檸檬腈的合成工藝研究

王九龍， 司紅燕， 陳尚钘， 饒小平， 王宗德， 廖圣良*

(1.江西農業(yè)大學 林學院；國家林業(yè)草原木本香料(華東)工程技術研究中心，江西 南昌 330045； 2.華僑大學 化工學院，福建 廈門 361021)

檸檬腈是一種重要的單體香料，具有新鮮檸檬的香氣，適于配制花香型和果香型化妝品及皂用香精[1-2]，也可用于合成突厥酮[3]等高級香料。此外，研究表明檸檬腈具有抗菌[4]和驅避活性[5-6]。因此，檸檬腈在食品、日化、醫(yī)藥和農藥等領域都具有較為廣泛的應用[2,7]。目前，檸檬腈尚無天然來源報道，但可用檸檬醛[8]、異戊二烯[9]、長鏈脂肪族胺[10]、長鏈脂肪族醇[11]等原料通過人工合成獲得。目前已報道的檸檬醛制備檸檬腈的方法主要有肟化法[12]和催化氨氧化法[10]等。肟化法為兩步法合成檸檬腈，對環(huán)境污染嚴重，且合成產率相對較低；催化氨氧化法為一步法直接合成檸檬腈的方法，產率相對較高，可分為氣相催化氨氧化法和液相催化氨氧化法。鄭海林等[13]報道了通過氣相催化氨氧化法一步合成檸檬腈，該方法的缺點是需要在250 ℃的溫度下進行反應，且反應過程較為繁瑣。2013年Wang等[14]報道了液相催化氨氧化法合成檸檬腈，該方法相較氣相催化氨合成法操作便捷、反應溫和且綠色，但反應過程中需持續(xù)加入N2保護，且需要調控溫度，操作較為復雜。本研究在前人研究的基礎上，對檸檬腈的合成工藝進一步優(yōu)化，在探討了NH3·H2O用量、H2O2用量、CuCl用量、反應溫度、反應時間、催化劑種類以及溶劑類型等單因素對反應的影響后，用正交試驗優(yōu)化反應條件，通過重復實驗對正交試驗優(yōu)化的反應條件進行驗證，并通過放大實驗驗證優(yōu)化反應條件在不同反應規(guī)模下的穩(wěn)定性，以期為檸檬腈的產業(yè)化提供理論支撐。

1 材料與方法

1.1 主要試劑

順式+反式檸檬醛(總質量分數(shù)97%)，上海麥克林生化科技有限公司。氨水(質量分數(shù)25%～28%)、過氧化氫(質量分數(shù)30%)、乙酸乙酯、異丙醇(IPA)、無水氯化鈉、無水硫酸鈉、氯化亞銅(純度97%)、無水氯化銅(純度98%)、無水三氯化鐵(純度99%)、無水硫酸銅(純度99%)、四水合氯化亞鐵(純度98%)，均為市售分析純。

1.2 檸檬腈的制備通法

取35 mmol檸檬醛倒入三頸燒瓶中，再將一定量催化劑加入三頸燒瓶中，加入適當?shù)娜軇┤芙?，并在磁力攪拌器上快速攪拌，待固體完全溶解后，將NH3·H2O緩慢滴入反應體系中，滴畢，將反應體系調控至合適溫度，在該溫度下將H2O2緩慢滴入反應體系(控制滴加時間為1～2 h)，使用GC-MS監(jiān)測反應進度，當檸檬醛的含量不再發(fā)生變化時，反應結束。待反應完成后，將反應液用乙酸乙酯萃取3次，得到上層有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌至中性，旋轉蒸發(fā)儀除去溶劑，0.08 MPa下減壓蒸餾，收集150～160 ℃餾分，無水硫酸鈉干燥，得到目標產物檸檬腈，合成路線見圖1。

圖1 檸檬醛合成檸檬腈的反應機理Fig.1 Reaction mechanism for the synthesis of geranyl nitrile from citral

