心肌收縮力調(diào)節(jié)器—遏制心衰的第五把利劍

郭秋哲 綜述，郭 濤 審校

(云南省阜外心血管病醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院 心律失常中心，云南 昆明 650102)

多種先、后天病/誘因長期交互作用引發(fā)慢性充血性心力衰竭(congestivr heart failure，CHF)的中國成人患病率接近1%，現(xiàn)癥患者超過1000萬，是各種心臟病難于避免的共同轉(zhuǎn)歸，CHF患者住院30天死亡率高達(dá)5.4%，5年生存率低于癌癥，絕大多數(shù)患者經(jīng)歷病情加重—住院—病情好轉(zhuǎn)—出院—病情再加重—再住院和再出院，直到終末期的惡性循環(huán)[1]。心肌細(xì)胞膜離子通道蛋白和收縮相關(guān)蛋白表達(dá)異常是CHF的分子機(jī)制之一。心肌收縮力調(diào)節(jié)(Cardiac contractility modulation，CCM)作為繼藥物、心臟再同步化治療、植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、左心輔助裝置之后遏制CHF的第五把利劍，具有改善心室收縮效率、提升LVEF、降低肺動(dòng)脈嵌壓、降低左室容積和舒張末壓、輔助抗心衰藥物等優(yōu)點(diǎn)，正被國內(nèi)外高度關(guān)注[2-4]。

1 CHF的現(xiàn)有療法存在缺陷

不斷更新的國內(nèi)外心衰指南均強(qiáng)調(diào)降低再住院率、提高運(yùn)動(dòng)耐量、改善生活質(zhì)量、減輕費(fèi)用負(fù)擔(dān)、延長生存期是所有治療措施的基本目標(biāo)。

1.1 改善預(yù)后的措施

糾治病因誘因，盡早廣泛啟動(dòng)“金三角”和2種“新四聯(lián)”藥物(RASi+B-B+MRA、B-B+MRA+ARNI或SGLT2i)，必要時(shí)加用維力西呱。有適應(yīng)證的患者植入心臟再同步化起搏器不僅改善生活質(zhì)量和減少再住院，還延長患者生存期。植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器可預(yù)防心源性猝死，有適應(yīng)證的患者可植入左心輔助裝置[5]。

1.2 改善癥狀的措施

心衰加重須住院使用強(qiáng)心、利尿、血管活性藥，調(diào)節(jié)心率加伊伐布雷定，調(diào)節(jié)代謝加曲美他嗪，及時(shí)糾治焦慮抑郁、貧血、隨眠呼吸紊亂、高血壓等，對癥支持，應(yīng)用傳統(tǒng)中醫(yī)中藥。還可慎用重組人松弛素-2、ω-3脂肪酸、托伐普坦、抗凝藥、重組人利鈉肽、輔酶Q10、左西孟旦、米力龍等，但上述藥物改善遠(yuǎn)期預(yù)后的證據(jù)尚不充分。

1.3 現(xiàn)有療法的局限性

HFrEF型CHF患者存在心臟重構(gòu)、微循環(huán)障礙、室壁增厚、心肌纖維化/鈣化/脂肪沉積、電-機(jī)械偶聯(lián)異常等，導(dǎo)致室內(nèi)傳導(dǎo)障礙，超30%患者合并的左束支阻滯使心室等容舒張期延長、二尖瓣相對返流、心室機(jī)械收縮同步性減低[6]。不論NYHA分級，只要遵循指南規(guī)范應(yīng)用抗心衰藥物仍有癥狀，竇性心律、QRS波>150 ms、完全性左束支阻滯，加用CRT-P/D，屬ⅠA類推薦，但自身QRS波≤130 ms的患者未能從CRT獲益，被列為禁忌[7]。即便符合適應(yīng)證且CRT手術(shù)成功的患者因基礎(chǔ)疾病、收縮失同步程度、心肌瘢痕量、電極位置不佳或脫位、CRT系統(tǒng)優(yōu)化程度、CRT系統(tǒng)并發(fā)癥等存在差異，超過25%的患者對CRT不應(yīng)答[8]。左室多部位起搏(multipoint pacing，MPP)、希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)、左束支區(qū)域起搏(left bundle branch area pacing，LBBAP)可降低左室導(dǎo)線植入失敗率或脫位率、降低CRT無應(yīng)答率、改進(jìn)起搏療法的生理性，但存在起搏閾值不穩(wěn)定、操作相對困難、靶點(diǎn)標(biāo)測困難、感知性能欠滿意、易交叉感知、存遠(yuǎn)期失奪獲風(fēng)險(xiǎn)、不能有效奪獲阻滯水平低于起搏靶點(diǎn)的心肌、需植入右室備用電極等局限性，作為尚處探索階段的新技術(shù)，有效性和安全性需進(jìn)一步驗(yàn)證。左心室輔助裝置(left ventricular assist device，LVAD)是救治難治性終末期CHF患者有效手段[9]，因手術(shù)復(fù)雜、費(fèi)用昂貴、并發(fā)癥兇險(xiǎn)亦難推廣。

