基于數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)王億平教授治療 慢性腎臟病濕熱證用藥規(guī)律的總結(jié)

雷妍妍，王億平，李 婷

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038）

慢性腎臟?。–KD）是腎臟結(jié)構(gòu)或者功能異常3個(gè)月以上的疾病，在我國(guó)患病率逐年提高，作為漸進(jìn)性疾病，CKD不斷進(jìn)展將引發(fā)終末期腎臟疾病（ESRD），從而導(dǎo)致多種并發(fā)癥、高額費(fèi)用以及高死亡率[1]。研究表明，中藥治療可延緩慢性腎臟病3～4期患者病情進(jìn)展[2]，為分析王億平教授治療慢性腎臟病中藥處方的規(guī)律，現(xiàn)采用安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院自主研發(fā)的臨床病歷采集系統(tǒng)V3.1，將臨床收集到的病歷數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入、整理和分析，最后得出結(jié)果并結(jié)合王億平教授的以往治療經(jīng)驗(yàn)來探討慢性腎臟病濕熱證型的組方用藥規(guī)律。

1 數(shù)據(jù)挖掘方法

將資料庫(kù)進(jìn)行整理后做如下操作：①頻數(shù)分析：運(yùn)用Excel 2016統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物的使用頻數(shù)、藥物性味以及歸經(jīng)等，探尋治療慢性腎臟病的高頻藥物及四氣五味以及歸經(jīng)分布規(guī)律；②關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：通過Modeler 18.0分析統(tǒng)計(jì)頻數(shù)較高藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則，探討王億平教授治療慢性腎臟病濕熱證核心藥物配伍規(guī)律；③聚類分析：通過Statistics 22.0將藥物使用頻數(shù)較高藥物進(jìn)行聚類分析，從而分析藥物的配伍規(guī)律；④核心網(wǎng)絡(luò)藥物圖：將核心藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)分析，得出王億平教授臨床治療慢性腎臟病期濕熱證的核心處方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析本次經(jīng)過篩選整理后共得到96首王億平教授治療慢性腎臟病期濕熱證的處方，其中共含中藥129種，共用藥1 730頻次，每首方劑平均使用15～20味藥物。藥物的使用頻率前10味藥物分別是：大黃、蛇舌草、玉米須、車前草、冬瓜皮、梔子、陳皮、茯苓皮、桑白皮、防己?，F(xiàn)依次列出頻次排前20的藥物，見表1。

表1 藥物頻數(shù)頻率分布

2.2 用藥屬性分析結(jié)果顯示，資料庫(kù)中使用中藥四氣以寒、平、微溫為主，藥味主要為以甘、苦、辛三味，歸肺、脾、腎經(jīng)多見，見圖1。

圖1 中藥四氣分布圖

藥性的頻次分析得到：寒性藥共使用960次、涼性藥使用294次、微寒性藥使用264次、平性藥使用716次、溫性藥使用566次、微溫性藥使用758次。

藥味分析得到：苦味藥使用1 200次，甘味藥使用 2 200次；辛味藥使用700次；淡味藥使用508次，酸味藥使用138次，見圖2。

圖2 中藥五味分布圖

歸經(jīng)分析得到藥物歸經(jīng)12條，其中腎經(jīng)1 048次，脾經(jīng)1 798次，肺經(jīng)1 514次，肝經(jīng)1 510次，心包經(jīng)出現(xiàn)316次，心經(jīng)524次，小腸經(jīng)396次，胃經(jīng)918次，膽經(jīng)256次，大腸經(jīng)450次，膀胱經(jīng)664次，見圖3。

圖3 藥物歸經(jīng)頻數(shù)分布雷達(dá)圖

2.3 藥物間關(guān)聯(lián)度分析設(shè)置最小支持度30%，最低置信度90%，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出王億平教授治療慢性腎臟病濕熱證的常用藥物組合，前后項(xiàng)的增益大于1提示所得藥對(duì)數(shù)據(jù)的存在有意義，見表2。

