幽門螺桿菌及其相關(guān)胃黏膜病變與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)性分析

胡旭輝, 饒文輝, 袁 輝, 陳麗莎, 許良鋒, 陳惠新

(廣東省惠州市中心人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 廣東 惠州, 516001)

結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展大多遵循“腺瘤→腺癌”的演變規(guī)律, 80%～90%的結(jié)直腸癌由腺瘤發(fā)展而來，結(jié)直腸腺瘤是結(jié)直腸癌的首要可治愈癌前病變[1]。幽門螺桿菌(Hp)是革蘭陰性微需氧的螺旋狀桿菌，人群普遍易感，定植于胃黏膜可誘導(dǎo)慢性炎癥，中國人群Hp感染率約為50%[2]。Hp感染可導(dǎo)致消化性潰瘍、慢性萎縮性胃炎、胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤，但Hp感染與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論，有學(xué)者[3-4]認(rèn)為Hp感染是結(jié)直腸腫瘤的危險(xiǎn)因素，但也有研究[5-6]顯示Hp感染與結(jié)直腸腫瘤并無相關(guān)性。就理論上而言，Hp感染持續(xù)時(shí)間越長，胃黏膜病變就越重, Hp感染在胃黏膜微環(huán)境中發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)并影響胃微生物群組成，可能與腸道微生物群改變有關(guān)，從而出現(xiàn)新的胃腸道菌群平衡[7]。本研究探討Hp及相關(guān)胃黏膜病變與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年11月—2020年10月在惠州市中心人民醫(yī)院進(jìn)行胃腸鏡檢查和胃黏膜活檢快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者年齡≥40歲; ② 結(jié)直腸腫瘤、胃增生和胃腫瘤性病變患者均由病理組織學(xué)檢查明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 結(jié)直腸息肉病理診斷為非腺瘤性息肉(增生性息肉、炎性息肉、炎性腸病、結(jié)腸黑變病等)，以及結(jié)直腸多發(fā)腺瘤中的家族性腺瘤病、魏納-加德娜綜合征/神經(jīng)膠質(zhì)瘤息肉綜合征者; ② 既往接受過Hp根除治療者及近4周內(nèi)服用過質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、抗生素、鉍劑、非甾體類抗炎藥者; ③ 有消化道黏膜下腫物者及其他部位惡性腫瘤病史者; ④ 有胃腸道手術(shù)病史或腸息肉切除病史者; ⑤ 因失訪而不能獲得既往用藥史、疾病史者; ⑥ 腸道清潔度較差而影響觀察者; ⑦ 伴有嚴(yán)重的心肺功能不全或肝腎功能衰竭患者。

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共選取1 188例患者，將其中439例患者設(shè)為結(jié)直腸腫瘤組，男226例，女213例，年齡40～75歲，中位年齡56歲，結(jié)直腸腺瘤患者404例，結(jié)直腸腺癌患者35例; 將其余749例無結(jié)直腸腫瘤患者設(shè)為對(duì)照組，男250例，女499例，年齡40～70歲，中位年齡49歲。2組患者在性別、年齡方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1.2 研究方法

胃腸鏡檢查儀器分別為奧林巴斯電子胃腸鏡。結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)病變均行活檢，根據(jù)內(nèi)鏡及病理結(jié)果，記錄腫瘤的部位、大小、數(shù)量、病理分型、病理嚴(yán)重程度、分化程度等。根據(jù)腫瘤發(fā)生位置分為右半結(jié)腸、左半結(jié)腸及直腸、全結(jié)直腸共3個(gè)部分，右半結(jié)腸包括橫結(jié)腸近肝曲、升結(jié)腸、回盲部，左半結(jié)腸包括橫結(jié)腸中段、橫結(jié)腸脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸。將腺瘤分為非進(jìn)展期腺瘤和進(jìn)展期腺瘤。進(jìn)展期腺瘤是指滿足以下1項(xiàng)或者多項(xiàng)條件的腺瘤: ① 含有絨毛成分; ② 直徑≥10 mm; ③ 有高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或者重度異型增生。上述條件均不滿足為非進(jìn)展期腺瘤。所有研究對(duì)象行胃鏡檢查，慢性胃炎診斷依據(jù)《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[8]中的內(nèi)鏡標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)鏡下觀察到的嚴(yán)重慢性胃炎以及胃炎病變外的其他病變(例如胃息肉、胃潰瘍)需行病理組織檢查，以病理診斷為準(zhǔn)。胃增生性病變包括胃黏膜腸化生及胃非腫瘤性息肉，胃腫瘤性病變包括胃黏膜不典型增生、腺瘤性息肉。胃鏡檢查時(shí)，取胃黏膜活檢進(jìn)行RUT, RUT陽性者為Hp感染陽性, RUT陰性者為無Hp感染。腺癌分化程度: 病理組織學(xué)檢查顯示瘤細(xì)胞分化接近正常細(xì)胞(腺管或篩狀結(jié)構(gòu))為高分化; 瘤細(xì)胞為實(shí)性巢狀、片狀、條索狀結(jié)構(gòu)且無明確腺管分化為低分化; 介于高分化與低分化特征之間為中分化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 Hp感染與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系

