表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療的研究進(jìn)展及展望

姜寒水，吳國明

310042 杭州,浙江省杭州市樹蘭(杭州)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤，其病死率也居惡性腫瘤之首，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是導(dǎo)致肺癌發(fā)病和死亡的主要病理類型，約占所有肺癌的85%，將近70%的NSCLC患者初診時已為局部晚期或晚期，錯過了最佳手術(shù)時機(jī)[1-2]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR，ErbB-1)作為ErbB家族的成員之一，與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]，也是我國NSCLC最常見的驅(qū)動基因。2009年IPASS研究結(jié)果的公布，開啟了晚期NSCLC精準(zhǔn)靶向治療之路。目前，對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)已經(jīng)成為最主要的治療方式[4-5]。

1 EGFR敏感突變的分型

隨著對EGFR敏感突變的晚期NSCLC的不斷探索，從流行病學(xué)特征來看，EGFR敏感突變亞型主要包括19號外顯子缺失(19Del)突變和21號外顯子L858R突變，約占EGFR突變的90%[6-7]。從蛋白組學(xué)層面看，19號外顯子位于EGFR分子的αC-helix區(qū)域，而21號外顯子位于EGFR分子的A-loop區(qū)，說明EGFR的兩種主要突變類型存在異質(zhì)性[8]?；仡櫦翘婺?、厄洛替尼、阿法替尼和奧希替尼等藥物的一線臨床研究[9-12]，19Del突變患者相對于L858R突變患者的中位無進(jìn)展生存期時間(progression free survival，PFS)更長。從影像學(xué)層面來看，19Del和L858R突變的CT特征也是有區(qū)別的，分別有不同類型的獨(dú)立預(yù)測因子[13]。因此，這可能是兩種不完全相同的NSCLC分子亞型。

除了常見的EGFR 19Del和L858R突變外，還有EGFR的非經(jīng)典突變或者罕見突變，如18號外顯子G719X點(diǎn)突變，20號外顯子插入突變，20號外顯子S768I點(diǎn)突變，21號外顯子L861Q點(diǎn)突變[14]，其中，G719X、S768I和L861Q突變也屬于敏感突變，20號外顯子插入突變(20ins)是原發(fā)性耐藥突變(因為目前的EGFR-TKI對其不敏感)，而EGFR T790M突變是最為常見的EGFR-TKI耐藥突變。

2 常用EGFR-TKI抑制劑的選擇

對于EGFR敏感突變NSCLC的一線治療，2022年中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)指南Ⅰ級推薦第一代的吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔诙陌⒎ㄌ婺岷瓦_(dá)可替尼，以及第三代奧希替尼和阿美替尼等三代TKI以及聯(lián)合治療方案[4]。伏美替尼也于2022年6月獲得一線治療適應(yīng)癥。因此，對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者選擇任何一種EGFR-TKI作為一線治療都是規(guī)范和合理的。但在目前三代同堂的情況下，該如何來選擇相對更優(yōu)的治療策略呢？

2.1 19號外顯子缺失(19Del)突變

在IPASS研究中，吉非替尼跟對照組含鉑雙藥化療治療19Del亞組中位PFS 11.0個月vs.6.9個月，HR值0.43(95%CI: 0.25～0.73，P=0.001 8)，明顯優(yōu)于含鉑雙藥化療[15]；在Optimal研究中，厄洛替尼組對比化療組治療19Del亞組中位PFS數(shù)據(jù)未公布，HR值0.13(95%CI: 0.07～0.25)[10]；在Convince研究中，?？颂婺釋Ρ然熃M19Del亞組中位PFS 11.2個月vs.8.0個月，HR值0.66(95%CI: 0.38～1.14，P=0.136)，中位總生存期(overall survival，OS)?？颂婺釋Ρ然熃M32.3個月(95%CI: 23.4～40.4)vs.38.8個月(95%CI: 28.5～43.7)，P=0.406 6[16]，PFS延長未轉(zhuǎn)化為OS獲益。三種第一代EGFR-TKI用于一線治療19Del亞組的PFS數(shù)據(jù)相當(dāng)，對比化療都能帶來更好的PFS和更優(yōu)的生活質(zhì)量，其中Optimal研究厄洛替尼組對比化療組的HR值更低。