表2 兩位中藥關(guān)聯(lián)分析表

表3 三味中藥關(guān)聯(lián)分析表

2.4 聚類分析本研究通過Statistics 22.0中將統(tǒng)計(jì)頻數(shù)較高的前20味藥物進(jìn)行聚類分析，得到聚類分析樹狀圖見圖4。

圖4 高頻藥物聚類分析樹狀圖

2.5 核心網(wǎng)絡(luò)藥物圖對(duì)核心藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥物關(guān)聯(lián)分析，得到核心網(wǎng)絡(luò)藥物圖（圖5）?？梢钥闯鐾鮾|平教授治療慢性腎臟病期濕熱證患者的核心處方為：大黃、澤瀉、車前草、丹參、玉米須、黃芪、熟地黃、白術(shù)、山茱萸、益母草、白扁豆、薏苡仁、陳皮、澤瀉、防己、冬瓜皮、茯苓皮、黨參。

圖5 核心網(wǎng)絡(luò)藥物圖

3 討論

慢性腎臟病在中醫(yī)多屬于“水腫”“虛勞”等范疇，主要表現(xiàn)為腰膝酸軟、乏力、眩暈耳鳴等腎虛癥狀，常見兼證有水濕證、濕熱證、痰濕證等[3]。濕熱證在慢性腎臟病中占據(jù)主要地位[4]，是兼具濕邪與熱邪兩種特性的證型，濕為陰邪，易損傷陽(yáng)氣，熱為陽(yáng)邪，易傷津耗氣。臨床除了水腫、乏力之外，常有口干口苦，小便黃赤，舌苔黃膩的表現(xiàn)。主要由于外感濕熱之邪，或嗜食肥甘辛辣之品，長(zhǎng)期服用激素或過服溫補(bǔ)藥。慢性疾病久之累及于腎，腎氣虛則氣化失司，水濕內(nèi)聚而化熱，形成濕熱證[5]。濕性黏滯，濕熱證往往纏綿不愈，使得病情反復(fù)[6]，不僅給臨床工作加了一定的難度，也打擊了許多CKD患者配合治療的積極性。

藥物頻次分析結(jié)果顯示王教授使用核心藥物為大黃、蛇舌草、玉米須、車前草、冬瓜皮、梔子、陳皮、茯苓皮、桑白皮、防己、黃柏、丹參、薏苡仁、熟地黃、黨參、白扁豆、山茱萸、益母草、桃仁、紅花。其中大黃、蛇舌草清熱解毒，玉米須、車前草清熱利水，冬瓜皮、陳皮、茯苓皮、桑白皮合用利水化濕，防己利水消腫，山茱萸，熟地補(bǔ)益肝腎，黨參、白扁豆補(bǔ)益脾氣以助利水消腫之功，丹參活血化瘀，加以善清下焦?jié)駸嶂S柏?？v觀全方，作清熱化瘀利濕、兼補(bǔ)益脾腎之效。

用藥屬性分析結(jié)果顯示，中藥四氣以寒為主。寒性藥物主要清泄各種陽(yáng)熱，包括各臟腑實(shí)熱、熱病氣分實(shí)熱、營(yíng)血分熱等，是寒涼藥物最廣泛的用途之一。根據(jù)“苦能清泄”的理論，此類藥多具有苦味?！额惤?jīng)·十二卷》張介賓曰：“以寒治熱，以熱治寒，逆其病者，謂之正治”[7]。由此可見，使用寒性藥物最能清熱。