對(duì)照組749例患者中, Hp陽性223例, Hp陰性526例; 結(jié)直腸腫瘤組439例患者中, Hp陽性202例, Hp陰性237例。Hp陽性患者結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生率為47.53%(202/425), 高于Hp陰性患者的31.06%(237/763)。Pearson相關(guān)系數(shù)分析顯示, Hp感染與結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸腺癌呈顯著正相關(guān)(r=0.525、0.299,P<0.05)。采用Logistic回歸分析并校正年齡、性別因素后, Hp感染是結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=1.924, 95%CI:1.485～2.491,P<0.001;OR=2.045, 95%CI: 1.014～4.127,P=0.046)。

2.2 Hp感染與結(jié)直腸腫瘤臨床病理特征的關(guān)系

將404例結(jié)直腸腺瘤患者分為Hp陰性組218例和Hp陽性組186例，分析2組Hp感染與腺瘤臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示, 2組年齡、腺瘤數(shù)量、腺瘤大小比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 Hp感染與結(jié)直腸腺瘤臨床病理特征的關(guān)系

將35例結(jié)直腸腺癌患者分為Hp陰性組19例和Hp陽性組16例，其中3例患者缺少腺癌分化程度資料。分析Hp感染與臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示, 2組在年齡、性別、腺癌部位、腺癌分化程度方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 Hp感染與結(jié)直腸腺癌臨床病理特征的關(guān)系

2.3 Hp相關(guān)胃黏膜病變與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)性

本研究未發(fā)現(xiàn)胃黏膜完全正常的患者，根據(jù)內(nèi)鏡及病理診斷結(jié)果，將胃黏膜病變大致分為3種，分別是慢性胃炎(n=812)、胃增生性病變(n=263)以及胃腫瘤性病變(n=113)。

2.3.1 Hp陽性慢性胃炎與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系: 812例慢性胃炎患者中, Hp陽性287例, Hp陰性525例。Hp陽性慢性胃炎與結(jié)直腸腺瘤具有相關(guān)性(OR=2.146, 95%CI: 1.556～2.960,P<0.001); 結(jié)直腸腺瘤患者在腺瘤數(shù)量、腺瘤大小、腺瘤病理嚴(yán)重程度、腺瘤病理分型、腺瘤臨床分期方面的Hp陽性慢性胃炎比率均高于無結(jié)直腸腫瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); Hp陽性慢性胃炎是結(jié)直腸腺瘤數(shù)量多發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)直腸腺癌患者Hp陽性慢性胃炎比率與無結(jié)直腸腫瘤患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 Hp陽性慢性胃炎與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

2.3.2 Hp陽性胃增生性病變與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的關(guān)系: 本研究有54例Hp陽性胃增生性病變患者, 554例Hp陰性非胃增生性病變的患者。Hp陽性胃增生性病變與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)(OR=2.967, 95%CI: 1.623～5.426,P<0.001); 結(jié)直腸腺瘤患者在腺瘤大小、腺瘤病理嚴(yán)重程度、腺瘤病理分型、腺瘤臨床分期方面的Hp陽性胃增生性病變比率均高于無結(jié)直腸腫瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 單發(fā)腺瘤與Hp陽性胃增生性病變無相關(guān)性(P=0.12); Hp陽性胃增生性病變是結(jié)直腸腺瘤多發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.05); 結(jié)直腸腺癌患者Hp陽性胃增生性病變比率與無結(jié)直腸腫瘤患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.069)。見表4。

表4 Hp陽性胃增生性病變與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

2.3.3 Hp陽性胃腫瘤性病變與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系: 本研究有84例Hp陽性胃腫瘤性病變患者, 734例Hp陰性非胃腫瘤性病變的患者。Hp陽性胃腫瘤性病變與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)(OR=2.734, 95%CI: 1.679～4.454,P<0.001); 結(jié)直腸腺瘤患者在腺瘤大小、腺瘤病理嚴(yán)重程度、腺瘤臨床分期方面的Hp陽性胃腫瘤性病變比率均高于無結(jié)直腸腫瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 單發(fā)腺瘤(P=0.968)、含絨毛狀腺瘤(P=0.114)與Hp陽性胃腫瘤性病變無相關(guān)性; Hp陽性胃腫瘤性病變患者較Hp陰性非胃腫瘤性病變患者發(fā)生結(jié)直腸腺癌的比率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)。采用多因素Logistics回歸模型并校正年齡、性別因素后, Hp陽性胃腫瘤性病變患者較Hp陰性非胃腫瘤性病變患者發(fā)生結(jié)直腸腺癌的比率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.062, 95%CI: 0.880～10.562,P=0.079)。見表5。

