尼洛替尼一線治療CML獲得臨床深度EMR療效的相關(guān)因素分析*

江慧 汪安友

慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種克隆造血干細(xì)胞增殖性疾病，該病以骨髓造血干細(xì)胞無限制性增生為特征，全球報(bào)道年發(fā)病率約為1.6/100 000～2/100 000，約占成人白血病比例的15%[1-2]。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作為CML靶向基因治療的一線用藥，其中一代TKI治療CML患者的十年生存率達(dá)85%以上，可顯著延長CML患者的生存期[3]。尼洛替尼為第二代TKI靶向藥物，與伊馬替尼等一代TKI藥物相比，其與ABL激酶域結(jié)合的親和力更強(qiáng)，且不易受ABL激酶域突變影響，在CML治療中能夠獲得更快和更深的分子學(xué)反應(yīng)，已逐漸用于CML的一線治療[4]。近年來，針對CML患者的治療已經(jīng)進(jìn)入追求無治療緩解（treatment free remission，TFR）時代，早期獲得臨床早期分子學(xué)反應(yīng)（early molecular response， EMR）或者深度的EMR狀態(tài)是CML患者預(yù)后關(guān)鍵指標(biāo)，國內(nèi)關(guān)于尼洛替尼一線治療CML的早期深度EMR療效研究，以及相關(guān)影響因素探討的研究較少，為此本研究選取本院45例CML慢性期初治患者，觀察尼洛替尼一線治療的早期深度分子學(xué)反應(yīng)療效情況，并分析其潛在的相關(guān)影響因素，報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 回顧性選取分析2016年12月～2020年12月本院血液科收治的CML慢性期患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性髓性白血病中國診斷與治療指南》中CML診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡14～70周歲；外周血或骨髓中原始細(xì)胞＜10%；ECOG評分0～1；既往未曾使用過伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑藥物治療；患者治療依從性好，能配合完成相關(guān)檢查；排除標(biāo)準(zhǔn)：BCR/ABL激酶區(qū)域突變；控制不佳的糖尿病、高血壓者；甲狀腺功能異常者；合并免疫缺陷病、嚴(yán)重器質(zhì)性器官病變、其他惡性腫瘤；活躍的、不可控制的精神疾病。最終納入51例病例，其中男23例，女28例，年齡14～70（37.61±5.34）歲，病程3～9（5.26±1.37）個月，Sokal風(fēng)險(xiǎn)：低危17例、中危19例、高危15例。

2 治療方法 本研究藥物尼洛替尼（達(dá)希納）由瑞士Novartis公司生產(chǎn)，初診CML慢性期者給予300 mg/次，2次/d，于進(jìn)食前1 h或進(jìn)食2 h后以水完整吞服，2次服藥間隔12 h，治療期間不聯(lián)合干擾素等其他治療抗CML藥物治療，治療過程中根據(jù)個體耐受情況及血液檢測指標(biāo)及時調(diào)整劑量，最大治療劑量應(yīng)不高于800 mg/d。

3 觀察指標(biāo) （1）分子學(xué)反應(yīng)：治療初期每周行血常規(guī)檢查，待血象穩(wěn)定后隔周復(fù)查血液生化指標(biāo)；于治療3、6、12個月采集外周血標(biāo)本檢測BCR/ABLIS水平評價分子學(xué)反應(yīng)（BCR/ABLIS檢測計(jì)算方法，采用本中心實(shí)驗(yàn)室定量PCR檢測BCR/ABL分子水平基礎(chǔ)數(shù)值×國際中心標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室比值系數(shù)CF值，本中心CF值為0.71）。根據(jù)國內(nèi)外共識，EMR是指治療3個月BCR/ABLIS≤10%；6個月時BCR/ABLIS≤1%；本研究我們定義早期深度分子學(xué)反應(yīng)（深度EMR）：3個月時BCR/ABLIS水平≤1%，6個月時BCR/ABLIS水平≤0.1%；（2）不良反應(yīng)及預(yù)后：治療過程中監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，包括血液學(xué)不良反應(yīng)與非血液學(xué)不良反應(yīng)，并參照CTCAE4.0版對相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行分級；隨訪截止時間為2021年12月，中位隨訪時間26（12～60）個月，無進(jìn)展生存（PFS）指尼洛替尼治療開始至疾病加速期或急變期區(qū)間的時間。（3）收集患者臨床資料，分析深度EMR的影響因素。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.00軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示 ，符合正態(tài)分布的資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或方差分析，不符合正態(tài)分布資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用多變量二分類Logistic回歸分析模型，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 分子學(xué)反應(yīng) 尼洛替尼一線治療3、6、12個月獲得的早期最佳分子學(xué)反應(yīng)率為82.3%、92.1%、86.2%，3個月時獲得深度EMR為35例（68.6%），未獲得深度EMR為16例（31.4%）；6個月時獲得深度EMR為26例（50.9%），未獲得深度EMR為25例（49.1%）；在治療12個月時獲得主要分子生物學(xué)反應(yīng)（MMR）率為44例（86.2%）；達(dá)MMR的中位時間為4（3～17）個月。

