★ 徐玉林 史傳文(.濟南市萊蕪人民醫(yī)院普外科 濟南 73;.泰山護理職業(yè)學院 山東泰安 7000)
甲狀腺疾病發(fā)病率在我國呈現(xiàn)快速上升趨勢,10年間發(fā)病率由4.5/10 萬上升到12/10 萬。在臨床診斷為甲狀腺結節(jié)(thyroid nodules,TN)的疾病中,結節(jié)性甲狀腺腫(nodular goiter,NG)占50%以上,目前治療手段主要為手術切除及藥物治療。該病術后復發(fā)風險較高,已經成為NG 臨床治療的難點問題。臨床往往以擴大手術范圍來減少復發(fā),但尚存爭議,需進一步規(guī)范和調整臨床治療策略。中醫(yī)藥在治療NG 方面療效可靠,尤其在防治術后復發(fā)方面具有優(yōu)勢。夏枯草制劑為治療NG的要藥,廣為臨床選用。在辨證施治的基礎上,臨床運用夏枯草膠囊在輔助治療NG 術后復發(fā)方面效果顯著,但研究及論述少見,現(xiàn)就其干預NG 術后復發(fā)的臨床研究作如下綜述。
NG 為臨床常見病,多發(fā)于中年女性,常出現(xiàn)于彌漫性非毒性甲狀腺腫的結節(jié)期,在碘缺乏病流行區(qū)發(fā)病率增高,其發(fā)病機制尚不完全清楚,西醫(yī)認為多種因素參與發(fā)病。我國NG 多從單純性甲狀腺腫發(fā)展而來,普遍認為腺體反復增生與復舊不平衡是病理基礎。結節(jié)形成過程中,甲狀腺濾泡上皮出現(xiàn)局灶性增生,部分組織出現(xiàn)退行變,增生性與退行性病變反復交替,可使腺體內出現(xiàn)不同發(fā)展階段的結節(jié)。
中醫(yī)將甲狀腺結節(jié)分為五類,即“五癭”,NG 屬“肉癭”,認為其與飲食不當、情志不暢及個人體質有關,病機表現(xiàn)為“氣”“郁”“痰”的特點,所以認為痰結是癭病的首要病機。痰的形成多歸于肝郁,無郁不成痰。西醫(yī)認為,甲狀腺功能受神經-內分泌的精細調節(jié),現(xiàn)代生活中精神過度興奮及抑郁常導致甲狀腺功能調節(jié)失常,從而形成中醫(yī)理論中的氣滯、血瘀、痰濁等病理產物。尹琳等[1]對甲狀腺結節(jié)相關病理生理特征與焦慮抑郁情緒的關系進行了研究,結果表明良性結節(jié)最大橫徑與焦慮評分呈正相關,再次從西醫(yī)角度佐證了NG 情志內傷、肝失疏泄的中醫(yī)病機理論。
當NG 產生壓迫癥狀以及繼發(fā)性甲亢時,手術切除是主要的治療手段,特別是對于TI-RADS 分級為3B 及4 級的多發(fā)甲狀腺結節(jié)患者,應嚴格把握手術指征,及早進行手術治療。選擇合適的手術方式,以減小手術對甲狀腺功能及組織微環(huán)境的影響。
NG 術后復發(fā)與手術切除范圍之間的關系,一直是甲狀腺外科爭論的熱點。目前對于NG 的手術方式選擇仍有分歧。部分醫(yī)師認為手術以切除結節(jié)、解除癥狀為宜,但由于術后存在垂體反饋機制,促使TSH 分泌增多,從而增加殘留及對側甲狀腺組織增生的機會,導致術后復發(fā)風險增加。部分醫(yī)師則認為NG 有較高的復發(fā)率,復發(fā)后再次手術將增加甲狀旁腺和喉返神經損傷的發(fā)生率,所以主張采取甲狀腺全切或近全切,但對甲狀腺功能影響較大。王京京等[2]研究發(fā)現(xiàn)NG 行單純結節(jié)摘除者,患側復發(fā)率達93.33%,認為復發(fā)與殘留小結節(jié)生長有關,實質是一種“假性復發(fā)”。所以主張對NG患者采取患側腺葉切除。