1.3 單因素試驗

1.3.1反應體系的初步探索 控制反應變量，對催化劑的類型和用量以及溶劑的類型及用量等因素進行探索。

1.3.2反應溫度的篩選 固定檸檬醛用量為35 mmol，n(檸檬醛) ∶n(NH3·H2O) ∶n(H2O2) ∶n(CuCl)=1 ∶2.5 ∶3 ∶0.045，溶劑異丙醇36 mL，反應時間為7 h，研究不同反應溫度對檸檬醛轉化率和檸檬腈產率的影響，以確定最佳的反應溫度。

1.3.3反應時間的篩選 固定檸檬醛用量為35 mmol，n(檸檬醛) ∶n(NH3·H2O) ∶n(H2O2) ∶n(CuCl)=1 ∶2.5 ∶3 ∶0.045，溶劑異丙醇36 mL，以上面確定的最佳反應溫度進行實驗，研究不同反應時間對檸檬醛轉化率和檸檬腈產率的影響，以確定最佳的反應時間。

1.3.4檸檬醛與氨水物質的量比的篩選 固定檸檬醛用量為35 mmol，n(檸檬醛) ∶n(H2O2) ∶n(CuCl)=1 ∶3 ∶0.045，溶劑異丙醇36 mL，以上面確定的最佳反應溫度和反應時間進行實驗，研究檸檬醛與NH3·H2O 物質的量比對檸檬醛轉化率和檸檬腈產率的影響，以確定檸檬醛與NH3·H2O的最佳物質的量比。

1.3.5檸檬醛與氯化亞銅物質的量比的篩選 固定檸檬醛用量為35 mmol，n(檸檬醛) ∶n(H2O2) ∶n(NH3·H2O)=1 ∶3 ∶2.9，溶劑異丙醇36 mL，以上面確定的最佳反應溫度和反應時間進行實驗，探討檸檬醛和CuCl的物質的量比對檸檬醛轉化率和檸檬腈產率的影響，以確定檸檬醛與CuCl的最佳物質的量比。

1.3.6檸檬醛與過氧化氫物質的量比的篩選 固定檸檬醛用量為35 mmol，n(檸檬醛) ∶n(NH3·H2O) ∶n(CuCl)=1 ∶2.9 ∶0.045，溶劑異丙醇36 mL，以上面確定的最佳反應溫度和反應時間進行實驗，探討檸檬醛與H2O2物質的量比對檸檬醛轉化率和檸檬腈產率的影響，以確定檸檬醛與H2O2最佳物質的量比。

1.4 正交試驗

根據(jù)單因素試驗的結果，進一步選取檸檬醛與NH3·H2O物質的量比、檸檬醛與H2O2物質的量比和檸檬醛與CuCl物質的量比這3個對檸檬醛轉化率和檸檬腈產率影響顯著的因素，按L9(34)進行正交試驗。

1.5 放大實驗

基于單因素試驗和正交試驗得到的最佳工藝條件，對各物料的物質的量等比例擴大2倍、 3倍和5倍進行實驗。

1.6 結構表征

1.6.1FT-IR分析 采用Thermo Scientific Nicolet 6700型傅里葉紅外光譜儀對樣品進行表征，測定波數(shù)范圍為400～4 000 cm-1。

1.6.2GC-MS分析 采用6890B-5977A氣相色譜-質譜聯(lián)用儀，J&W HP-5ms超高清惰性氣相色譜柱(30 m×0.25 mm×0.25 μm)。GC-MS升溫程序為：初始溫度100 ℃，保持2 min，以5 ℃/min的升溫速率至150 ℃，保持10 min。MS分析條件為：EI離子源，m/z為20～250。

1.6.31H NHR分析 采用Aglient 6550qtof & Thermo Fisher-QE型核磁共振波譜儀，CDCl3為溶劑，四甲基硅烷(TMS)為內標物，對樣品進行測試。

1.7 結果計算

通過GC-MS峰面積歸一法計算檸檬醛的轉化率，檸檬腈的產率。檸檬醛的轉化率(t,%)及檸檬腈的產率(y,%)按式(1)～式(2)計算:

t=(s1-s2)/x×100%

(1)

y=s3/x×100%

(2)

