Graves 病合并脛前黏液性水腫采用激素沖擊聯(lián)合曲安奈德皮下多點(diǎn)注射治療的臨床效果探討

張榮木 丘博文 李鋮 俞秀華

脛前黏液性水腫是常發(fā)生于小腿脛前及足背部的一種皮膚病變,大多是由于Graves 病患者的較多淋巴因子被激活,產(chǎn)生大量粘蛋白所導(dǎo)致［1］。目前,激素沖擊治療是Graves 病合并脛前黏液性水腫的常用方法,雖然能夠改善瘙癢等癥狀,但水腫嚴(yán)重的患者并不能完全逆轉(zhuǎn)。曲安奈德作為一種長效糖皮質(zhì)激素,通過局部注射的方式能夠有效減輕局部免疫反應(yīng),增強(qiáng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性,對(duì)肥大細(xì)胞顆粒及透明質(zhì)酸的生成發(fā)揮抑制作用,減少糖胺聚糖及粘多糖的沉著,降低成纖維細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的浸潤作用,減輕水腫癥狀［2,3］?；诖?本研究對(duì)龍巖市第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科2019 年1 月～2022 年1 月收治的78 例Graves 病合并脛前黏液性水腫患者進(jìn)行分析,旨在探討將上述兩種治療方式共同應(yīng)用的效果,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2022 年1 月龍巖市第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科收治的78 例Graves 病合并脛前黏液性水腫患者,采用隨機(jī)摸球法分成觀察組與對(duì)照組,各39 例。觀察組男21 例,女18 例；年齡55～70 歲,平均年齡(63.47±4.32)歲；病程3～15 年,平均病程(7.25±2.33)年。對(duì)照組男22例,女17例；年齡56～70歲,平均年齡(63.51±4.35)歲；病程3～16 年,平均病程(7.31±2.35)年。兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。本研究已上報(bào)至院倫理委員會(huì)并獲取開展許可,參與研究者及其家屬均對(duì)本研究知情同意,并簽署相關(guān)文書。

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均符合《甲狀腺病學(xué)》［4］中關(guān)于Graves 病的診斷標(biāo)準(zhǔn),且合并脛前黏液性水腫；②認(rèn)知及聽力較好；③均為首次發(fā)病；④對(duì)本研究知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并慢性蕁麻疹等其他皮膚疾病者；②入院前已使用激素藥物治療者；③對(duì)本研究所用藥物過敏者；④患有全身感染性疾病者；⑤免疫功能異常者。

1.3 方法 對(duì)照組給予激素沖擊治療,使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(商品名：甲強(qiáng)龍,Pfizer Manufacturing Belgium NV,國藥準(zhǔn)字HJ20170199,規(guī)格：500 mg)500 mg 溶入100 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注,1 次/d,連續(xù)3 d,中間間隔4 d,再重復(fù)操作一次,共滴注射6 次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予曲安奈德注射液(昆明積大制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H53021604,規(guī)格：1 ml∶40 mg)皮下多點(diǎn)注射治療,取40 mg 曲安奈德注射液與0.5 ml 2%利多卡因混合,對(duì)患者脛前水腫結(jié)節(jié)部位的皮膚進(jìn)行消毒,將藥物注入此部位,多位點(diǎn)進(jìn)行皮下注射,根據(jù)患者脛前水腫結(jié)節(jié)大小及癥狀改善情況確定注射次數(shù),最多注射3 次。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療前后免疫功能、炎性因子水平。

1.4.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］顯效：疼痛、瘙癢等癥狀基本消失,脛前水腫問題基本緩解；有效：疼痛、瘙癢等癥狀明顯改善,脛前水腫問題明顯緩解；無效：疼痛、瘙癢等癥狀依舊存在,脛前水腫問題未緩解,甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 免疫功能及炎性因子水平［6］治療前及治療3 個(gè)月后采集患者空腹靜脈血3 ml,以3000 r/min 轉(zhuǎn)速、10 cm 半徑離心15 min 后取上層清液,使用速率散射比濁法對(duì)血清中免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)水平進(jìn)行檢測(cè)。炎性因子：白細(xì)胞介素-6(Interleukin -6,IL-6)使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè),C 反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)采用免疫比濁法檢測(cè),降鈣素原(procalcitonin,PCT)采用羅氏公司生產(chǎn)的全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行測(cè)定,設(shè)備型號(hào)為COBAS411,檢測(cè)方法為電化學(xué)發(fā)光法。

1.4.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)治療期間患者不良反應(yīng)(惡心嘔吐、頭暈、皮疹)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率92.31%高于對(duì)照組的74.36%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后免疫功能、炎癥因子水平比較 治療前,兩組IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平均低于治療前,且觀察組IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能、炎癥因子水平比較()

