狼瘡性腎炎的臨床治療研究進(jìn)展

全曉瑩 劉華鋒(通信作者)

524000廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種多發(fā)性、全身性的自身免疫性疾病，可累及包括腎臟在內(nèi)的多個靶器官，從而造成多系統(tǒng)免疫性損傷[1]。狼瘡性腎炎(LN)是SLE 最嚴(yán)重的一種合并癥，患者主要表現(xiàn)為血尿、腎功能衰退、間歇性發(fā)熱、口腔潰瘍、紅斑、蛋白尿等一系列臨床癥狀。如果沒有及時控制病情，很可能會引起慢性腎衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。調(diào)查顯示，約有1/2 的SLE 患者會出現(xiàn)腎臟損害，約有20%的LN 患者會在5年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病[2]。因此，如何有效治療LN，成為延長SLE 患者生存期，改善其生活質(zhì)量的關(guān)鍵所在。

LN的西醫(yī)治療

診斷與分型：西醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為，系膜細(xì)胞與基質(zhì)增加、炎性細(xì)胞浸潤、毛細(xì)血管增生、腎小球免疫復(fù)合物的沉積等各種免疫活動是造成腎小球損傷的主要因素，并最終引起腎小球硬化以及腎間質(zhì)纖維化。西醫(yī)診斷LN，主要依據(jù)2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：持續(xù)性的蛋白尿，即尿蛋白＞(+++)或蛋白尿水平＞0.5 g/24 h 和(或)出現(xiàn)紅細(xì)胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型、混合管型等細(xì)胞管型。如果患者已經(jīng)被確診為SLE，在尿檢結(jié)果和腎功能異常的情況下，更應(yīng)該考慮是否存在LN。根據(jù)LN 的病理表現(xiàn)，參考國際腎臟病學(xué)會與腎臟病理學(xué)會制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]，分型情況如下：①Ⅰ型：輕微系膜性LN；②Ⅱ型：系膜增生性LN；③Ⅲ型：局灶性LN，其中包括ⅢA 型(活動性病變與局灶增生性LN)、ⅢA/C 型(活動性與慢性病變；局灶增生與硬化性LN)、ⅢC 型(慢性病變合并腎小球硬化、局灶硬化性LN)；④Ⅳ型：彌漫性LN，又包括Ⅳ-S(A)型(活動性病變、彌漫性階段性增生LN)、Ⅳ-G(A)型(活動性病變、彌漫性球性增生性LN)、Ⅳ-S(A/C)型(活動性與慢性病變、彌漫性階段性增生與硬化性LN)、Ⅳ-G(A/C)型(活動性與慢性病變、彌漫性球性增生與硬化性LN)、Ⅳ-S(C)型(慢性病變合并硬化、彌漫性節(jié)段性硬化性LN)、Ⅳ-G(C)型(慢性病變合并硬化、彌漫性球性硬化性LN)；⑤Ⅴ型：膜性LN，可以同時合并Ⅲ型或Ⅳ型病變；⑥Ⅵ型：嚴(yán)重硬化型LN。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，LN 患者病理分型往往不是單一的，而是相互重疊的。病理類型會隨著患者病情的發(fā)展而改變，因此臨床治療應(yīng)動態(tài)觀察患者的癥狀與體征。

