全球癌癥風(fēng)險(xiǎn)最高的人

她，36 歲，先后罹患12 種不同類型的腫瘤。其中至少5 種是惡性的。近日，西班牙國家腫瘤研究中心（CNIO）團(tuán)隊(duì)發(fā)表研究文章，稱這一病例“絕無僅有”，或?yàn)榘┌Y臨床研究、診斷和免疫治療，提供新思路。

她，36 歲，先后罹患12 種不同類型的腫瘤，其中至少5種是惡性的。

近日，西班牙國家腫瘤研究中心（CNIO）團(tuán)隊(duì)發(fā)表研究文章，稱這一病例“絕無僅有”，或?yàn)榘┌Y臨床研究、診斷和免疫治療，提供新思路。

1/80 億的基因突變

為便于描述、保護(hù)隱私，暫且稱這位女士為A。

2 歲那年，A 女士被診斷出左側(cè)耳道胚胎性橫紋肌肉瘤Ⅲ期，做了放化療。這是一種較常見的兒童惡性腫瘤。此后，每隔幾年，她就會(huì)被診斷一種新的腫瘤，病灶分布在身體不同部位。

她先后被診斷出的良性腫瘤包括股骨、肱骨軟骨瘤，左側(cè)腮腺的多形性腺瘤，左側(cè)乳腺低級(jí)別梭形細(xì)胞肉瘤、乳腺脂肪瘤，毛母細(xì)胞瘤和多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。其間，還穿插著惡性腫瘤的診斷和治療，包括Ⅰb 期宮頸透明細(xì)胞癌、結(jié)腸黏膜內(nèi)腺癌、直腸腺癌以及惡性度較高的發(fā)育不良痣、管狀腺瘤等。

A 女士及家人認(rèn)為，這應(yīng)該和遺傳有關(guān)。A 女士的姐姐在17 歲那年，被確診1 型糖尿病，婚后經(jīng)歷了3 次早期流產(chǎn)。其母系家族中的女性似乎都很難有孩子，她的一個(gè)阿姨連續(xù)4 次不明原因流產(chǎn)，外婆懷孕7 次，其中2 次自然流產(chǎn)，1 次死產(chǎn)。

在其父系、母系家族中，癌癥也不少見。她有一個(gè)叔叔，55歲時(shí)被確診結(jié)直腸癌，她的母親在45 歲時(shí)被確診左乳浸潤性導(dǎo)管癌Ⅲ期。

2017 年前后，CNIO 研究團(tuán)隊(duì)采集了他們的血液樣本。最初，團(tuán)隊(duì)采用多細(xì)胞測(cè)序，未能找到遺傳性腫瘤等相關(guān)基因。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，可能是方法不對(duì)。對(duì)于多細(xì)胞生物來說，細(xì)胞與細(xì)胞之間存在差異，但基于多細(xì)胞的測(cè)序只能算出“平均分”，很容易錯(cuò)過細(xì)胞的異質(zhì)性問題。于是，團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)用“單細(xì)胞測(cè)序”。他們從A 女士及其親屬的血液樣本中，分別提取上萬個(gè)外周血單個(gè)核細(xì)胞，分析、讀取每個(gè)細(xì)胞的完整基因組。他們發(fā)現(xiàn)，A 女士的父母沒有親緣關(guān)系，卻都有MAD1L1 等位基因突變，這導(dǎo)致A 女士出現(xiàn)MAD1L1 純合突變。

MAD1L1 在細(xì)胞有絲分裂、增殖過程中發(fā)揮著重要作用。相關(guān)突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞染色體數(shù)量異常，并造成細(xì)胞過度復(fù)制。

針對(duì)A 女士的單細(xì)胞測(cè)序顯示，其不同類型的血細(xì)胞均具有異常數(shù)量的染色體，占比達(dá)30%- 40%，檢出率遠(yuǎn)高于其父母（父親為0.7%，母親為1.5%）。不同細(xì)胞的染色體數(shù)量不一，有的是過多、有的則過少。醫(yī)學(xué)上稱這類染色體異常為“馬賽克雜色非整倍性（MVA）綜合征”，此前臨床研究已證實(shí)3 個(gè)基因突變與之有關(guān)。MVA患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)育遲緩、小頭畸形、智力障礙和其他先天性缺陷，更易患癌癥、預(yù)后也較差。