2 CCM 的顯效機(jī)理

CCM發(fā)明人Shlomo Ben-Haim教授創(chuàng)立的脈沖動(dòng)力公司(Impulse Dynamics)研發(fā)CCM達(dá)20年，現(xiàn)已批準(zhǔn)上市第五代(Optimizer Smart)，第六代(超小型)和第七代(兼ICD功能)已進(jìn)入上市前研究。提升心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+絕對/相對濃度，是多種正性肌力藥抗心衰的核心機(jī)理，抑制鈉-鉀ATP酶促進(jìn)鈉-鈣交換的洋地黃類藥物救治重癥HFrEF仍被《中國2018心衰指南》維持Ⅱa類推薦[5]。Ca2+增敏劑左西孟旦提高肌鈣蛋白與Ca2+的親和力，等效于提升心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的相對濃度，是療效顯著的抗心衰新藥[10]。CCM在心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極超早期，通過定位于室間隔多部位的電極向心室肌施加超出起搏閾值200倍的直流電刺激，增加心肌細(xì)胞動(dòng)作電位2相平臺期Ca2+內(nèi)流，發(fā)揮類似藥物的正性肌力作用，改善心肌收縮的強(qiáng)度和效率，提高左右心室的EF、改善血流動(dòng)力學(xué)，糾治收縮性心衰，卻不具有洋地黃類復(fù)雜而嚴(yán)重的毒副作用[11]。借助尚未闡明的復(fù)雜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，CCM還可能促進(jìn)心肌細(xì)胞收縮蛋白表達(dá)的數(shù)量和質(zhì)量“正?；保孓D(zhuǎn)或改善心室解剖-電重構(gòu)、恢復(fù)心肌收縮性能[12]。CCM可增強(qiáng)心臟收縮力，提高心肌峰值攝氧(Peak VO2)，增加患者日常活動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量，降低全因住院率和死亡率。一項(xiàng)美國的臨床研究證實(shí)：經(jīng)其它重要預(yù)測因素調(diào)整后，心肌峰值攝氧量每增加6%，全因死亡或全因住院的風(fēng)險(xiǎn)降低5%[13]。一項(xiàng)CCM逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)研究的心超觀察[14]，30位接受CCM植入的心衰患者(60±11歲，80%男性、NYHA分級≥Ⅲ級，LVEF<35%，QRS<120ms)，評估術(shù)后3個(gè)月實(shí)時(shí)三維心超觀察指標(biāo)與基線值的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：左室重構(gòu)明顯逆轉(zhuǎn)，LV收縮末容量減少，LVEF增加，包括遠(yuǎn)離CCM刺激靶點(diǎn)的區(qū)域在內(nèi)整個(gè)左室壁的心肌收縮力改善，NYHA分級和6MWT均改善，提示CCM增強(qiáng)全局和局部左室收縮力，包括遠(yuǎn)離刺激靶點(diǎn)的區(qū)域，有助于左室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)及收縮功能持續(xù)改善。

CCM的急性期效應(yīng)(數(shù)秒鐘內(nèi))：CCM電信號發(fā)送到數(shù)厘米直徑的心肌區(qū)域，與Ca2+調(diào)節(jié)相關(guān)的關(guān)鍵蛋白的活性在數(shù)秒鐘內(nèi)正?；?，心肌收縮力已得到改善。

CCM的中期效應(yīng)(數(shù)小時(shí)內(nèi))：病理性胎兒基因程序中斷，恢復(fù)為正常成人基因程序。蛋白合成被正常化為更正常的成人表達(dá)水平。心肌細(xì)胞間電滲耦合相關(guān)基因的表達(dá)也獲改善。可能增加心肌電導(dǎo)率，導(dǎo)致刺激靶區(qū)以外的心肌收縮力也增強(qiáng)。

CCM的長期效應(yīng)(數(shù)月內(nèi))：進(jìn)一步治療過程中，心肌的機(jī)械和神經(jīng)激素應(yīng)力逐漸減少。心臟活檢和心超研究表明，3個(gè)月內(nèi)病理性胎兒基因程序在全局范圍內(nèi)被中止和逆轉(zhuǎn)，心臟結(jié)構(gòu)和功能的重構(gòu)逆轉(zhuǎn)。