治療方案：①免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素是一種常見的免疫抑制劑，同時聯(lián)合多種細(xì)胞毒藥物或者其他類型的免疫抑制劑，可以形成免疫抑制劑治療方案。從20世紀(jì)80年代開始，免疫抑制劑的研究已經(jīng)相對完善，比如來氟米特、環(huán)孢素A等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，以及霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等[5]。不同的免疫抑制劑在不同的病理分型、不同的治療階段均能體現(xiàn)出各自優(yōu)勢。環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)激素通過調(diào)整T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能減少免疫活性產(chǎn)物、減少自身抗體的產(chǎn)生及抗原—抗體反應(yīng)，使狼瘡性腎炎患者的癥狀及預(yù)后改善顯著。環(huán)磷酰胺沖擊較持續(xù)用藥效果好，能減少激素不良反應(yīng)，并且有抑制特異性抗體產(chǎn)生的效應(yīng)，對消除狼瘡性腎炎的非特異性炎性反應(yīng)和T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫亦有良效。環(huán)磷酰胺與激素聯(lián)合應(yīng)用，分兩個階段治療效果更好，且不良反應(yīng)最小，即首始治療階段和鞏固治療階段。首始階段的目的是迅速控制狼瘡性腎炎活動，第二階段的目的主要是用盡量少的環(huán)磷酰胺來防止LN 的復(fù)發(fā)。最新研究表明，嗎替麥考酚酯、他克莫司、來氟米特的安全性和治療效果顯著[6]。他克莫司在LN 患者的誘導(dǎo)治療中，療效與安全性較高。嗎替麥考酚酯不僅治療效果好，而且不良反應(yīng)更少，未出現(xiàn)生殖毒性的病例。嗎替麥考酚酯在LN 誘導(dǎo)期的治療中表現(xiàn)突出，激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)進(jìn)入緩解期后，可以繼續(xù)使用同樣的方案進(jìn)行維持治療，從而讓患者的病情得到持續(xù)且穩(wěn)定的緩解，長時間使用嗎替麥考酚酯還能降低復(fù)發(fā)率與復(fù)合腎臟終點時間的發(fā)生概率。②生物制劑治療：最先研制出并在臨床應(yīng)用的CD20 單克隆抗體類藥物是利妥昔單抗注射液，可抑制自身抗體對T 細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，因此在自身免疫性疾病中廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)階段在難治性LN 患者的治療中，利妥昔單抗已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用，但可能會引起一些不良反應(yīng)，諸如反復(fù)感染、皮疹、輸液反應(yīng)等。也有報告顯示，應(yīng)用利妥昔單抗的早期，患者會出現(xiàn)血小板與中性粒細(xì)胞減少的情況[7]。貝利木單抗是人免疫球蛋白IgG 型單克隆抗體，能夠結(jié)合淋巴細(xì)胞刺激因子，抑制B 淋巴細(xì)胞的發(fā)育，加速其凋亡速度，通過中和淋巴細(xì)胞刺激因子來減輕自身免疫反應(yīng)。

LN的中醫(yī)治療

發(fā)病機(jī)制：中醫(yī)學(xué)雖無SLE、LN 的病名，但依據(jù)其臨床癥狀，本病屬于中醫(yī)學(xué)“陰陽毒”“紅蝴蝶”“日曬瘡”“伏氣溫病”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，LN 的發(fā)生是由先天稟賦不足，加之外因毒邪侵入，內(nèi)因正氣不足，陰陽氣血失調(diào)，導(dǎo)致毒邪內(nèi)蘊(yùn)于臟腑經(jīng)絡(luò)，血脈凝滯而致，本虛標(biāo)實的癥狀貫穿于疾病的始終。臨床中，LN 患者的證候表現(xiàn)各不相同，且病情復(fù)雜?？傮w而言，病因病機(jī)為正虛邪實，“正虛”指的是以腎虛為主要表現(xiàn)，并貫穿于疾病的整個發(fā)展過程；“邪實”以風(fēng)濕、瘀血和濕熱為主要表現(xiàn)，彼此相互作用、相互促進(jìn)，因此病情更加反復(fù)多變，遷延難愈。周燕妮等[8]認(rèn)為，LN 的發(fā)病主要是由于陽邪、熱邪、火毒之邪的侵襲，導(dǎo)致體內(nèi)陰陽平衡失調(diào)，氣血運(yùn)行不暢，瘀凝脈絡(luò)，熱毒燔灼，從而耗血動血，迫血外溢。熱邪、火毒之邪久留不去，進(jìn)一步損傷陰液，累及臟腑筋骨，逐漸出現(xiàn)本虛標(biāo)實之象。高陽等[9]認(rèn)為，內(nèi)因、外因等多種因素的共同作用下，促使了LN 的發(fā)生。故此病的外因除了風(fēng)寒濕之外，更重要的是熱毒之邪；內(nèi)因主要指的是臟腑虛損，又以腎虛為根本。

辨證分型：目前為止，有關(guān)LN的中醫(yī)辨證分型并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。參考中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會所制定的《狼瘡性腎炎的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》[10]，LN 可以分為風(fēng)濕內(nèi)擾、肝腎陰虛、脾腎陽虛、熱毒熾盛、氣陰兩虛、脾腎氣虛6個主證。此外還有2個兼證：血瘀、濕熱。參考《中藥新藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究指導(dǎo)原則》，可將LN分為4型：熱毒熾盛型、氣陰兩虛型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型。隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，LN 的辨證分型也會更加標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一、完善和量化。目前，可以把西醫(yī)的相關(guān)性指標(biāo)與中醫(yī)辨證分型相互結(jié)合，以便更加全面地掌握LN的發(fā)生、發(fā)展特點以及演變過程，并且為指導(dǎo)臨床用藥、評估預(yù)后、判斷疾病的轉(zhuǎn)歸提供參考依據(jù)。