幾項(xiàng)動(dòng)物模型顯示，攜帶該突變的實(shí)驗(yàn)鼠根本沒法活著出生?！拔覀儫o法解釋，她在胚胎階段是如何發(fā)育，又是怎樣順利降生的。”CNIO 細(xì)胞和癌癥研究小組負(fù)責(zé)人馬科斯·馬蘭德斯介紹，病史調(diào)查顯示，A女士是足月順產(chǎn)，出生時(shí)體重、身長低于平均值，新生兒評(píng)分為9 分（滿分10 分）。她有小頭畸形，但沒有精神發(fā)育遲滯、免疫缺陷等證據(jù)。

CNIO 家族性癌癥臨床部門的負(fù)責(zé)人米格爾·烏里奧斯特表示，A 女士是迄今有文獻(xiàn)報(bào)告的首例MAD1L1 純合突變者?！澳壳埃覀兘o她的診斷是MVA。但從生物學(xué)看，她可能創(chuàng)造了一種新的疾病定義。MAD1L1 純合突變更具侵襲性，致細(xì)胞畸變率更高，患者對(duì)多種腫瘤都極端易感。”

英國《每日郵報(bào)》形容，這是1/80 億的基因突變。

全球已知癌癥風(fēng)險(xiǎn)最高的人

研究團(tuán)隊(duì)疑惑且好奇的另一點(diǎn)是，2014 年至今，A 女士再未新發(fā)腫瘤。此前確診的惡性腫瘤均達(dá)到臨床治愈水平。

“基因突變或是一把雙刃劍，一方面導(dǎo)致其易患癌，另一方面又賦予她一種能夠戰(zhàn)勝癌細(xì)胞的能力?！薄睹咳锗]報(bào)》報(bào)道。

CNIO 生物化學(xué)家卡羅琳娜·維拉羅亞解釋，A 女士的免疫反應(yīng)似乎因基因突變而變強(qiáng)?！癕AD1L1 純合突變刺激免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)細(xì)胞自主反應(yīng)。其血漿中特定細(xì)胞因子和炎癥水平都較高”。

研究觀察到活化的γδ T細(xì)胞，這是T 細(xì)胞亞群之一，已在體內(nèi)外多種實(shí)體瘤細(xì)胞中，顯示出強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞殺傷力。

“我們有一個(gè)猜測(cè)，MAD1L1純合突變導(dǎo)致機(jī)體不斷產(chǎn)生異常細(xì)胞。慢慢地，免疫系統(tǒng)能識(shí)別染色體數(shù)目錯(cuò)誤的細(xì)胞，形成慢性防御反應(yīng)。70%的癌癥伴有染色體異常。基于這一發(fā)現(xiàn)，我們或能利用與非整倍性的免疫增強(qiáng)，開啟癌癥臨床治療新研究?！瘪R科斯·馬蘭德斯說。

卡羅琳娜·維拉羅亞表示，單細(xì)胞測(cè)序在本次研究中也大放異彩。“有些家族成員的MAD1L1 基因突變僅現(xiàn)于單個(gè)細(xì)胞。因此，單細(xì)胞測(cè)序或可用于‘癌癥早篩’，即在出現(xiàn)臨床癥狀或常規(guī)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物之前，就識(shí)別出具有腫瘤潛力的細(xì)胞。這一技術(shù)還可用來研究特定細(xì)胞變化及后果”。

馬德里拉巴斯醫(yī)院罕見遺傳病專家賈爾·特諾里奧稱，A女士或是全球已知癌癥風(fēng)險(xiǎn)最高的人，像她一樣的患者應(yīng)該還有，只是尚未被發(fā)現(xiàn)。