2 不良反應(yīng)及預(yù)后情況 不良反應(yīng)：主要出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（4.4%）、血小板減少（6.7%）、貧血（2.2%），均為1～2級，可在短期內(nèi)恢復(fù)，未出現(xiàn)3～4級血液學(xué)不良反應(yīng)。非血液學(xué)不良反應(yīng)為皮疹（4.4%）、瘙癢（4.4%）、惡心（2.2%），可耐受且經(jīng)對癥治療后可緩解，未出現(xiàn)劑量調(diào)整情況；生存情況：無進(jìn)展生存期率為98%（50/51）。

3 影響深度EMR的影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，尼洛替尼服用前病程、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、外周血原始細(xì)胞及肋下脾長度均與CML患者獲得深度EMR有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1；將上述臨床參數(shù)引入多因素Logistic 回歸分析模型，結(jié)果顯示僅外周血有原始細(xì)胞、巨脾（脾肋下≥7 cm）為影響患者獲得深度EMR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表1 影響CML患者獲得深度EMR的單因素分析

表2 CML患者獲得深度EMR的多因素Logistic回歸分析

討 論

9和22號染色體易位形成BCR-ABL融合基因?qū)е聬盒怨撬柙鲋常彩荂ML發(fā)病的重要機(jī)制[6]。傳統(tǒng)CML患者治療主要采用干擾素、羥基脲及造血干細(xì)胞移植等方法，治療效果并不顯著，CML患者3年生存率僅約50%，且存在骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱等毒副作用較多，同時并未能徹底消除BCR-ABL融合基因[7]。TKI藥物可靶向抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，極大地提升了CML患者的生存率，成為CML患者治療的首選藥物。然而，仍有約30%的一代TKI制劑（伊馬替尼）治療患者會出現(xiàn)耐藥、不耐受而終止治療。與一代TKI相比，二代TKI尼洛替尼可獲得更快更深的分子學(xué)反應(yīng)[8]。而有研究表明[9-10]，CML患者一線TKI治療后能夠?qū)崿F(xiàn)早期分子學(xué)反應(yīng)對患者良好預(yù)后具有積極的意義。近年來隨著二代TKI制劑一線用于CML患者的治療以及分子生物學(xué)深度檢測能力的提升，尼洛替尼為CML患者帶來TFR的治療療效，總體預(yù)后良好，患者不僅從早期的獲得緩解到獲得MMR，再到獲得深度的分子生物學(xué)反應(yīng)（DMR）和持續(xù)的DMR，這些是實(shí)現(xiàn)TFR的根本保障，更有部分CML患者已經(jīng)達(dá)到TFR治療標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床一線治療在TFR治療目標(biāo)時代，以獲得更快、更深、更持久的DMR是部分CML患者的治療目標(biāo)，有研究指出早期深度的分子學(xué)反應(yīng)與后期患者TFR治療目標(biāo)的觸及存在顯著相關(guān)性[11-12]，因此指導(dǎo)治療方案的調(diào)整尤其是一線治療的選擇或?qū)τ谠缙诏熜Р患鸦颊叩闹委煼桨高x擇尤為關(guān)鍵，EMR可預(yù)測CML患者的總體治療反應(yīng)、對患者后期獲得DMR的累積率存在一定影響。既往臨床研究多以觀察CML患者EMR療效指標(biāo)，以及影響EMR相關(guān)因素的臨床特征為主。近年來隨著持續(xù)的DMR是TFR觸及和成功的保障，更早更快更深獲得DMR日益受到臨床研究者的關(guān)注，因此本研究重點(diǎn)觀察CML患者早期深度的分子生物學(xué)反應(yīng)（即深度EMR）及其相關(guān)影響因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，尼洛替尼一線治療3、6、12個月獲得的最佳分子學(xué)反應(yīng)率為82.3%、92.1%和86.2%，3個月時獲得深度EMR為35例（68.6%），6個月時獲得深度EMR為26例（50.9%）；在治療12個月時獲得主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR，BCR/ABLIS水平≤0.1%）率分別為44例（86.2%）；達(dá)MMR的中位時間為4（3～17）個月。提示尼洛替尼一線治療CML不僅可獲得EMR，而且可獲得深度EMR。薛磊等[13]報(bào)道提示尼洛替尼一線治療CML獲得EMR率可達(dá)94.44% ；殷華等[14]提出尼洛替尼一線治療CML的累積MMR發(fā)生率為72.22%，這些與本研究結(jié)果基本相符。我們同時對比分析了一代TKI伊馬替尼和二代TKI尼洛替尼一線治療CML患者早期獲得深度EMR的差異，期間我們與本中心既往193例采用伊馬替尼一線治療CML患者數(shù)據(jù)作了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示伊馬替尼vs. 尼洛替尼治療獲得深度EMR：3個月24%vs.68.6%；6個月25.2%vs. 50.9%。尼洛替尼與ABL激酶結(jié)合的親和力較伊馬替尼高出30倍[15-17]，從而能獲得早期更深的分子學(xué)反應(yīng)。此外，尼洛替尼治療CML具有較高的安全性，本研究中CML患者主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血，均為1～2級，可在短期內(nèi)恢復(fù)，未出現(xiàn)3～4級血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)；患者耐受較好，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致[18]。

