紅景天苷抗惡性腫瘤作用研究進(jìn)展

張玉珂 劉培民 王玉萍

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450053；2.河南省中醫(yī)院，河南鄭州 450002）

紅景天苷是中藥紅景天的主要活性成分之一。紅景天最早見于《四部醫(yī)典》[1]，其性平味澀，善治肺熱咳嗽、瘟疫等。李時(shí)珍在《本草綱目》[2]中記載：紅景天，本經(jīng)上品，祛邪惡氣，補(bǔ)諸不足，為補(bǔ)益之佳品。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，當(dāng)機(jī)體正氣虧虛，外邪乘虛而入，耗傷正氣，日久則加重氣、血、津、液代謝失常，加劇痰、瘀、癌毒的相互郁結(jié)，導(dǎo)致氣機(jī)不暢、血運(yùn)無源，出現(xiàn)氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)等多種病理變化，聚結(jié)成毒，內(nèi)蘊(yùn)為瘤。

紅景天臨床上常用于多種惡性腫瘤的防治。經(jīng)藥理學(xué)機(jī)制及臨床研究表明，紅景天主要活性成分紅景天苷是一種從紅景天中分離出的苯丙素苷，具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、降血脂、調(diào)節(jié)心功能、抗心律失常、控制血糖和抗惡性腫瘤等作用[3]。其抗腫瘤作用機(jī)制主要表現(xiàn)在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、減少機(jī)體炎癥反應(yīng)及提高化療完成率等方面，臨床上廣泛用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤[4]。本文對(duì)近年來關(guān)于紅景天苷抗腫瘤作用機(jī)制的研究報(bào)道加以收集整理，以期為后續(xù)的研究及臨床應(yīng)用提供思路。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化或腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生是由于機(jī)體調(diào)控基因失常，進(jìn)而細(xì)胞生長(zhǎng)周期紊亂、惡性增殖所致[5]。研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的紅景天苷可通過降低腫瘤中的細(xì)胞周期素依賴性激酶（cyclindependent kinases，CDK）和 細(xì) 胞 周 期 蛋 白D1（cyclin D1）水平，使得細(xì)胞在進(jìn)入G1期時(shí)發(fā)生停滯；或通過減少CDK2和細(xì)胞周期蛋白B1（cyclin B1）而阻滯細(xì)胞進(jìn)入G2期，使細(xì)胞阻滯于DNA合成前期和合成后期，并上調(diào)CDK抑制因子p27 Kip1、p21 Cip1和半胱天冬酶9D的表達(dá)，從而降低乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的增殖、侵襲能力[6]。紅景天苷作為抗氧化劑，能夠激活細(xì)胞抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制體內(nèi)腦膠質(zhì)瘤的形成和增殖，并改善腫瘤局部微環(huán)境[7]。此外，腫瘤細(xì)胞增殖的快慢主要取決于細(xì)胞存在于G0/G1期的時(shí)間長(zhǎng)短[8]。章廣玲等[9]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷能夠阻滯細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入DNA合成期和細(xì)胞分裂期，使多數(shù)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，阻滯cyclin E、cyclin D的表達(dá)及其與相應(yīng)CDK2、CDK4、CDK6的結(jié)合，終止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，抑制胃癌細(xì)胞NUGC-3的增殖。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡即細(xì)胞的程序性死亡，是細(xì)胞生物學(xué)行為中的一種復(fù)雜的生理過程，受細(xì)胞內(nèi)外多種因子調(diào)控，其中發(fā)揮重要作用的是促凋亡基因Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2，其中Bax有促進(jìn)細(xì)胞凋亡功能，而Bcl-2能夠抑制細(xì)胞的凋亡[10-11]。龐曉斌等[12]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷能夠下調(diào)肝癌細(xì)胞內(nèi)Bcl-2的表達(dá)，并刺激Bax的轉(zhuǎn)錄和促進(jìn)凋亡蛋白cleaved-胱天蛋 白 酶（caspase）-3、cleaved-caspase-9和cleaved-PARP的表達(dá)，激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡刺激因子從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且結(jié)果呈劑量依賴性。另有研究表明，紅景天苷通過下調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白cdc 2、cycling 1、CDK2和cyclin A表 達(dá)，使 細(xì) 胞 在G2/M和S期時(shí)內(nèi)細(xì)胞核受到破壞，并上調(diào)Bax和跨膜糖蛋白Fas的表達(dá)量，增加線粒體膜的通透性，刺激細(xì)胞色素C（cytochrome C）釋放乳酸脫氫酶（LDH），激活caspase家族蛋白，引發(fā)細(xì)胞凋亡的聯(lián)級(jí)反應(yīng)[13-14]。此外，細(xì)胞分化啟動(dòng)受c-myc、c-fos、p53 等原癌基因的調(diào)控[15]。研究表明，紅景天苷可下調(diào)裸鼠乳腺癌細(xì)胞中的c-fos、p53的基因表達(dá)，降低細(xì)胞核內(nèi)DNA表達(dá)量，刺激腫瘤細(xì)胞的凋亡，降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并抑制移植瘤的生長(zhǎng)[16]。

