激素補(bǔ)充治療圍絕經(jīng)期女性乳腺良性增生性疾病的有效性和安全性分析

陳 薇，李思榮，溫麗珊

（梅州市五華琴江醫(yī)院綜合外科，廣東 梅州 514400）

激素補(bǔ)充治療可以補(bǔ)充圍絕經(jīng)期患者體內(nèi)分泌減少的雌孕激素，雌孕激素的補(bǔ)充可以在一定程度上緩解女性患者的圍絕經(jīng)期綜合征，并且還可以預(yù)防一些女性老年疾病的發(fā)生，激素補(bǔ)充治療也成為了重要治療手段[1-2]。乳腺中有雌孕激素作用的受體，雌孕激素參與乳腺小葉周期性增生和復(fù)舊的多個環(huán)節(jié)，當(dāng)雌孕激素分泌異常時，特別是合并有子宮肌瘤的患者，乳腺的增生和復(fù)舊也會出現(xiàn)異常，乳腺腺體的正常結(jié)構(gòu)可能會受到影響，從而引起乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險增高[3]。本研究探討激素補(bǔ)充治療圍絕經(jīng)期女性乳腺良性增生性疾病的有效性和安全性，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2019年3月至2020年3月梅州市五華琴江醫(yī)院207例以乳腺良性增生性疾病就診的圍絕經(jīng)期女性患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成對照組、單雌激素組和雌孕激素組共3組，各69例患者。對照組患者行常規(guī)乳腺良性增生性疾病治療，單雌激素組患者行常規(guī)乳腺良性增生疾病治療聯(lián)合雌激素治療，雌孕激素組患者行常規(guī)乳腺良性增生性疾病治療聯(lián)合雌孕激素序貫治療。對照組患者年齡40～58歲，平均年齡（48.54±8.41）歲，單雌激素組患者年齡40～61歲，平均年齡（49.32±9.08）歲，雌孕激素組患者年齡41～59歲，平均年齡（47.68±7.34）歲。納入研究的患者及家屬均簽署知情同意書，研究經(jīng)梅州市五華琴江醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者的臨床表現(xiàn)以及輔助檢查結(jié)果符合指南中乳腺良性增生性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并且患者處于圍絕經(jīng)期；②患者無明顯的激素補(bǔ)充治療絕對禁忌證，并且患者自愿接受激素補(bǔ)充治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有子宮切除或附件切除，乳腺癌手術(shù)等既往史者；②患者伴有需要使用激素的各種疾病如先天性疾病，惡性腫瘤等；③患者有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、冠心病、動脈粥樣硬化性疾病、肝腎功能嚴(yán)重障礙等；④患者合并卵巢巧克力囊腫等多種卵巢疾病，雌孕激素分泌異常。