藥味分析顯示以苦、辛、甘三味為主，《素問·至真要大論篇第七十四》[8]在論述“濕淫于內(nèi)”“濕淫所勝”時(shí)均有“以苦燥之”的治法。表明體內(nèi)有濕邪時(shí)，可使用苦味藥物?！端貑枴げ貧夥〞r(shí)論篇第二十二》言[8]：“腎欲堅(jiān)，急食苦以堅(jiān)之，用苦補(bǔ)之，咸瀉之”，指出苦味有堅(jiān)腎的作用。《素問·藏氣法時(shí)論篇第二十二》言[8]：“肺苦氣上逆，急食苦以泄之”，指出苦味有泄降氣逆的作用?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈谄呤摹费浴瓣?yáng)明之復(fù)”時(shí)主張“以苦泄之，以 苦下之”。王冰注[8]：“泄，謂滲泄，汗及小便湯浴皆是也?！蓖醣谥赋龃颂幹靶埂庇型ㄟ^發(fā)汗、利小便及湯浴等治法滲泄水濕的含義?？辔赌茉餄?，堅(jiān)腎臟，清泄水濕之用，在燥濕、清泄水濕的同時(shí)，又能保護(hù)體內(nèi)的陰液不受損害?！端貑枴げ貧夥〞r(shí)論篇第二十二》言[8]：“辛散”“腎苦燥，急食辛以潤(rùn)之，開腠理，致津液，通氣也”，辛味行氣，潤(rùn)燥，行氣則津液得以輸布，水濕得行。甘味可以補(bǔ)益，和緩藥性，又能調(diào)和諸藥，既補(bǔ)益了腎臟虛損，又能調(diào)和諸藥，更好地發(fā)揮藥效，苦味清泄堅(jiān)陰，辛味利水化濕，甘味補(bǔ)益，補(bǔ)益與清泄相結(jié)合。

藥物歸經(jīng)中，肺、脾、腎位居前三，《素問·經(jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”。脾胃居于中焦，運(yùn)化水谷精微，將水液輸布于肺臟。肺臟主通調(diào)水道，負(fù)責(zé)將水液輸布到全身，而水液的運(yùn)轉(zhuǎn)則來自于腎臟的氣化?！胺驖駥訇幓?，必傷陽(yáng)氣”[9]，濕邪困脾，脾氣不足則氣不能載津，腎陽(yáng)受損，無法蒸騰汽化水液，則使水液聚集而發(fā)為水腫。而腎為后天之本，脾為后天之本，《內(nèi)經(jīng)》[10]有云“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也?！兜は姆ā穂11]曰：“水則腎主之，土谷則脾主之，惟腎虛不能行水，惟脾虛不能制水……故腎水泛濫”。故益腎的同時(shí)應(yīng)加用補(bǔ)脾藥物，腎為先天之本，脾為后天之本，以后天資助先天。胡瑩瑩等[12]通過論述腎絡(luò)與慢性腎臟病之間的關(guān)系提出“補(bǔ)、清、消”三法，在清熱、消淤的基礎(chǔ)上通過補(bǔ)脾腎之氣血陰陽(yáng)，榮養(yǎng)腎絡(luò)。藥物中黃芪歸脾、肺經(jīng)，升陽(yáng)固表，利水消腫，白術(shù)歸脾經(jīng)，能益氣健脾，為補(bǔ)脾第一要藥；白扁豆歸脾經(jīng)，有健脾化濕之效，還有黨參、山茱萸等健脾益腎，知母、黃柏滋腎陰；陳皮理氣化濕，又可防補(bǔ)益過于滋膩。丹參、桃仁、紅花、益母草活血化瘀，化解貫穿疾病始末的淤血。五行上看，金水相生，?？赡覆〖白樱嗷蜃硬〖澳?。臟腑功能上，肺與腎在水液代謝、呼吸運(yùn)動(dòng)及陰陽(yáng)互滋上互相關(guān)聯(lián)。腎病日久，正氣不足，體虛易感。鄭秀麗等[13]通過觀察3種不同病理狀態(tài)下大鼠肺部和腸道的菌群情況，從肺腸菌群變化的相關(guān)性角度，進(jìn)一步驗(yàn)證了“肺與大腸相表里”的說法，尹玥等[14]提出補(bǔ)益肺氣結(jié)合宣肺發(fā)汗、瀉肺通便等促進(jìn)毒素的排出。