從中醫(yī)角度分析,單純依靠擴大手術切除范圍來降低NG 術后復發(fā)并不可取,也不符合中醫(yī)理論和治則。臨床上宜根據(jù)結節(jié)部位、大小、數(shù)量、增生程度、壓迫癥狀及術者經驗采取個體化的術式。建議術前對患者的復發(fā)風險進行危險度分層,在根除病灶的基礎上最大限度保護患者正常甲狀腺功能。
NG 的組織微環(huán)境在術后即發(fā)生變化,由于致病因素并未消除,術后復發(fā)仍難以避免。作為結節(jié)產生的土壤,組織微環(huán)境是NG 復發(fā)的重要因素。這其中對TSH 調節(jié)甲狀腺微環(huán)境的研究較多,TSH 受下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸、神經緊張肽、情緒及多種因素調節(jié)。TSH 的調節(jié)紊亂可引起腺體細胞和淋巴細胞的生物效應,兩者在組織環(huán)境中相互影響并重塑腺體,繼而出現(xiàn)細胞過度增生,巨噬細胞和纖維細胞在慢性刺激、炎性因子等作用下啟動修復過程,再次形成大小不等的結節(jié)。有研究顯示術后復發(fā)結節(jié)穿刺活檢中,腺體細胞的呼吸酶SDH 和NADPH-d 活性發(fā)生了改變,引發(fā)細胞氧利用障礙,這提示術后組織微環(huán)境改變可能是NG 復發(fā)的關鍵因素[3]。
2.3.1 中醫(yī)治療NG 的概況 中醫(yī)治療NG 經驗較多,歷來運用中藥、針灸、外治等方法,收效甚驗,不乏辨證論治NG 的臨床報道,常用藥物有10 余味。治療以辨證為依據(jù),多采用祛痰劑、理氣劑和清熱劑,以活血化瘀、軟堅散結、疏肝理氣的中藥為主,常用代表方劑為海藻玉壺湯、四海舒郁丸、加味逍遙散、內消瘰疬丸、夏枯草顆粒等。趙勇等[4]在中醫(yī)治療NG 用藥規(guī)律研究中,從103 首方劑的145 味藥物中,發(fā)現(xiàn)夏枯草使用頻次最高,為74 次,且歷代醫(yī)家多用夏枯草治療癭病。
2.3.2 減少術后復發(fā)的中醫(yī)治則 中醫(yī)有“祛邪以救本,祛腐不傷新,祛邪不傷正”的觀點,同時認為手術耗傷氣血,易造成患者術后一段時間內的氣血兩虛,故對手術采取積極而謹慎的態(tài)度。在術后的輔助治療中更加注重辨證。由于處在疾病的不同階段時,其病機及病理變化也不同,臨床應根據(jù)不同時機施以不同方劑。NG 術后血瘀氣滯證明顯,加上局部存在炎癥反應,氣、痰、瘀互結是這個階段的病機特點,由此增加了術后復發(fā)的可能性。所以在手術去除有形之痰濁后,宜盡早運用疏肝解郁、清化痰瘀的藥物以防復發(fā)。西醫(yī)采取術后服用甲狀腺素片的內分泌治療方式,較易出現(xiàn)亞臨床甲亢及心血管并發(fā)癥,輔助中藥治療則明顯減少內分泌藥物治療的副作用,又能達到祛瘀消癭、扶正固本、標本兼治的功效。
夏枯草為唇形科植物夏枯草的干燥果穗,是治療NG 之要藥,其味辛、苦,性寒,歸肝、膽經,主清肝瀉火、散結消腫。臨床常用的夏枯草制劑有煎膏劑、口服液、膠囊劑、片劑,其制成工藝均以水提為主。主要成分為三萜類、甾醇類、黃酮類和糖類等,夏枯草多糖是其主要有效成分?,F(xiàn)代藥理研究顯示,夏枯草多糖具有抗炎、抗增殖、抗纖維化、誘導腫瘤細胞凋亡的作用,可抑制肉芽組織的增生,同時具有調節(jié)內分泌、改善微循環(huán)的作用[5]。