在LUX-Lung 7研究中，阿法替尼對比吉非替尼的19Del亞組中位PFS 10.9個月vs.10.8個月，HR值0.71(95%CI: 0.48～1.06)[11],中位OS 30.7個月vs.26.4個月,HR值0.83(95%CI: 0.58～1.17,P=0.284 1)[17]；在ARCHER1050研究中，達(dá)可替尼治療19Del亞組中位PFSHR值0.55 (95%CI: 0.41～0.75)[18]，中位OS 34.1個月vs.NR，HR值0.880(95%CI: 0.613～1.262，P=0.486 2)[19]。

在FLAURA研究中，奧希替尼對19Del亞型的中位PFS 21.4個月，對照組為11.0個月，HR值0.43(95%CI: 0.32～0.56，P<0.001)[12]，中位OSHR值0.68 (95%CI: 0.51～0.90，P<0.001)[20]，綜合考慮療效和安全性等方面因素，奧希替尼優(yōu)于第一和第二代EGFR-TKI。阿美替尼和伏美替尼對19Del亞型的數(shù)據(jù)暫未公布，期待后續(xù)數(shù)據(jù)的公布，為患者帶來更多選擇的可能。從目前研究結(jié)果來看一線優(yōu)選奧希替尼的治療方案能給EGFR敏感突變，特別是19Del亞型患者帶來更長生存獲益。

2.2 21號外顯子突變亞型(L858R突變)

在IPASS研究中，吉非替尼對比含鉑雙藥化療，L858R亞組中位PFS 8.6個月vs.7.7個月,HR值0.81(95%CI: 0.47～1.41，P=0.453)[15]；在Optimal研究中，厄洛替尼對比含鉑雙藥化療，L858R亞組中位PFS數(shù)據(jù)未公布，HR值0.26(95%CI: 0.14～0.49)[10]；在Convince研究中，埃克替尼L858R亞組中位PFS 11.1個月vs.7.8個月，HR值0.76(95%CI: 0.43～1.33，P=0.331)，PFS延長3.3個月；?？颂婺峤M中位OS對比化療組為29.1個月(95%CI: 20.8～40.6)vs.26.7個月(95%CI: 22.3～33.7)，P=0.525 9[16]。三種第一代EGFR-TKI用于一線治療L858R亞組的PFS均不超過12個月，且劣于19Del亞組。

在LUX-Lung 7研究中，阿法替尼對比吉非替尼的L858R亞組中位PFS 12.7vs.11.0個月，HR值0.76(95%CI: 0.56～0.95)[11]，L858R亞組中位OS 25.0個月vs.21.2個月，HR值0.91(95%CI: 0.62～1.36,P=0.658 5)[17]，OS無統(tǒng)計學(xué)獲益。在ARCHER1050研究中，達(dá)可替尼對比吉非替尼的L858R亞組中位PFSHR值 0.63(95%CI: 0.44～0.88)[18]，優(yōu)于吉非替尼；達(dá)可替尼對比吉非替尼中位OS為32.5個月vs.23.2個月，HR值0.707(95%CI: 0.478～1.405)[19]，L858R亞組OS延長9.3個月，死亡風(fēng)險降低約30%。因此，兩種第二代EGFR-TKI，特別是達(dá)可替尼用于一線治療L858R亞組具有一定優(yōu)勢。

在FLAURA研究中，奧希替尼對比吉非替尼的L858R亞組中位PFS 14.4個月vs.9.5個月，HR值0.51(95%CI: 0.36～0.71,P<0.001)[12]，L858R亞組的中位0SHR值為1.00 (95%CI: 0.75～1.32)[20]，OS無統(tǒng)計學(xué)差異。在阿美替尼和伏美替尼的Ⅲ期臨床研究中，暫未公布L858R亞組中位PFS數(shù)據(jù)。因此，在三種第三代EGFR-TKI用于一線治療L858R亞組中，只有奧希替尼公布了其PFS數(shù)據(jù)。雖然沒有頭對頭的比較，但從OS的HR值來看，達(dá)可替尼可能比奧希替尼更能讓L858R亞組人群獲益。因此，L858R突變?nèi)巳阂痪€治療優(yōu)先推薦有OS獲益的達(dá)可替尼。