1.2 治療方法①對照組患者：根據(jù)患者的疾病類型根據(jù)對患者進(jìn)行常規(guī)治療，同時給予絕經(jīng)健康管理，包括合理的飲食并且注意飲食過程中增加高鈣食物的攝入，如乳制品、豆?jié){等，限制患者高鹽、高油脂食物的攝入，同時在研究期間所有患者禁止吸煙飲酒，治療期間推薦患者適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行鍛煉（有氧運(yùn)動尤其是戶外有氧運(yùn)動最佳）。治療過程中如果出現(xiàn)并發(fā)癥進(jìn)行對癥治療。單雌激素組患者在使用與對照組患者同樣的常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上使用雌激素治療，給予雌二醇控釋貼片（浙江亞太藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950258，規(guī)格：4 mg）50 μg/d，苯甲酸雌二醇軟膏（北京麥迪海藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20000701，規(guī)格：1.5g∶1.35mg）0.75～1.5 g/d，在月經(jīng)后半周期給予地屈孕酮（荷蘭Solvay Pharmaceuticals B.V，國藥準(zhǔn)字H20170221，規(guī)格：10 mg×20片）10～20 mg/d×10～14 d。雌孕激素組患者同樣在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上根據(jù)指南的推薦序貫使用雌孕激素進(jìn)行治療，予以芬嗎通1～10（荷蘭Abbott Biologicals B.V.國藥準(zhǔn)字H20150345，規(guī)格：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝，2 mg+2 mg∶10 mg，28片），連續(xù)使用3個療程。②患者基礎(chǔ)資料和病史信息采集：患者入組后詳細(xì)采集患者的個人基本信息包括：年齡，居住地，職業(yè)，教育水平，主訴，現(xiàn)病史，既往疾病史，家族疾病史（尤其注意采集乳腺癌家族疾病史），月經(jīng)史，婚育史，基本的生命體征如身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)等及各種輔助檢查結(jié)果。③研究指標(biāo)的檢測：所有患者在入組時晨起通過空腹肘靜脈穿刺采外周靜脈血，采血后高速離心10 min，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法進(jìn)行E2、FSH、LH等激素的檢驗(yàn)，入組治療前行乳腺彩超檢查明確乳腺良性增生性疾病類型、乳腺增生狀態(tài)。乳腺超聲檢查方法如下：囑咐患者于月經(jīng)結(jié)束后3～7 d進(jìn)行檢查，檢查時囑咐患者仰臥于檢查床上，幫助患者充分暴露乳房及腋窩，對患者進(jìn)行乳腺彩超檢查，探頭采用寬頻電子線陣探頭，檢查參數(shù)設(shè)置為：中心頻率10 MHz，最高頻率18 MHz，探測深度5 cm。以乳頭為中心放射狀對乳房進(jìn)行連續(xù)的橫切面、縱切面檢查。彩超主要觀察情況包括乳腺結(jié)構(gòu)、乳腺病變類型、乳腺病變部位、淋巴結(jié)情況。3組患者的乳腺彩超檢查由同一位醫(yī)院有5年以上資歷的超聲科醫(yī)師進(jìn)行，同時由2位至少有5年資歷的超聲科醫(yī)師對檢查結(jié)果進(jìn)行復(fù)審，確保檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性。并且由研究者對患者使用Kupperman評分量表進(jìn)行評分。所有患者按照治療方案規(guī)范治療，療程結(jié)束后來院隨訪檢查E2、FSH、LH，并且進(jìn)行Kupperman評分，同時詢問患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，以及進(jìn)行乳腺彩超檢查，囑咐患者3～6個月內(nèi)來院隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)①治療前后患者的圍絕經(jīng)期癥狀改良Kupperman評分[6]：根據(jù)量表對患者的13項(xiàng)臨床癥狀進(jìn)行評分，癥狀嚴(yán)重程度重為3分，中度為2分，輕度為1分，無癥狀為0分；13個癥狀依次評估，分?jǐn)?shù)疊加為患者的改良Kupperman評分總分，分?jǐn)?shù)越高說明患者圍絕經(jīng)期癥狀越嚴(yán)重。②不良反應(yīng)發(fā)生率：患者治療后隨訪過程中根據(jù)患者自述判斷是否發(fā)生乳房脹痛、陰道流血、消化道癥狀等不良反應(yīng)，以上不良反應(yīng)中患者出現(xiàn)一種則視為有不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)人數(shù)/該組總?cè)藬?shù)。③乳腺增生情況評估：治療前以及治療完成后3～6月復(fù)查彩超檢查乳腺良性增生進(jìn)展情況，與治療后隨訪時彩超結(jié)果相比，患者乳腺增生狀況沒有加重或者減輕視為乳腺增生控制良好。④FSH、LH、E2水平：治療前，治療后采外周靜脈血進(jìn)行激素水平的檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料用(±s)表示，比較選擇t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用[ 例(%)]表示，組間比較選擇χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后改良Kupperman評分治療前三組患者改良Kupperman評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后的改良Kupperman評分雌孕激素組、單雌激素組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 各組治療前后改良Kupperman評分

2.2 各種不良反應(yīng)發(fā)生率比較單雌激素組、雌孕激素組不良反應(yīng)總發(fā)生率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 對照組乳房脹痛發(fā)生率較單雌激素組、雌孕激素組低，消化道癥狀發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其他癥狀發(fā)生率三組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