3 阻滯腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

當(dāng)腫瘤組織內(nèi)相關(guān)細(xì)胞內(nèi)血管生成因子的動(dòng)態(tài)平衡被打破，使得促血管生成分子分泌增加，刺激新生血管出現(xiàn)[17]。新生血管通過向附近各組織器官輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)，促使腫瘤細(xì)胞向周圍發(fā)生浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移[18]。劉寬等[19]研究結(jié)果顯示，紅景天苷通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)，抑制上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT），降低腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)降解能力，減少新生血管，并增加細(xì)胞的黏附力，阻滯腫瘤細(xì)胞的遷移；同時(shí)通過抑制cyclin A2的表達(dá)，使得C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)變受到阻礙，阻滯其增殖進(jìn)程。另有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以降低促血管生成因子[如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）]和促炎細(xì)胞因子[環(huán)氧化酶（COX）-2、誘導(dǎo)型NOS（iNOS）和腫瘤壞死因子（TNF-α）]的表達(dá)，減少抗凋亡蛋白Bcl-2的合成，升高促凋亡蛋白Bax所占比例，從而減少非小細(xì)胞肺癌H1975細(xì)胞的遷移[20]。

4 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

細(xì)胞信號(hào)通路傳導(dǎo)過程中若某個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，則會(huì)引起細(xì)胞生長(zhǎng)凋亡失控，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生。Janus激酶2/轉(zhuǎn)錄活化因子3（JAK2/STAT3）通路直接參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲，激活后可促進(jìn)腫瘤間質(zhì)的生長(zhǎng)，并阻滯免疫細(xì)胞的分化[21]。黃進(jìn)等[22]研究表明，高劑量紅景天苷能夠通過抑制JAK2/STAT3 信號(hào)通路傳導(dǎo)，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)p-JAK2、p-STAT3 蛋白表達(dá)水平，減少細(xì)胞內(nèi)脫氧胸腺嘧啶核苷（TdR）的摻入量以抑制宮頸鱗癌C33A細(xì)胞的增殖。另有實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，紅景天苷可通過抑制JAK2/STAT3 信號(hào)通路中的蛋白磷酸化水平，調(diào)控該信號(hào)通路的傳導(dǎo)，降低VEGF和MMP對(duì)結(jié)腸癌SW1116 細(xì)胞系的刺激，使其遷移和侵襲能力受阻[23]。

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖分化、應(yīng)激凋亡等具有調(diào)節(jié)作用，其中最主要的是細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）介導(dǎo)通路，激活后常以磷酸化的形式顯現(xiàn)，磷酸化p-ERK1/2通過激活蛋白酶體系統(tǒng)，增加原癌基因c-Myc活性，誘導(dǎo)抑癌基因Bim的降解，促使腫瘤細(xì)胞增殖[24-25]。李倩等[26]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷能夠降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)水平、c-Myc及p-ERK1/2水平，增加促細(xì)胞凋亡蛋白活性，破壞腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)從而遏制腫瘤細(xì)胞惡性增殖。此外，紅景天苷能夠降低胃癌細(xì)胞系SNU-216和MGC803中p21、Bcl-2、p-ROCK1和 波 形 蛋白指數(shù)，刺激cyclin D1、Bax、caspase酶分泌，使腫瘤抑制因子microRNA-99a（miR-99a）/胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R）軸呈現(xiàn)高表達(dá)，抑制MAPK/ERK和磷脂酰肌醇-3-激酶蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路來阻斷胃癌SNU-216細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[27]。