目前國產(chǎn)第三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼均公布了用于晚期EGFR敏感突變的NSCLC一線治療的PFS數(shù)據(jù)，并都獲批了一線適應(yīng)癥。在AENEAS研究中，阿美替尼對比吉非替尼中位PFS 19.3個月vs.9.9個月，HR值0.46(95%CI: 0.36～0.60，P<0.000 1)[21]。在FURLONG研究中，伏美替尼對比吉非替尼中位PFS 20.8個月vs.11.1個月，HR值0.44(95%CI: 0.34～0.58,P<0.000 1)[22]。這兩個國產(chǎn)創(chuàng)新性第三代EGFR TKI對比吉非替尼均展現(xiàn)了顯著的PFS獲益，且入組患者均為中國人群，但OS還不成熟，且目前報道的HR值分別為0.82和0.94，最終PFS獲益能否轉(zhuǎn)化為OS獲益，需要等待時間來驗證。

盡管三種第三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼的中位PFS都很優(yōu)異，且大致相當(dāng)，但目前僅奧希替尼OS數(shù)據(jù)成熟，國際權(quán)威指南美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)把奧希替尼列為優(yōu)先推薦用于晚期EGFR敏感突變NSCLC一線治療。在國內(nèi)，阿美替尼、伏美替尼均已經(jīng)獲得一線適應(yīng)癥，因此奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼均可用于晚期EGFR敏感突變NSCLC一線治療。

2.3 非經(jīng)典突變或罕見突變亞型

EGFR非經(jīng)典突變主要包括：18外顯子G719X(X可為A、C、S、V)點(diǎn)突變，20外顯子插入突變(20ins)，20外顯子S768I點(diǎn)突變，21外顯子L861Q點(diǎn)突變。在LUX-Lung 2、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究中，阿法替尼治療非經(jīng)典突變亞組(n=38) ORR為 71.1%，中位緩解持續(xù)時間(duration of response，DoR)為11.1個月；G719X (n=18)、L861Q (n=16)和S768I (n=8) ORR分別是77.8%、56.3%和100.0%[23-24]。阿法替尼治療G719X患者的ORR為77.8%，中位PFS為13.8個月，中位OS為26.9個月[24]。

在一項樣本量為693例的罕見突變研究中，阿法替尼對于非經(jīng)典突變或罕見突變顯示出較好的療效，其中315例未經(jīng)其他EGFR-TKI治療的患者，阿法替尼對于主要罕見突變ORR為60.0%，中位治療失敗時間(time to treatment failure，TTF)為10.8個月；復(fù)合突變中位TTF為14.7個月，ORR為77.1%；其他罕見突變中位TTF為4.5個月，ORR為65.2%；20ins突變中位TTF為4.2個月，ORR為24.5%[25]。與吉非替尼和厄洛替尼相比，阿法替尼對于G719X突變具有更強(qiáng)的抑制作用；吉非替尼和厄洛替尼的ORR為35%～56%，阿法替尼ORR為80%，阿法替尼療效要明顯優(yōu)于吉非替尼和厄洛替尼[26]。在2022年NCCN V1版指南中，明確提示優(yōu)先推薦阿法替尼治療G719X、S768I和L861Q突變[5]。

20ins是原發(fā)性耐藥突變，臨床常用的方案以化療為主。吉非替尼或厄洛替尼一線治療20ins突變的ORR為14%～42.90%[25-27]。POSITION 20研究提示，使用高劑量奧希替尼治療20ins突變的ORR僅為28%，DoR為5.3個月，中位PFS為6.8個月，中位OS為15.2個月[28]。近2年對20ins突變的研究取得了可喜的初步進(jìn)展，在一項Ⅰ期研究中(CHRYSALIS)，抗EGFR/c-MET的Amivantamab(JNJ-372)對NSCLC 的ORR為40%，中位DoR為11.1個月，中位PFS為8.3個月，中位OS為22.8個月[29]。在NCT02716116研究中，既往經(jīng)治的20ins突變患者接受Mobocertinib(TAK-788)160 mg QD治療，其ORR為28%，中位DoR為17.5 個月；Mobocertinib的顱內(nèi)活性可能有限，但患者可能從Mobocertinib獲得持續(xù)的系統(tǒng)獲益[30]。CLN-081作為新型EGFR-TKI，對20ins具有更高的選擇性。在CLN-081-001研究中，CLN-081的ORR為41%，中位DoR超過21個月，中位PFS為12個月[31]。該研究提示CLN-081后線治療20ins突變晚期NSCLC患者，顯示出了良好的抗腫瘤活性，給患者帶來更長的DoR。在一項ETCTN加利福尼亞癌癥聯(lián)合會Ⅰ期研究中，其中一個隊列探索了奧希替尼聯(lián)合EGFR單抗Necitumumab治療化療后進(jìn)展的20ins突變患者，中位PFS為6.9個月，ORR為22%[32]。在2022年ESMO大會上公布的舒沃替尼Ⅱ期單臂注冊臨床研究提示舒沃替尼單藥二線或后線治療20ins突變晚期NSCLC的ORR達(dá)59.8%，基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者ORR也高達(dá)48.4%，展示了良好的抗腫瘤活性和臨床應(yīng)用前景[33]。