2.3 各組治療前后血清激素水平比較治療前各組血清性激素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后單雌激素組，雌孕激素組患者血清性激素水平與對照組相比，E2明顯升高，F(xiàn)SH，LH明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 各組治療前后血清激素水平比較

2.4 乳腺良性增生情況在1年的隨訪中3組患者乳腺增生情況控制良好，未出現(xiàn)病情嚴(yán)重惡化以致需要停止使用藥物的情況。

3 討論

圍絕經(jīng)期卵巢的性激素分泌功能明顯降低，體內(nèi)的雌激素以及孕激素都將處于較低的水平。雌激素參與體內(nèi)的多種代謝的多個環(huán)節(jié)，當(dāng)雌激素水平降低時，患者將出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如潮熱盜汗等血管舒縮功能異常癥狀、萎縮性尿道炎、陰道炎等泌尿生殖道萎縮癥狀。同時，由于雌激素對女性的脂質(zhì)代謝以及神經(jīng)細(xì)胞都具有保護(hù)作用，當(dāng)這種保護(hù)作用降低時女性的動脈粥樣硬化性疾病、神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風(fēng)險會有所升高，同時圍絕經(jīng)期的改變也會對患者的生活、工作等產(chǎn)生影響，患者發(fā)生心理疾病的風(fēng)險提高[7]。隨著人口老齡化加重，越來越多女性正在或?qū)⒁?jīng)歷圍絕經(jīng)期，因此如何緩解圍絕經(jīng)期綜合征、如何維持圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量也越來越受關(guān)注。雖然乳腺癌的病因尚未完全明確，但是目前的研究表明，遺傳因素、乳腺良性疾病既往病史、影響雌孕激素的因素（如初潮年齡早、月經(jīng)周期短、絕經(jīng)年齡晚、終生未育等）都是乳腺癌的危險因素，并且目前抗雌孕激素治療也成為了乳腺癌患者的一線治療[4]。因此，部分研究者認(rèn)為對于圍絕經(jīng)期良性乳腺增生患者使用激素補(bǔ)充治療可能會增加乳腺癌的發(fā)病率，但是根據(jù)目前發(fā)表的臨床論文，使用HRT是否會增加乳腺癌發(fā)病概率目前尚無定論，所以對于有乳腺增生性疾病的圍絕經(jīng)期患者是否應(yīng)該使用HRT都頗 具爭議。