表5 Hp陽性胃腫瘤性病變與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

3 討 論

研究[9]顯示Hp感染與胃外病變相關(guān)，例如結(jié)直腸腫瘤。薈萃分析[10]顯示Hp感染可以促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，在行Hp根除治療后，結(jié)直腸腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低[11]。結(jié)直腸腫瘤主要分為結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸腺癌，結(jié)直腸腺瘤進(jìn)一步惡化可進(jìn)展為結(jié)直腸腺癌。本研究發(fā)現(xiàn)Hp感染與結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)(r=0.525、0.299), 經(jīng)校正年齡、性別等因素后, Logistic回歸分析顯示Hp感染是結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=1.924、2.045,P<0.05)。

本研究探討Hp感染與結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸腺癌臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，在結(jié)直腸腺瘤患者中, Hp陽性可促進(jìn)腺瘤發(fā)生, Hp陽性與Hp陰性患者在腺瘤數(shù)量和大小方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 即Hp感染與結(jié)直腸腺瘤直徑、腺瘤數(shù)量呈正相關(guān)(OR=1.492、1.730,P<0.05)。研究[12]表明, Hp感染的患者隨著結(jié)直腸息肉的體積增大，其癌變率也隨之增高，這符合Hp感染導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤患者病情加重的規(guī)律。有學(xué)者[13]認(rèn)為Hp可隨食物移動(dòng)至腸道，可直接作用于結(jié)直腸黏膜，促進(jìn)結(jié)直腸黏膜的異型增生。此外，Hp可誘導(dǎo)胃泌素的分泌，高胃泌素血癥可促進(jìn)結(jié)直腸黏膜的增殖，影響腺瘤的大小及數(shù)量[14]。本研究在結(jié)直腸腺癌患者中未發(fā)現(xiàn)Hp感染與結(jié)直腸腺癌部位、分化程度等臨床病理特征存在相關(guān)性，分析原因可能與本研究結(jié)直腸腺癌患者數(shù)量較少(35例)有關(guān)。

既往研究[15-17]顯示, Hp相關(guān)胃黏膜病變與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系存在爭(zhēng)議。本研究將胃黏膜病變分為慢性胃炎、胃增生性病變和胃腫瘤性病變，結(jié)果顯示, Hp相關(guān)胃黏膜病變患者結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Hp感染與胃癌的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，在1%～3%的Hp感染個(gè)體中可發(fā)生胃癌[18], 胃黏膜不典型增生則是胃癌的“臨界性病變”。本研究結(jié)果顯示, Hp陽性合并胃腫瘤性病變(包括不典型增生)患者有更高的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示Hp感染可能對(duì)胃腸道有較強(qiáng)的促癌作用，或可解釋與胃癌相關(guān)的最常見的同步性腫瘤是結(jié)直腸腫瘤[19]。本研究未發(fā)現(xiàn)Hp陽性合并胃腫瘤性病變與結(jié)直腸腺癌間的關(guān)聯(lián)，與KIM Y J等[20]報(bào)道的大腸癌患者中胃癌的發(fā)生率不高于一般人群的結(jié)果一致。

Hp相關(guān)胃黏膜病變與結(jié)直腸腫瘤發(fā)病的相關(guān)機(jī)制可能為: ① Hp感染合并嚴(yán)重的胃黏膜病變提示患者經(jīng)歷較長時(shí)期的Hp感染，此類患者可能出現(xiàn)更高水平的胃泌素血癥，血清胃泌素升高可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，減少凋亡，從而促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[21]。② 長期Hp感染使腺體萎縮，胃酸分泌減少導(dǎo)致結(jié)直腸微生物菌群紊亂，腸道菌群的過度生長可能促進(jìn)結(jié)直腸細(xì)胞的癌變[22]。③ Hp感染會(huì)損害胃黏膜正常功能，導(dǎo)致部分有毒物質(zhì)和病原體進(jìn)入腸道，對(duì)胃腸道造成直接損害。對(duì)于Hp感染的患者，特別是合并有嚴(yán)重胃黏膜病變的患者，有必要進(jìn)行結(jié)直腸鏡檢查和監(jiān)測(cè)。根除Hp及治療胃黏膜病變不僅能減少胃惡性腫瘤的發(fā)生，也可能降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)Hp感染是結(jié)直腸腫瘤的危險(xiǎn)因素，會(huì)影響結(jié)直腸腺瘤的大小和數(shù)量。Hp相關(guān)胃黏膜病變(慢性胃炎、胃增生性病變、胃腫瘤性病變)與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生及發(fā)展相關(guān)，可為Hp和結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系提供可靠的臨床依據(jù)。