雖然罕見突變發(fā)生率相對較低，但是很多藥物也在不斷地研發(fā)和臨床試驗階段。在未來，期待臨床上藥物的選擇會更加豐富。

3 EGFR-TKI聯(lián)合治療

在NEJ009研究中，吉非替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞對比吉非替尼中位PFS為20.9個月vs.11.9個月，HR值0.490(P< 0.001)；吉非替尼聯(lián)合化療對比吉非替尼單藥中位OS 50.9個月vs.38.8個月，HR值0.722(P=0 .021)，聯(lián)合方案能顯著延長OS 12.1個月；在安全性方面，≥3級不良事件發(fā)生率是65.3%vs.31.0%[34]。因聯(lián)合治療的毒副作用較大，在臨床上應(yīng)用并不廣泛。

在RELAY研究中，厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗對比厄洛替尼聯(lián)合安慰劑的中位PFS 19.4個月vs.12.4個月，HR值 0.59(95%CI: 0.46～0.76)，中位OS 還未公布。在安全性報告中，聯(lián)合使用雷莫單抗組的72%人群發(fā)生3-4級不良事件[35]。并且從研究結(jié)果來看，聯(lián)合使用雷莫單抗時對 EGFR-TKI 靶向治療沒有異質(zhì)性反應(yīng)[36]，可能不能轉(zhuǎn)化為OS獲益。在CTONG-1509研究中，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組對比厄洛替尼治療中位PFS 17.9個月vs.11.2個月，HR值 0.55 (95%CI: 0.41～0.73，P< 0.001)；19Del亞型的中位PFS為17.7個月vs.12.5個月，HR值0.62(95%CI: 0.42～0.93，P=0.017)；L858R亞組中位PFS 19.5個月vs.9.7個月，HR值0.50 (95%CI: 0.32～0.77，P=0.001)，延長將近10個月的PFS；中位OS 36.2個月vs.31.6個月，HR值 0.92(95%CI: 0.69～1.23，P=0.581)[37]。厄洛替尼或吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療的結(jié)果提示，晚期NSCLC患者可能從聯(lián)合治療方案中有PFS的獲益，尤其是L858R亞組聯(lián)合治療組的PFS要遠(yuǎn)高于單藥組，CTONG-1509研究中的L858R亞組的PFS延長將近10個月，因此厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗被優(yōu)先推薦用于L858R突變?nèi)巳骸?/p>

在2022年ASCO會議上，OPAL研究中奧希替尼聯(lián)合含鉑雙藥化療的ORR為91.0%；安全性方面，≥3級不良事件發(fā)生率為91%(聯(lián)合卡鉑組為93.9%，聯(lián)合順鉑組為88.2%)；聯(lián)合治療方案≥3級不良事件發(fā)生率過高，且對比奧希替尼單藥治療，聯(lián)合治療方案并未體現(xiàn)出更好的療效和安全性[38]。

在BOOSTER 研究中，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對比奧希替尼中位PFS沒有統(tǒng)計學(xué)差異，分別是15.4個月vs.12.3個月，HR值0.96(95%CI: 0.68～1.37)；奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對比奧希替尼的中位OS是24.0個月vs.24.3個月，HR值1.03(95%CI: 0.67～1.57，P=0.581)；在安全性方面，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組對比奧希替尼組的治療相關(guān)≥3級不良事件更普遍[39]。在WJOG9717L研究中，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組對比奧希替尼單藥組中位PFS是22.1個月vs.20.2個月，HR值0.863(95%CI: 0.531～1.397)；在安全性方面，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組對比奧希替尼單藥組的≥3級不良事件發(fā)生率分別是56%vs.48%；該研究顯示奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療方案未能給晚期EGFR突變NSCLC患者帶來PFS獲益[40]。

奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或化療從機(jī)制上來說可能帶來更好的結(jié)果，但是綜合以上研究結(jié)果，聯(lián)合用藥并未帶來PFS獲益，且3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率更高。臨床使用奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或化療治療方案，需要更多的探索。

4 術(shù)后靶向輔助治療

EGFR-TKI在晚期EGFR敏感突變NSCLC治療獲得的成功，給輔助治療帶來了啟示，由于EGFR-TKI療效較化療療效顯著和安全性更優(yōu)，采用EGFR-TKI術(shù)后輔助治療或?qū)⒏膶慐GFR敏感突變NSCLC術(shù)后輔助治療的格局。在ADJUVANT研究中，吉非替尼對照4個周期的順鉑聯(lián)合長春瑞濱的中位無疾病生存期(disease free survival，DFS)為28.7個月vs.18.0個月,HR值0.60 (95%CI: 0.42～0.87，P=0.005 4)[41],顯著延長9.3個月的DFS；中位OS 75.5個月vs.62.8個月，HR值 0.92(95%CI: 0.62～1.36,P=0.674)[42]，表明OS沒有統(tǒng)計學(xué)差異。在EVIDENCE研究中，?？颂婺釋Ρ群K雙藥化療的中位DFS為47.0個月vs.22.1個月，HR值0.36(95%CI: 0.24～0.55，P<0.000 1)，延長患者24.9個月的DFS時間；OS數(shù)據(jù)尚不成熟[43]。以上兩個Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究表明，一代EGFR-TKI輔助治療給晚期EGFR敏感突變NSCLC患者帶來一定獲益，但也存在局限性，如一代EGFR-TKI輔助治療的后期進(jìn)展模式以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主，且并未降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險，另外沒有納入ⅠB期患者等。

吳一龍教授[44]開展的ADAURA研究開啟了早中期EGFR敏感突變NSCLC術(shù)后輔助靶向治療的新篇章，為這類患者帶來了治愈的希望。該研究在入組時打破以往的TKI對比含鉑雙藥化療的研究模式，允許研究者和患者共同選擇是否輔助化療，再將患者隨機(jī)分組后進(jìn)行試驗，主要研究終點(diǎn)是研究者評估的Ⅱ-ⅢA期患者的DFS。該研究在2020年4月，由于在一次例行安全性評估中發(fā)現(xiàn)奧希替尼已經(jīng)展現(xiàn)出壓倒性的療效優(yōu)勢，建議提前揭盲，因此該研究提前2年公布了結(jié)果，并于2020年全文發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。結(jié)果顯示Ⅱ-ⅢA期患者奧希替尼組與安慰劑組比較，其中位DFS的HR值0.17(99.06%CI: 0.11～0.26，P<0.001)，奧希替尼使疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低83%[45]；次要終點(diǎn)ⅠB-ⅢA期患者中位DFS的HR值0.20(99.12%CI: 0.14～0.30，P<0.001)，奧希替尼仍使疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低80%[45]。在剛剛結(jié)束的2022年ESMO上公布了經(jīng)過44.2個月中位隨訪時間后的最新療效數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示Ⅱ-ⅢA期患者奧希替尼組對比安慰劑組中位DFS為65.8個月vs.21.9個月，延長43.9個月，HR值0.23(95%CI: 0.18～0.30)；次要終點(diǎn)ⅠB-ⅢA期患者奧希替尼組對比安慰劑組中位DFS為65.8個月vs.28.1個月，延長37.7個月，HR值0.27(95%CI: 0.21～0.34)[45]。再次證明奧希替尼作為術(shù)后輔助治療，無論是Ⅱ-ⅢA期還是ⅠB-ⅢA都有顯著獲益。該研究結(jié)果得到了國際肺癌領(lǐng)域的高度認(rèn)可，使中國肺癌研究團(tuán)隊開展的臨床研究首次改寫了NCCN指南；吳一龍教授稱之為EGFR靶向治療進(jìn)入3.0時代的標(biāo)志。