藥物關(guān)聯(lián)分析可看出：王億平教授善用茯苓皮、車前草、玉米須等清熱化濕藥物為主，大黃+澤瀉+丹參的組合，體現(xiàn)了清熱化濕中，活血化瘀又貫穿始終。黃芪+陳皮+防己的組合中，黃芪補(bǔ)氣，陳皮行氣助防己利水化濕，常用于濕熱證中浮腫尿少、兼乏力者[15]。

核心網(wǎng)絡(luò)藥物圖可以看出王億平教授治療慢性腎臟病濕熱證患者常用大黃+澤瀉+車前草+丹參+玉米須+黃芪+熟地黃+白術(shù)+山茱萸+益母草+白扁豆+薏苡仁+陳皮+澤瀉+防己+冬瓜皮+茯苓皮+黨參。大黃味苦性寒，功能清熱解毒，逐淤泄?jié)?，被廣泛應(yīng)用到中醫(yī)藥治療慢性腎臟病中。國(guó)醫(yī)大師鄒燕勤認(rèn)為慢性腎臟病隸屬本虛標(biāo)實(shí)，而濕濁瘀毒是疾病進(jìn)展，纏綿難愈的重要病理因素，而利用大黃具有瀉濁排毒之效。其父鄒云翔教授依據(jù)《內(nèi)經(jīng)》治療水腫之“去宛陳莝”之法，首創(chuàng)大黃搶救尿毒癥的治療方案[16]。研究表明大黃可通過多個(gè)靶點(diǎn)以及調(diào)節(jié)多個(gè)通等途徑發(fā)揮治療CKD的作用[17]。心臟損害是慢性腎臟病常見的并發(fā)癥，腎陽(yáng)虛損及心陽(yáng)，心血運(yùn)行不暢而心脈痹阻；或陽(yáng)虛水泛，上凌心肺，應(yīng)注重心腎同治[1]，丹參、桃仁、紅花等活血通脈，而研究證實(shí)大黃素具有抑制缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡、保護(hù)心肌的作用[18]。黃芪其提取物黃芪多糖能通過緩解氧化應(yīng)激而抑制5-氟脲嘧啶（5-FU）誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，改善患者心功能[19]，同樣功效的還有丹參、山茱萸、紅花[20]等。除此之外，研究表明澤瀉能減輕單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化[21]。

總體看來，核心處方不僅能保護(hù)腎功能，還能延緩各種并發(fā)癥的產(chǎn)生，這無疑是在治療的基礎(chǔ)上又增加一層保障，也說明了臨床上中醫(yī)藥的使用不是片面地針對(duì)某一癥狀或者病變臟腑，這也體現(xiàn)了中醫(yī)治療原則中的整體觀念。

高坤等[22]認(rèn)為，慢性腎臟病基本病機(jī)是腎氣虧損為本，濕熱淤血內(nèi)結(jié)為標(biāo)，腎虛為本，濕瘀貫穿整個(gè)病程的始終，故清熱化濕祛瘀之法作為治療慢性腎臟病濕熱證的根本大法，以補(bǔ)益腎氣為主，兼化濕祛瘀的調(diào)理，方能更好的延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。王億平教授在治療慢性腎臟病濕熱證患者時(shí)秉行清熱化濕，降逆泄?jié)岬脑瓌t。又因患者病情輕重的不同，合理調(diào)整用藥，如在慢性腎臟病病程中，病情反復(fù)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，大多數(shù)患者會(huì)有肝郁氣滯表現(xiàn)，如脅脹、易怒，故治療中加入理氣藥如陳皮[23]，或者加入柴胡，郁金等疏肝解郁藥，對(duì)于睡眠較差的患者加用遠(yuǎn)志、酸棗仁、煅龍骨、煅牡蠣等安神藥，對(duì)于體現(xiàn)了既中醫(yī)治療原則中的辨證施治，因人而異的方面。