治療方案：⑴辨證施治：分型治療始終是中醫(yī)區(qū)別于西醫(yī)的最大特色，也是中醫(yī)治療的核心與根本[11]。根據(jù)LN 患者的病情嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)，可以分為3 種辨證施治的方案。①脾腎虧虛型與氣陰兩傷型：主要以補(bǔ)氣為主，根本目的是扶正祛邪。采用補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)陰法治療。選擇茯苓、山藥、白術(shù)、熟地黃等具有補(bǔ)腎健脾效果的藥物；配合當(dāng)歸、女貞子、黃芪、黨參等益氣養(yǎng)陰的藥物，主張“補(bǔ)氣以黃芪用重”的觀點，尤其要重視黃芪與當(dāng)歸配伍，可以起到利水消腫的效果，有效控制腎組織纖維化進(jìn)程，為腎臟功能提供保護(hù)；另外，對于肝腎陰虛型LN，治療宜采取滋養(yǎng)肝腎、養(yǎng)陰清熱，佐以活血解毒，藥用女貞子、枸杞子、牡丹皮、地骨皮、澤瀉、紅花、白花蛇舌草等；脾腎陽虛型，治療宜采取溫補(bǔ)脾腎、利水消腫，佐以活血解毒，藥用熟附子、熟地黃、山藥、茯苓、白術(shù)、益母草、丹參等；陰虛內(nèi)熱型治療以養(yǎng)陰清熱為主，常用藥為青蒿、銀柴胡、沙參、石斛等。②氣血瘀滯型與腎脈阻滯型：遵循“活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)”的治療原則。選擇紅花、牡丹皮、丹參、赤芍、川芎、桃仁等藥物，同時搭配黃芪、黨參、當(dāng)歸等具有益氣活血效果的藥物。③陰虛熱毒型與濁瘀阻滯型：治療原則為“清熱解毒、泄?jié)嵬ǜ保瑫r兼以發(fā)汗、利尿[12]。選擇漏蘆、虎杖、大青葉、黃連等具有解毒化濁功效的藥物；搭配砂仁、白豆蔻、廣藿香、半夏等燥濕、理氣、和胃的藥物；巴戟天、肉蓯蓉等溫腎降濁類藥物；再配以陳皮、厚樸、山楂、枳殼等藥物行氣導(dǎo)滯，最后加入桂枝、澤瀉、茯苓皮等促進(jìn)膀胱氣化，利小便。⑵分期治療：臨床報告稱，與西藥相比，中藥治療LN 的不良反應(yīng)更少、安全性更高，而且還能降低復(fù)發(fā)率[13-15]。在最初使用激素時(多為熱毒熾盛)，可搭配犀角地黃湯、清營湯；長時間、大劑量使用激素時(多為陰虛火旺)，可聯(lián)合杞菊地黃湯、知柏地黃湯等；在激素的撤減期(多為脾腎陽虛)配合真武湯、五苓散、實脾飲；在使用免疫抑制劑時(多為氣陰兩虛、氣血虧虛)，配合八珍湯、歸脾湯，能夠提高激素治療和免疫抑制劑治療的療效。在狼瘡活動期與使用大量激素的時期，患者通常會表現(xiàn)為熱毒瘀血；當(dāng)狼瘡活動得到控制后，則會表現(xiàn)為陰虛與氣虛；之后便會出現(xiàn)腎病綜合征，表現(xiàn)為嚴(yán)重的水腫，病情反復(fù)。可通過清熱活血、益氣活血、養(yǎng)陰活血、溫陽活血等治療方案，減少激素引起的不良反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率。在激素標(biāo)準(zhǔn)療程的基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊與中醫(yī)辨證、分階段治療[16]，具體方案如下。以狼瘡方(半枝蓮、丹參、白花蛇舌草、烏梢蛇、紫草、全蝎、野菊花)作為基本方，根據(jù)患者的病情特點辨證加味。在大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的過程中，特別是高熱后，患者往往會表現(xiàn)為“陰虛”，此時可應(yīng)用腎特靈膠囊；在激素劑量減少或者停用時，患者常表現(xiàn)為“陽氣虧虛”，此時應(yīng)用腎特康膠囊；在環(huán)磷酰胺沖擊治療后，患者的周圍白細(xì)胞減少，表現(xiàn)為“氣血虧虛”，此時可應(yīng)用首烏、北黃芪、雞血藤、黃精、桑葚、山藥、當(dāng)歸、黨參等能夠補(bǔ)氣養(yǎng)血的藥物。

綜上所述，本文分別從中醫(yī)、西醫(yī)角度綜述了狼瘡性腎炎的治療進(jìn)展，以期為臨床治療提供理論與實踐參考。