式中：t—檸檬醛的轉化率,%；x—檸檬醛的初始質量分數(shù),%；s1—反應開始時體系中檸檬醛的峰面積百分比；s2—反應結束時體系中檸檬醛的峰面積百分比；s3—反應結束時體系中檸檬腈的峰面積百分比；y—檸檬腈的產率,%。

2 結果與討論

2.1 單因素試驗結果分析

2.1.1反應體系 由表1可知，在檸檬腈的合成過程中，溶劑和催化劑的選擇對反應體系有著較大的影響。當選用異丙醇作溶劑時，檸檬腈的產率為91.30%，高于乙醇和乙二醇作溶劑時的產率?？赡艿脑蚴钱惐紴槿軇r，還可作為脫水劑，加快亞胺的生成，從而提高檸檬腈的產率。且根據(jù)試驗結果可知，每1 mmol檸檬醛使用1 mL的溶劑時，可以達到較好的反應效果。此外，由表1可知，銅鹽比鐵鹽具有更好的催化活性?？赡艿脑蚴菣幟嗜┰谂c氨水反應時，需要與NH3分子發(fā)生縮合，形成亞胺。然而鐵鹽作催化劑時，其與氨水反應生成銨根離子，導致反應體系中游離NH3分子減少，不利于反應的進行，因此檸檬腈的產率較低。而使用CuCl、CuCl2等銅鹽時，它們可以與氨水生成Cu離子為中心、NH3分子為配體的絡合物，提高了NH3分子與醛基反應的活性，從而提高了檸檬腈的產率。綜合考慮催化效率和成本，選擇CuCl作為反應催化劑。因此，對于檸檬腈的反應體系，適宜選擇異丙醇為溶劑，CuCl為催化劑。

表1 不同條件對反應轉化率和產率的影響Table 1 Effects of different conditions on yield and reaction conversion

2.1.2反應溫度 反應溫度對檸檬醛轉化率和檸檬腈產率有較大的影響。由表1可知，當反應溫度從5 ℃ 升高到30 ℃時，檸檬醛的轉化率和檸檬腈的產率呈先升高后降低的趨勢，當反應溫度在10～15 ℃時，檸檬醛的轉化率和檸檬腈的產率最高。當溫度大于20 ℃時，檸檬醛的轉化率和檸檬腈的產率均下降到90%以下。由此可知，當反應溫度過高時，不利于反應的進行，檸檬醛的轉化率和檸檬腈的產率均隨之降低。可能的原因是反應溫度升高后，導致副反應發(fā)生的幾率變大。因此，最適宜的反應溫度為10～15 ℃。

2.1.3反應時間 由表1可知，不同的反應時間對檸檬醛的轉化率有一定的影響，隨著反應時間的延長，檸檬腈的產率逐漸提高，當反應時間分別為5、 6、 7、 8和9 h，此時反應達到平衡，檸檬腈的產率分別為90.81%、 90.82%、 90.85%、 90.56%、 90.12%，相差不大。當反應時間為7 h時，檸檬腈的產率最高，但與5 h相差不明顯，說明隨著反應時間的延長檸檬腈的產率并沒有顯著增加。綜合考慮，選擇5 h作為最佳的反應時間。

2.1.4檸檬醛與氨水物質的量比 在反應過程中NH3·H2O主要起到與檸檬醛生成亞胺的作用。由圖2(a)可知，隨著NH3·H2O用量的增加，越來越多的檸檬醛能夠轉化成亞胺，從而使檸檬腈的產率逐漸升高，并在1 ∶1.5～1 ∶1.7時有一個較大的提升，此時反應朝著有利的方向進行。當n(NH3·H2O)/n(檸檬醛)為2.9時，檸檬腈的產率達到最高。但隨著NH3·H2O用量繼續(xù)增加，檸檬腈的產率下降?？赡苁前彼昧吭黾?，稀釋了反應物的濃度，導致反應效率下降。因此，n(檸檬醛) ∶n(NH3·H2O)=1 ∶2.9為氨水的最佳用量。

a.NH3·H2O;b.CuCl;c.H2O2圖2 檸檬醛與不同物料比對檸檬腈產率的影響Fig.2 Effects of different ratios of material to citral on geranyl nitrile yield