慢性腎臟病的治療原則是辨證論治[24]，病同證不同，證同則治同，具體用藥還是需要結(jié)合患者的實(shí)際情況進(jìn)行藥物加減，才能更好地發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)藥的作用。除了中藥湯劑，治療慢性腎臟病還有結(jié)腸透析聯(lián)合中藥保留灌腸等療法[25]改善患者腎功能。

濕熱可作為病因，也是產(chǎn)物[26]，病情的發(fā)現(xiàn)與及時(shí)有效的治療對(duì)于預(yù)后結(jié)果的影響頗為關(guān)鍵[27]。在腎臟病過程中，感染是反復(fù)發(fā)作的主要因素，經(jīng)研究證實(shí)，濕熱證與感染細(xì)胞炎性因子密切相關(guān)，濕熱組伴發(fā)感染的比例（76.67%）明顯高于非濕熱證組（43.33%）[28]，同時(shí)，濕熱也會(huì)導(dǎo)致淤血的產(chǎn)生，濕熱證患者常常會(huì)有舌下瘀脈的表現(xiàn)，葉桂在《臨證指南醫(yī)案》[9]云：“初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡(luò)”。由于濕熱煎熬津液，導(dǎo)致血液凝滯或者水濕困阻脈絡(luò)，血行不暢導(dǎo)致淤血。研究證實(shí)C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、黏附分子等均與血瘀證有著密切的聯(lián)系[29]。淤血日久，阻滯氣機(jī)、血行，則加重腎臟衰敗，使病情纏綿難愈。王劍飛等[30]采用因子分析法對(duì)中醫(yī)證候的分布規(guī)律進(jìn)行分析和歸納，結(jié)果顯示慢性腎小球腎炎標(biāo)實(shí)證以濕熱和瘀血最為多見，提示濕熱和瘀血是慢性腎小球腎炎的重要病機(jī)。這也證實(shí)了“濕熱致淤”的 理論。

濕熱久羈，耗傷津液，熱邪練液成痰，濕熱還會(huì)導(dǎo)致痰飲的產(chǎn)生，中醫(yī)認(rèn)為熱邪煎灼血液，導(dǎo)致血熱妄行，血溢出脈外或絡(luò)破血溢可見血尿，或濕熱困脾，脾氣不足不能攝血，使血不循脈行而引起血尿。王麗萍等[31]發(fā)現(xiàn)IgA腎病濕熱證組伴肉眼血尿比非濕熱證組多見，也進(jìn)一步證實(shí)了中醫(yī)理論上的說法。

總之，濕熱作為病理產(chǎn)物，也與其他并發(fā)癥的出現(xiàn)有關(guān)，而清熱化濕祛瘀法常用于慢性腎臟病濕熱證的治療，王教授使用清腎顆粒聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療慢性腎衰竭濕熱證患者[32]，在改善癥狀、降低證候積分值、減少尿蛋白、保護(hù)腎功能方面取得良好療效。孫偉教授以“腎虛濕（熱）瘀”立論，主張以益腎清利活血法治療慢性腎炎[33]。劉瑤等[34]在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上運(yùn)用以補(bǔ)腎化瘀清泄法治療慢性腎臟病3～4期腎虛血瘀濕熱證患者，結(jié)果有效改善腎功能，降低蛋白尿水平，延緩病情進(jìn)展。

臨床使用中醫(yī)藥治療慢性腎臟病濕熱證雖然取得一定的療效，而醫(yī)學(xué)研究的道路依然任重而道遠(yuǎn)，中醫(yī)藥作為人類文明的寶藏，還有很廣闊的天地等待著被挖掘和開采。本研究通過收集、篩選、再使用數(shù)據(jù)挖掘軟件分析王億平教授治療慢性腎臟病濕熱證的處方，結(jié)合實(shí)例與經(jīng)驗(yàn)分析王教授臨證處方用藥規(guī)律，對(duì)于臨床運(yùn)用中醫(yī)藥治療慢性腎臟病濕熱證具有一定借鑒意義。