3 CCM 系統(tǒng)的組成

患者+刺激發(fā)生器+刺激導(dǎo)線+體外程控儀組成CCM系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過植入右室間隔的電極監(jiān)測患者自身心電活動(dòng)，按程控設(shè)定的模式以特定強(qiáng)度和時(shí)段對心肌實(shí)施直流電刺激，達(dá)到調(diào)節(jié)心肌收縮力的目的。

3.1 CCM刺激器

CCM刺激器由高能量高密度固體可無線充電鋰電池和精密的超大規(guī)模微功耗集成電路組成，是CCM系統(tǒng)的核心部件。全密封的外殼為鈦合金材質(zhì)，組織相容性好，不被組織液腐蝕、有足夠物理強(qiáng)度。鋰系列固體電池具有能量密度高、自放電小、不產(chǎn)生氣體等優(yōu)點(diǎn)，內(nèi)置線圈與體外線圈偶聯(lián)可反復(fù)無線充電，為CCM提供能源。為確保高效、安全，CCM刺激器具有感知心電活動(dòng)、自動(dòng)計(jì)時(shí)、程序電刺激、抗干擾、事件存儲、故障報(bào)警、參數(shù)分析、數(shù)據(jù)無線傳輸、遙控遙測等多項(xiàng)功能，可被體外的專用磁鐵立即關(guān)閉。

3.2 CCM刺激導(dǎo)線

主動(dòng)固定雙極心室刺激導(dǎo)線的組織相容性良好，滿足刺激和感知的功能需求，氮化鈦或氧化銥涂層和電極頂端緩慢釋放的激素有利于減輕心肌局部纖維化、降低極化效應(yīng)，確保起搏閾值低而穩(wěn)定、獲取清晰的EGM信號。螺旋電極表面積>3.6 mm2，導(dǎo)線長度60 cm，導(dǎo)線外徑≤8F，導(dǎo)引鞘外徑≤ 9F，雙極輸出，極間距8 mm，IS-1國際標(biāo)準(zhǔn)插頭，導(dǎo)線發(fā)送電刺激的阻抗≤1KΩ，多款已上市普通心室起搏導(dǎo)線均滿足以上性能，換言之，必要時(shí)CCM系統(tǒng)的刺激導(dǎo)線改接入普通起搏器，即可用于抗心動(dòng)過緩起搏。

3.3 CCM程控儀

Optimizer Smart系列CCM的專用程控儀可體外遙控CCM工作參數(shù)，無線訪問CCM的運(yùn)行事件且自動(dòng)分析故障原因。借助程控儀可實(shí)現(xiàn)工作參數(shù)程控、遙測等系統(tǒng)優(yōu)化。程控儀可程控優(yōu)化CCM的刺激模式、刺激頻率、脈沖電壓、感知靈敏度、感知窗口、刺激發(fā)放延遲時(shí)間、刺激發(fā)放時(shí)段等各種參數(shù)，還可從CCM讀取工作參數(shù)、電極阻抗等。

3.4 CCM充電系統(tǒng)

CCM的體外無線充電系統(tǒng)由交流適配器、連接線、體外充電器和充電手柄組成。為CCM充電前先要為體外充電器充滿電量，將連接充電器的充電手柄貼近患者胸壁埋置的CCM脈沖發(fā)生器并保持穩(wěn)定狀態(tài)至少1 h。由于操作簡單、省時(shí)，患者或家屬接受簡單培訓(xùn)后可醫(yī)院外自行完成CCM的充電。

4 CCM的功能

4.1 感知功能

CCM的右室間隔高位/低位電極均能感知心電活動(dòng)，由于室上性激動(dòng)傳至高/低位電極所需時(shí)間存在差值，高位電極感知心電活動(dòng)后，CCM自動(dòng)開啟約30 ms的低位電極感知警戒窗口，如果窗口期內(nèi)低位電極感知到波形滿意的1次心電活動(dòng)，CCM將自動(dòng)判為出現(xiàn)1次正常的心室除極，自動(dòng)延遲約30 ms發(fā)出單部位和/或雙部位電刺激并開啟約250 ms的絕對不應(yīng)期，然后自動(dòng)進(jìn)入新的感知周期。

4.2 刺激功能

CCM可選單/雙部位發(fā)放電刺激，直流電刺激信號由兩正兩負(fù)各5 ms脈寬、共歷時(shí)20 ms的 4個(gè)電脈沖組成，刺激強(qiáng)度可調(diào)，最大7.5V，每個(gè)治療時(shí)段1 h，相鄰兩個(gè)治療時(shí)段的間隔可調(diào)。為減輕較強(qiáng)電刺激引起的患者不適、節(jié)省CCM電池，CCM治療通常安排在白天，每天7個(gè)治療時(shí)段，必要時(shí)刺激強(qiáng)度和治療時(shí)段數(shù)均可程控優(yōu)化，還可用程控儀或?qū)Ｓ么盆F立即暫時(shí)關(guān)閉CCM。