本研究目的是探討激素補(bǔ)充治療圍絕經(jīng)期女性乳腺良性增生性疾病的有效性和安全性。本研究分為對照組、單雌激素組、雌孕激素組3組進(jìn)行研究，研究結(jié)果表明與治療前相比三組患者在治療后改良Kupperman評分均有明顯降低，但單雌激素組、雌孕激素組比對照組的評分降低更明顯，同時評分有高到低排序依次為對照組、雌孕激素組、單雌激素組，表明激素補(bǔ)充治療可以明顯緩解圍絕經(jīng)期綜合征的臨床表現(xiàn)，同時單用雌激素進(jìn)行補(bǔ)充治療的效果要優(yōu)于雌孕激素序貫治療。并且治療后血清激素水平單雌激素組，雌孕激素組比對照組的E2降低，F(xiàn)SH、LH升高的效果更明顯，但是單雌激素組與雌孕激素組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明激素補(bǔ)充治療能夠有效補(bǔ)充雌孕激素，能夠有效緩解圍絕經(jīng)期卵巢功能衰退引起的雌孕激素分泌減少，同時雌激素補(bǔ)充效果與雌孕激素補(bǔ)充效果不具有明顯差異，單用雌激素可達(dá)到與雌孕激素序貫使用相似的激素補(bǔ)充效果。不良反應(yīng)發(fā)生率對照組乳房脹痛發(fā)生率較單雌激素組，雌孕激素組低，消化道癥狀發(fā)生率高，其他差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明激素補(bǔ)充治療存在增加乳腺增生性疾病的乳房脹痛等臨床表現(xiàn)的風(fēng)險，但是對患者的消化道可起到一定的保護(hù)作用。而且隨訪顯示患者在激素補(bǔ)充治療時乳房良性增生控制良好，表明激素補(bǔ)充治療安全性尚可。經(jīng)過國內(nèi)外研究已經(jīng)有多種緩解癥狀的手段，目前主要以補(bǔ)充雌激素為主流，包括生活指導(dǎo)、激素補(bǔ)充治療、心理指導(dǎo)等。激素補(bǔ)充治療的研究逐年深入也逐漸形成了治療指南[8-10]。但是乳腺作為雌孕激素的靶器官之一，不合理的雌孕激素分泌或者雌孕激素藥物的使用可能會導(dǎo)致乳腺小葉結(jié)構(gòu)紊亂、增生異常，甚至可以導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生[11]。乳腺良性增生性疾病可以出現(xiàn)不同程度的腺管結(jié)構(gòu)紊亂、腺泡上皮增生，從而影響乳腺的正常結(jié)構(gòu)，研究表明乳腺良性增生疾病與雌孕激素比例失調(diào)具有相關(guān)性，外源性補(bǔ)充雌激素或孕激素會影響體內(nèi)的雌孕激素水平及雌孕激素比例，理論上會對乳腺良性增生性疾病產(chǎn)生影響，不利于乳腺良性增生的控制甚至可能會增加乳腺良性增生惡化的可能[12]。但是目前臨床研究的結(jié)果尚無統(tǒng)一的結(jié)論，部分研究結(jié)果顯示激素補(bǔ)充治療可以使乳腺不典型增生患者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險明顯增加，而非不典型增生性乳腺良性增生性疾病患者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，部分研究顯示單用雌激素的乳腺良性增生性疾病患者與不使用雌激素治療的患者相比乳腺癌發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]，也有部分研究結(jié)果顯示單用孕激素治療的乳腺良性增生性疾病患者的乳腺癌發(fā)生率明顯增高。圍絕經(jīng)期激素補(bǔ)充治療雖然能有效緩解癥狀，但是對于乳腺良性增生疾病的患者使用激素補(bǔ)充治療是否會對乳腺產(chǎn)生不良影響，乳腺癌發(fā)生率是否會增加尚無定論[14]。目前各個研究得到結(jié)果不一致的原因可能與激素補(bǔ)充治療方案不同有關(guān)，單用雌激素、單用孕激素、雌孕激素序貫使用研究結(jié)果不盡相同，也可能與乳腺增生評估方式不同有關(guān)[15]。所以對患有乳腺良性增生的圍絕經(jīng)期患者是否應(yīng)該使用激素補(bǔ)充治療，應(yīng)該使用什么治療方案仍有很大的研究空間。

本研究樣本量不足，并且沒有區(qū)別治療劑量，無法探討不同劑量激素補(bǔ)充治療對乳腺良性增生性疾病的影響，同時本研究采用的評價指標(biāo)相對簡單，無法準(zhǔn)確評估激素補(bǔ)充治療對乳腺良性增生形態(tài)學(xué)方面的影響，本研究研究時間短，未對患者的乳腺癌發(fā)生情況進(jìn)行采集，無法評估激素補(bǔ)充治療是否會增加乳腺良性增生性疾病惡化成乳腺癌的概率，并且本研究沒有納入乳腺非典型增生的患者，無法明確激素補(bǔ)充治療對不同病理類型的乳腺增生的影響。因此，若想獲得不同劑量、不同方案的激素補(bǔ)充治療對圍絕經(jīng)期女性的乳腺良性增生疾病的癥狀、形態(tài)學(xué)、不同病理類型乳腺增生性疾病以及惡化為乳腺癌的具體影響，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量增加研究時間并且更全面地評估乳腺良性增生情況。

綜上所述，激素補(bǔ)充治療可有效緩解圍絕經(jīng)期綜合征，對圍絕經(jīng)期患者有很大臨床應(yīng)用價值，雌激素單獨(dú)使用的效果不亞于雌孕激素序貫使用的效果，并且激素補(bǔ)充治療對乳腺良性增生并無明顯的不良影響，安全性尚可，因此乳腺良性增生不能作為激素補(bǔ)充治療的絕對禁忌證。