通過現(xiàn)代工藝提取濃縮制成的夏枯草膠囊被《中國藥典》2015年版收錄,具有清火、散結、消腫功效。《中成藥臨床應用指南》推薦夏枯草膠囊用于治療甲狀腺疾?。?]。
由于手術對甲狀腺組織及血管存在不可避免的損傷,故術后血行受阻十分常見,加上氣機郁滯、血運瘀積,易導致聚濕生痰、瘀血阻滯,形成陰虛血瘀。夏枯草因“至夏而枯”而得名,中醫(yī)認為其性稟純陰,一交盛陽,即成熟枯槁,盛陽留結之病,用此為治。夏枯草確有清肝熱、調肝氣、解肝郁、補肝血、散結消癭、解毒消腫等功效,對于防治NG術后復發(fā)契合其病機?,F(xiàn)代醫(yī)學將夏枯草治療NG的機制總結為3 個方面。
3.2.1 抑制甲狀腺濾泡細胞的增殖,促進細胞凋亡 劉婧茹等[7]對136 例NG 的研究表明,甲狀腺素聯(lián)合夏枯草膠囊治療后,可顯著縮小甲狀腺和甲狀腺結節(jié)的最大直徑;夏枯草膠囊可通過抑制堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的表達而抑制腫瘤相關成纖維細胞(CAFs)。多項研究已證實,夏枯草應用于包括不同功能狀態(tài)的甲狀腺疾病,可使腫大的甲狀腺體積隨甲狀腺功能恢復而進一步縮小,夏枯草膠囊可抑制透明質酸的分泌,減輕水腫,抑制黏附分子(ICAM-1)的表達[8]。現(xiàn)代藥理學研究亦表明:夏枯草富含生物活性物質,對腫瘤細胞具有抗增殖和促凋亡作用。體外實驗表明其可下調Bcl-2 的表達,促進甲狀腺增生細胞的凋亡[9]。
3.2.2 調節(jié)免疫 夏枯草具有免疫增強和免疫抑制雙向調節(jié)作用。向娟等[10]研究發(fā)現(xiàn),夏枯草給藥小鼠腹腔巨噬細胞數(shù)量增加,吞噬能力增強,血清中IgG 含量升高,認為夏枯草總體上表現(xiàn)為免疫增強效應。夏枯草乙醇提取物能夠顯著抑制免疫小鼠體內由脂多糖(LPS)介導的脾細胞擴散,說明夏枯草乙醇提取物能夠抑制小鼠的細胞免疫和體液免疫應答。
夏枯草膠囊的主要成分夏枯草多糖在清除自由基、抗氧化方面有明顯作用。向娟等研究表明,夏枯草多糖能夠有效清除NO2-自由基,并且具有較強的還原能力和對鐵離子的螯合能力。夏枯草的另一活性成分黃酮類化合物,有顯著的自由基清除能力,以及總抗氧化能力。
3.2.3 通過改善甲狀腺組織微循環(huán),調節(jié)甲狀腺功能 夏枯草可通過改善甲狀腺組織微環(huán)境,促進結節(jié)縮小。有研究表明,夏枯草可以預防動脈粥樣硬化,具有降血脂作用,可使血液黏稠度降低。唐永和等[5]在治療NG 疾病血瘀證時,使用夏枯草療效頗佳。夏枯草膠囊聯(lián)合左甲狀腺素片治療NG 取得較好的臨床療效,可改善臨床癥狀,調節(jié)FT3、FT4、TSH、IGF-1 水平,安全性較好[9]。
綜上所述,夏枯草是中醫(yī)治療“癭病”的重要藥物,價廉效驗。以該藥為主制成的夏枯草膠囊對NG 有顯著療效,其中含有的多種有效成分,通過抑制甲狀腺濾泡細胞增殖、促進細胞凋亡,調節(jié)免疫,改善甲狀腺組織微循環(huán)等機制干預NG 的形成,具有較好的減少術后復發(fā)作用。目前,運用夏枯草膠囊干預NG 術后復發(fā)的研究多停留于臨床觀察,缺少臨床及動物實驗研究,缺乏對作用機制的研究探討,影響了其臨床應用。因此,還需運用現(xiàn)代研究技術,進一步完善夏枯草膠囊治療NG 術后復發(fā)的研究,以促進夏枯草膠囊臨床用藥的合理性及有效性。