在其它的EGFR-TKI藥物作為術(shù)后輔助靶向治療的研究中，均沒有納入ⅠB期的患者，忽視了這部分患者的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險和治愈的機(jī)會。在ADAURA研究中，ⅠB期占到了總數(shù)的近1/3(31.1%)，奧希替尼組對比安慰劑組HR值為0.41(95%CI: 0.23～0.69)[45]。與安慰劑組比較，奧希替尼輔助治療讓ⅠB期患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低59%，具有顯著的獲益。

在復(fù)發(fā)模式方面，ADAURA研究結(jié)果顯著改變了既往NSCLC患者人群的術(shù)后復(fù)發(fā)模式。奧希替尼組對比安慰劑組患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險顯著降低，復(fù)發(fā)率為11%vs.46%(29%成熟度)[45]。奧希替尼組對比對照組的局部復(fù)發(fā)率為6.8%vs.17.8%，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為4.1%vs.28%[45]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)疾病的復(fù)發(fā)方面，奧希替尼也有非常顯著的療效，奧希替尼組對比對照組的CNS復(fù)發(fā)率為1%vs.10%，在24個月時，奧希替尼組顯著降低CNS疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險82%(HR值0.18)[45]。2022年ESMO更新的奧希替尼組對比對照組CNS復(fù)發(fā)率為6%vs.11%，CNS DFSHR值為0.24 (95%CI:0.14～0.42)[46]。

從ADAURA研究的數(shù)據(jù)中我們可以看到，奧希替尼能很好的降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險，顯著降低CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險。從而有力地奠定奧希替尼輔助治療的地位，改寫了EGFR敏感突變NSCLC術(shù)后輔助治療的格局。

5 展望

EGFR-TKI引領(lǐng)著靶向治療的方向，已經(jīng)取得了優(yōu)異的成績，不僅讓EGFR敏感突變晚期NSCLC的療效獲得了極大的改善，而且在術(shù)后輔助靶向治療進(jìn)一步取得了優(yōu)異的成果，但是也出現(xiàn)了一些新問題需要我們不斷解決。展望未來，我們認(rèn)為研究方向應(yīng)該聚焦于：①耐藥機(jī)制的研究及克服靶向藥物的耐藥性。靶向治療的耐藥是不變的話題，MET擴(kuò)增是EGFR-TKI的重要耐藥機(jī)制之一[46-47]，在臨床和科研方面都具有重要的價值，必將成為未來研究熱點(diǎn)之一。②新一代EGFR-TKI的研發(fā)。第四代EGFR-TKI已經(jīng)研發(fā)多年了，目的是克服第一、二和三代EGFR-TKI的耐藥性，但到目前進(jìn)展不大[48-49]，應(yīng)該仍是今后的研究方向之一。③抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugates，ADC)。隨著偶聯(lián)技術(shù)的成熟及引入新型橋鏈及有效載荷，在實(shí)體瘤中的探索日漸深入，ADC類藥物在多組織學(xué)領(lǐng)域顯示了廣泛活性，可以預(yù)見其應(yīng)用前景非常廣闊。針對EGFR-TKI耐藥機(jī)制之一的Her2擴(kuò)增而研發(fā)的ADC藥物如DS-8201已經(jīng)取得了較好的療效[50]。④針對罕見或少見突變新藥的研發(fā)。比如針對一直較難攻克的、原發(fā)性耐藥突變——20ins突變，目前已有多款EGFR TKI新藥布局該領(lǐng)域，其中莫博替尼和國產(chǎn)舒沃替尼等取得了較好的初步療效[33,51-52]。在未來，我們期待臨床有更多的治療方案選擇。⑤雙特異性抗體。隨著抗體工程技術(shù)的不斷發(fā)展，雙特異性抗體的開發(fā)迎來了新的機(jī)遇。國外已上市的有治療NSCLC anti-EGFR/c-MET的Amivan- tamab[53]，期待安全性高和療效好的新產(chǎn)品問世。⑥新輔助治療。新輔助治療的價值主要體現(xiàn)在能夠有效的降低腫瘤負(fù)荷、提升根治性切除率并改善患者的生存預(yù)后。目前在新輔助治療的探索上有靶向治療[54-55]和免疫治療[56-57]，但都未開展大規(guī)模的Ⅲ期隨機(jī)對照研究，期待未來出現(xiàn)強(qiáng)力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。