2.1.5檸檬醛與氯化亞銅物質的量比 由反應機理可知，氯化亞銅同時催化了氨化和氧化這兩個反應進程。由圖2(b)可知，當CuCl的用量較少時，由于催化活性中心數(shù)量較少，反應進程緩慢，檸檬腈的產率偏低。隨著CuCl用量不斷增加，檸檬腈的產率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢。當n(CuCl)/n(檸檬醛)為0.045 時，檸檬腈的產率達到最高。隨著CuCl的用量繼續(xù)增加，催化效率進一步增加，同時H2O2氧化亞胺的速率不斷加快，放出大量的熱導致副反應發(fā)生，使檸檬腈的產率下降。此外，由于氨化反應速率大于氧化反應，導致反應中間體積累并發(fā)生副反應，也可能使檸檬腈的產率下降。綜上考慮，n(檸檬醛) ∶n(CuCl)=1 ∶0.045為最佳比例。

2.1.6檸檬醛與過氧化氫物質的量比 由圖2(c)可知，當H2O2的用量較少時，無法將亞胺完全氧化，此時檸檬腈的產率較低。隨著H2O2用量的增加，亞胺被氧化的速率增大，檸檬腈的產率上升。當n(H2O2)/n(檸檬醛)為5時，反應速率達到最高，此時檸檬腈的產率達到最高的94.66%。當n(檸檬醛) ∶n(H2O2)超過1 ∶5時，由于氧化劑(H2O2)過量，導致副反應的發(fā)生，使得檸檬腈的產率下降。因此，n(檸檬醛) ∶n(H2O2)=1 ∶5為最佳配比。

2.2 正交試驗結果分析

檸檬醛合成檸檬腈最優(yōu)配比條件正交試驗結果見表2。

表2 正交試驗設計及結果分析Table 2 Orthogonal experiment design and results analysis

由表2可知，檸檬醛與CuCl物質的量比的極差(R)最大，表明在檸檬腈合成過程中，對反應影響最大的因素是檸檬醛與CuCl物質的量比，其次是檸檬醛與NH3·H2O物質的量比和檸檬醛與H2O2物質的量比。根據(jù)正交試驗結果可以得出最優(yōu)條件為n(檸檬醛) ∶n(NH3·H2O)=1 ∶2.7、n(檸檬醛) ∶n(H2O2)=1 ∶5.5、n(檸檬醛) ∶n(CuCl)=1 ∶0.045。

為驗證正交試驗獲得的最優(yōu)工藝，對最佳工藝進行了3次重復實驗，轉化率平均值為97.50%，產率平均值為94.59%。

2.3 放大實驗結果

為對檸檬腈的中試化生產工藝提供理論數(shù)據(jù)，在檸檬腈小試工藝的基礎上，進行了放大實驗。分別在最優(yōu)條件的基礎上擴大2倍、 3倍和5倍，結果列于表3。由表3可知，檸檬醛的轉化率均在95%及以上，檸檬腈的產率均在92%以上，證明該工藝對于工業(yè)化生產具有一定的參考價值。

表3 放大實驗結果1)Table 3 The magnified experimental results

2.4 產物的表征

圖3 產物的紅外光譜Fig.3 FT-IR spectrum of the product

圖4 產物的1H NMR圖譜Fig.4 1H NMR spectrum of the product

3 結 論

3.1利用H2O2為氧化劑，CuCl為催化劑，異丙醇為溶劑，通過單因素和正交試驗優(yōu)化得到檸檬腈的最佳制備工藝：n(檸檬醛) ∶n(NH3·H2O) ∶n(H2O2) ∶n(CuCl)=1 ∶2.7 ∶5.5 ∶0.045，反應時間為5 h，反應溫度為10～15 ℃。通過FT-IR、1H NMR和GC-MS表征，確認檸檬腈成功制備。在最佳工藝條件下制得目標產物檸檬腈，平均產率為94.59%，檸檬醛的平均轉化率達97.50%。

3.2以最佳工藝條件進行放大實驗，分別放大2、 3和5倍的結果為：檸檬醛的轉化率分別為95.75%、 95.05%和95.00%，檸檬腈的產率分別為92.88%、 92.20%和92.15%。