早期分子學(xué)反應(yīng)與CML預(yù)后長期緩解關(guān)系密切，3個月BCR/ABLIS≤10%能夠預(yù)測良好的預(yù)后[19]，但這種預(yù)測是重點(diǎn)關(guān)注CML患者后期長期的MMR緩解狀態(tài)。近年來，隨著CML患者對TFR治療效果的追求，患者疾病的深度緩解逐步受到臨床研究者的重視，尤其CML患者早期分子生物學(xué)緩解的深度。早期3個月、6個月獲得深度EMR的患者后期觸及TFR的概率更高。本研究重點(diǎn)探討分析影響深度EMR的潛在臨床相關(guān)因素：尼洛替尼前病程、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、外周血原始細(xì)胞及肋下脾長度，這些因素均與CML患者獲得深度EMR有關(guān)，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示僅外周血原始細(xì)胞、巨脾為影響患者獲得深度EMR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜0.05。外周血原始細(xì)胞分布是CML分期的重要參數(shù)，CML慢性期患者外周血原始細(xì)胞低于10%，同時原始細(xì)胞也是Sokal積分評估的重要依據(jù)，原始細(xì)胞越高，Sokal風(fēng)險(xiǎn)等級越高，而中高風(fēng)險(xiǎn)的 CML患者獲得早期分子學(xué)反應(yīng)難度較大，預(yù)后較差[20]。同時，巨脾為公認(rèn)的CML預(yù)后不良的高危因素，常用的預(yù)后評分系統(tǒng)Sokal、EURO及EUTOS均將巨脾歸為參考因素。脾臟是最重要的髓外造血器官，也是CML最常累及的臟器，CML所致的幼稚細(xì)胞大量淤積于循環(huán)中，脾臟會反復(fù)吞噬不成熟的細(xì)胞，引起脾臟功能的亢進(jìn)而出現(xiàn)代償性的增大，尤其在加速期，可見脾臟明顯增大。因此，外周血有原始細(xì)胞、巨脾對于CML患者早期獲得深度EMR可能是密切相關(guān)因素。在TFR治療時代，這些因素對于臨床部分以TFR為治療目標(biāo)的CML患者早期治療的選擇尤為重要，也值得臨床深入研究探討。

綜上所述，尼洛替尼一線治療慢性粒細(xì)胞白血病可有助于獲得更加深度的早期分子學(xué)反應(yīng)，具有較高的安全性；但在部分追求TFR為治療目標(biāo)的患者，即使采用尼羅替尼一線治療，患者早期外周血伴有原始細(xì)胞、巨脾可能影響早期獲得深度EMR，不利于患者盡早觸及TFR，故這部分CML患者的初始治療仍值得臨床進(jìn)一步探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突