮7與聯(lián)烯酸叔丁酯8的膦催化環(huán)加成反應(yīng)提供了合成茅蒼術(shù)醇的關(guān)鍵中間體9。除產(chǎn)物9外，該反應(yīng)還生成了立體異構(gòu)體產(chǎn)物10-12。6-7小題正是基于該反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行設(shè)問，進(jìn)一步考查考生對(duì)陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)的理解和掌握。為調(diào)節(jié)試題難度，該小題采用選擇題的形式。

根據(jù)陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)的機(jī)理分析，環(huán)己酮7與聯(lián)烯酸酯8的環(huán)加成反應(yīng)屬底物控制的不對(duì)稱反應(yīng)；產(chǎn)物中不等量的立體異構(gòu)體產(chǎn)生于該反應(yīng)的區(qū)域選擇性和立體選擇性。如上圖所示，在反應(yīng)中，聯(lián)烯酸酯8首先與催化劑PPh3作用，生成反應(yīng)活性中間體內(nèi)鹽。該內(nèi)鹽中間體可分別采用α-位碳負(fù)離子或γ-位碳負(fù)離子形式與手性環(huán)己酮7進(jìn)行共軛加成，并完成后續(xù)的關(guān)環(huán)步驟。當(dāng)內(nèi)鹽中間體采用α-位碳負(fù)離子形式分別從環(huán)己酮7的碳碳雙鍵Re面和Si面進(jìn)行共軛加成并關(guān)環(huán)，則生成產(chǎn)物9和6-7小題(a)選項(xiàng)產(chǎn)物；同樣，當(dāng)內(nèi)鹽中間體以γ-位碳負(fù)離子形式分別從碳碳雙鍵Si面和Re面進(jìn)行共軛加成并完成關(guān)環(huán)，則分別生成選項(xiàng)(b)和(c)對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物。因此，6-7小題(a)、(b)、(c)選項(xiàng)對(duì)應(yīng)的化合物均屬于次要產(chǎn)物10-12；而(d)選項(xiàng)化合物則不是。由此，6-7小題的答案為d。

3 結(jié)語

第6題以有機(jī)小分子催化為科學(xué)背景，以我國(guó)科學(xué)家陸熙炎院士首次實(shí)現(xiàn)的陸氏(3+2)環(huán)加成反應(yīng)為題材，從反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、機(jī)理、不對(duì)稱催化，以及在天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用等方面，完整地向考生介紹了陸氏反應(yīng)的相關(guān)知識(shí)及魅力，同時(shí)恰當(dāng)?shù)丶尤肓酥胁菟幍雀挥兄袊?guó)特色的元素，不僅將考生帶入當(dāng)今化學(xué)世界最具活力的有機(jī)小分子催化新領(lǐng)域，而且向全世界考生展示了我國(guó)科學(xué)家所做的杰出貢獻(xiàn)。試題以多種形式考查了考生的有機(jī)理論基礎(chǔ)知識(shí)、學(xué)習(xí)能力及邏輯推理能力；試題難易程度掌握恰當(dāng)，在實(shí)際競(jìng)賽中表現(xiàn)出了較好的區(qū)分度。