4.3 安全保障

CCM通過2個(gè)感知系統(tǒng)實(shí)施“雙認(rèn)證”，如果CCM不能判定感知到的心電活動(dòng)不是室早/室速/室顫/P波/T波或噪音干擾，CCM將放棄本次電刺激以避免CCM誤刺激介導(dǎo)心律失常、確保心血管安全。

5 CCM的適應(yīng)證與禁忌癥

CCM的適應(yīng)證主要包括：優(yōu)化藥物仍有癥狀、無CRT指征或CRT不應(yīng)答、竇性心律、LVEF 25%～45%、 NYHA分級Ⅲ級、18歲以上CHF患者，CCM可改善患者6 mWT、生活質(zhì)量和心功能狀態(tài)。伴隨證據(jù)積累和指南更新，將來極有可能改善CHF患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，延長患者生存期。禁忌癥主要包括：(1)需100%心室按需起搏的患者；(2)植入機(jī)械三尖瓣的患者；(3)不能經(jīng)靜脈植入右心室刺激導(dǎo)線的患者。

6 CCM的植入方法

Optimizer Smart型CCM的植入過程與傳統(tǒng)VVI起搏幾乎雷同。CCM通常植入患者右前上胸，左前上胸留給已經(jīng)或?qū)⒁踩氲腎CD。兩條右室電極經(jīng)鎖骨下靜脈引入心臟，分別主動(dòng)固定于室間隔右室面的前上區(qū)域和后下區(qū)域，兩個(gè)RV電極的間距2～4 cm。距已經(jīng)或?qū)踩氲某濍姌O至少3 cm。術(shù)中CCM程控儀優(yōu)化工作參數(shù)并驗(yàn)證，心電示波確認(rèn)CCM系統(tǒng)工作正常。出院前復(fù)查心臟超聲，再次優(yōu)化CCM系統(tǒng)。

7 CCM的安全性

CCM總時(shí)長20 ms的雙相直流方波電刺激只在感知到QRS波后30 ms左右、心室肌絕對不應(yīng)期內(nèi)發(fā)放，不具有起搏效應(yīng)，不會干擾患者自身心律和心率，不會導(dǎo)致心律不齊、更不會出現(xiàn) SonT。全球7000多例植入CCM的患者未見CCM相 關(guān)不良事件報(bào)告，這在心內(nèi)植入式電治療裝置應(yīng)用中實(shí)屬罕見，足見CCM安全度高。CCM不是生命支持設(shè)備，停止工作并不危害患者，僅只是不再受益。CCM內(nèi)置的判別程序可自動(dòng)阻止人為設(shè)定不恰當(dāng)參數(shù)，僅在所有預(yù)選參數(shù)互相兼容時(shí)，程控儀才會向CCM發(fā)送程控指令。必要時(shí)，CCM的緊急程控功能允許隨訪醫(yī)生借助專用磁鐵或程控儀一鍵關(guān)閉CCM。

8 CCM系統(tǒng)的隨訪管理

CCM每次工作1 h，每天工作7 h左右，可盡量安排在白天以免干擾睡眠，兩次工作至少間隔2 h。責(zé)任醫(yī)生定期/不定期訪視患者，了解病情變化、復(fù)查心臟超聲、調(diào)整治療藥物、程控訪問CCM參數(shù)和事件、動(dòng)態(tài)優(yōu)化CCM系統(tǒng)、適時(shí)升級更換或停止運(yùn)行，可確?；颊攉@益最大化。CCM相關(guān)并發(fā)癥主要包括心肌穿孔、心包積液、醫(yī)源性室速/室顫、血栓形成、瓣膜損傷、急性心梗、室間隔血腫、電極損壞、繼發(fā)感染、電極脫位等。應(yīng)認(rèn)真防范，一旦發(fā)現(xiàn)及時(shí)處置。

9 小結(jié)

救治常見高危、機(jī)制復(fù)雜的CHF任重道遠(yuǎn)，現(xiàn)有療法不足以延長患者生存期 和改善癥狀，CCM 抗心衰高效、速效、安全、經(jīng)濟(jì)，2016年歐洲和俄羅斯批準(zhǔn)上 市，2017年中國香港批準(zhǔn)上市，2018年巴西、澳大利亞和印度批準(zhǔn)上市，2019年美國和沙特批準(zhǔn)上市，2021年中國批準(zhǔn)上市，全球應(yīng)用超過7000例，中國應(yīng)用超過200例。與藥物、ICD聯(lián)合，CCM顯著改善CHF患者的臨床轉(zhuǎn)歸[15，16]，雖因價(jià)格昂貴廣泛應(yīng)用尚需時(shí)日，仍可望成為CHF傳統(tǒng)療法的重要替代或補(bǔ)充。