表3 兩組治療前后免疫功能、炎癥因子水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

脛前黏液性水腫亦稱為甲狀腺毒性粘蛋白沉積癥,考慮為Graves 病并發(fā)癥的一種類型,其發(fā)病率約占Graves 病的 5%,雖然發(fā)病率并不高,但是對(duì)于患者的影響是較大的。其常與浸潤性突眼同時(shí)或先后發(fā)生,產(chǎn)生不適的癥狀。Graves 病是一種自身免疫性疾病,目前尚不清楚其發(fā)病機(jī)制,但是多考慮是由于甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)分泌過多而引發(fā)的,并與脛前粘蛋白所造成的相關(guān)沉積結(jié)果緊密相關(guān),此類粘蛋白物質(zhì)主要是指硫酸軟骨素以及透明質(zhì)酸。成纖維細(xì)胞則是皮膚內(nèi)的透明質(zhì)酸和糖蛋白的主要來源。在此類疾病中,其抗原位點(diǎn)基本與甲狀腺一致,是對(duì)脛前以及眼部產(chǎn)生的成纖維細(xì)胞在甲狀腺外靶組織作用而來?；疾『蟛粌H會(huì)發(fā)生代謝系統(tǒng)性癥狀,還容易導(dǎo)致皮膚損害的發(fā)生,如脛前黏液性水腫。脛前黏液水腫皮損中存在TSH 受體,TSH 受體轉(zhuǎn)化成自身抗原,使T 細(xì)胞得以激活,進(jìn)而起到促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生的效果,引發(fā)其產(chǎn)生大量的糖蛋白以及透明質(zhì)酸,從而形成黏液水腫。Graves 病合并脛前黏液性水腫常發(fā)生于脛前區(qū),以水腫性結(jié)節(jié)或斑塊為主要表現(xiàn),根據(jù)臨床癥狀可分為3 種類型：①局限型：主要發(fā)生在脛前和趾骨部,出現(xiàn)了大小不等的結(jié)節(jié)；②彌漫性：主要發(fā)生在足部以及脛前,主塊多呈彌漫堅(jiān)硬非凹陷性水腫斑；③象皮型：非凹陷性水腫象皮病樣、呈彌漫堅(jiān)硬態(tài),并伴有結(jié)節(jié)存在。部分患者還會(huì)伴有皮膚疼痛、瘙癢等癥狀,對(duì)患者生活質(zhì)量影響較大［7］。脛前黏液性水腫目前在臨床上尚缺乏統(tǒng)一的有確切療效的治療方案,無論是將藥物以皮損內(nèi)注射的方式給藥還是皮質(zhì)類固醇外用封包的方式給藥,均具有較佳的治療效果。兩者作用機(jī)理考慮為,皮質(zhì)類固醇會(huì)對(duì)成纖維細(xì)胞的增生起到抑制作用,進(jìn)而使粘蛋白的沉積情況得以改善,從而促進(jìn)皮損恢復(fù)。

近年來,激素沖擊治療逐漸得到臨床應(yīng)用,甲潑尼松琥珀酸鈉作為糖皮質(zhì)激素的一種,其能夠?qū)C(jī)體免疫反應(yīng)及炎性反應(yīng)發(fā)揮抑制作用,減輕對(duì)局部組織的損害,促進(jìn)病情的改善及組織的緩解,但單純使用時(shí)并不能夠達(dá)到理想效果［8］。曲安奈德屬于中效糖皮質(zhì)激素類藥物的一種,藥物起效快,作用時(shí)間長,最長能夠達(dá)到3 周,能夠促進(jìn)膠原酶活性的增強(qiáng),使纖維細(xì)胞的增生及膠原的合成被抑制,防止粘連,改善皮膚問題,而且還可對(duì)組織內(nèi)抗原T 細(xì)胞免疫活性發(fā)揮拮抗作用,促進(jìn)病灶周圍組織免疫反應(yīng)的緩解,使葡萄糖胺聚糖的過度表達(dá)被抑制,進(jìn)而緩解不適癥狀［9］。李威［10］研究顯示,通過對(duì)患者右側(cè)局部結(jié)節(jié)內(nèi)注射曲安奈德3 個(gè)月后,右腿臨床癥狀完全消失,停止用藥,左腿局部涂抹軟膏治療3 個(gè)月后仍存在一定紅腫,繼續(xù)治療2 個(gè)月后癥狀消失停藥,病情復(fù)發(fā)后經(jīng)結(jié)節(jié)內(nèi)注射曲安奈德治療病情好轉(zhuǎn),表明局部注射曲安奈德治療的效果更佳,安全性較高。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率92.31%高于對(duì)照組的74.36%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。究其原因,藥物的聯(lián)合使用能夠減少纖維細(xì)胞的生成,使甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)時(shí)成纖維細(xì)胞的過度激活反應(yīng)被抑制,減少過氧化物的生成,降低機(jī)體炎癥反應(yīng),促進(jìn)局部纖維組織損害的降低,進(jìn)而緩解患者疼痛、水腫等問題。

研究指出［11,12］,Graves 病合并脛前黏液性水腫患者由于長期受到甲狀腺激素的刺激,會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞被過度激活,使機(jī)體出現(xiàn)異常免疫反應(yīng),加重機(jī)體炎癥狀態(tài),不利于病情的改善。因此,抑制機(jī)體免疫反應(yīng)也是治療疾病的重中之重。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平均低于治療前,且觀察組IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平分別為(11.64±3.21)g/L、(1.08±0.23)g/L、(2.52±0.39)g/L、(15.27±1.01)mg/L、(0.63±0.22)ng/ml、(42.32±5.38)pg/ml,低于對(duì)照組的(17.93±3.58)g/L、(1.76±0.37)g/L、(3.34±0.46)g/L、(18.54±1.11)mg/L、(1.18±0.45)ng/ml、(57.64±3.71)pg/ml,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。究其原因,曲安奈德能夠減少對(duì)淋巴細(xì)胞的激活,抑制免疫球蛋白的合成,使糖蛋白多聚糖在脛前的沉著減少,進(jìn)而對(duì)炎性細(xì)胞的局部浸潤發(fā)揮抑制作用,降低免疫反應(yīng)。此外,在不良反應(yīng)上,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說明藥物聯(lián)合使用的安全性較高,不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加［13,14］。

綜上所述,Graves 病合并脛前黏液性水腫患者采用激素沖擊聯(lián)合曲安奈德皮下多點(diǎn)注射治療,能夠提高臨床療效,減輕機(jī)體免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng),且不會(huì)增加不良反應(yīng),安全性較高,值得推廣。