5 增強(qiáng)機(jī)體免疫功能

腫瘤的產(chǎn)生、生長(zhǎng)與機(jī)體免疫功能有關(guān)，惡性腫瘤患者的外周血中淋巴細(xì)胞因子互相影響，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，因此提高機(jī)體免疫功能對(duì)腫瘤細(xì)胞有一定的抑制作用。王娜等[28]研究表明，紅景天苷能夠增加荷瘤小鼠體內(nèi)免疫球蛋白IgG、IgM含量及抗體生成細(xì)胞水平，提高單核巨噬細(xì)胞的吞噬指數(shù)及吞噬活性，誘導(dǎo)其刺激NK細(xì)胞和T細(xì)胞活化，升高免疫因子水平，增強(qiáng)小鼠的非特異性免疫功能。此外，紅景天苷還可降低肺癌荷瘤小鼠腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg在CD4+、CD25+Treg中所占比例，調(diào)控腫瘤局部免疫抑制環(huán)境狀態(tài)，增加腫瘤中CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量，提高腫瘤局部特異性細(xì)胞免疫功能，并上調(diào)Lewis荷瘤小鼠血清中γ干擾素（IFN-γ）和白細(xì)胞介素2（IL-2）的水平，間接增強(qiáng)脾臟T淋巴細(xì)胞（CTL）的殺傷能力，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能和抗腫瘤作用[29]。免疫能力隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸衰退，但有研究表明，紅景天苷可通過刺激老年大鼠的總T細(xì)胞（CD3）和T輔助細(xì)胞（CD4）增長(zhǎng)，提高DTH應(yīng)答水平（T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答），激發(fā)機(jī)體的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，抵消免疫衰老，并維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[30]。

6 減少機(jī)體炎癥反應(yīng)

炎癥被公認(rèn)為是癌癥的重要標(biāo)志之一，當(dāng)機(jī)體受到感染、創(chuàng)傷后免疫系統(tǒng)被激活，被激活的單核/巨噬細(xì)胞會(huì)釋放大量細(xì)胞因子，如炎癥因子、趨化因子等，這些因子與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合后在腫瘤局部形成新的微環(huán)境以維持慢性炎癥，并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[31]。研究表明，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）能夠調(diào)控腫瘤局部微環(huán)境，抑制內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖，降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲能力[32]。紅景天苷能夠刺激胃癌細(xì)胞NUGC-3中TGF-β1 mRNA和TGF-β1蛋白的表達(dá)，激活TGF-β信號(hào)通路傳導(dǎo)，降低局部炎癥反應(yīng)，影響腫瘤細(xì)胞增殖周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在上皮細(xì)胞和造血細(xì)胞中均具有抑瘤作用，但其錯(cuò)誤的調(diào)控易引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和免疫性疾病。紅景天苷作為抗氧化劑，通過調(diào)控MAPK/NF-κB通路抑制促炎細(xì)胞因子合成，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化活性，減輕炎癥效應(yīng)物、抗原呈遞因子和免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)失調(diào)，降低胃炎和胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[33]。

7 提高化療完成率

化療作為惡性腫瘤的主要治法，不足之處體現(xiàn)在毒副反應(yīng)大，且長(zhǎng)期使用易誘發(fā)腫瘤細(xì)胞耐藥，降低化療完成率，影響預(yù)后。腫瘤組織內(nèi)普遍呈缺氧狀態(tài)，降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的化學(xué)敏感度，紅景天苷聯(lián)合給藥可逆轉(zhuǎn)鉑類藥物的耐藥性，并抑制缺氧腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是紅景天苷抑制缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）信號(hào)通路傳導(dǎo)，促進(jìn)HIF-1α的體內(nèi)降解，抑制缺氧誘導(dǎo)的EMT，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的敏感性和耐藥性[34-35]。另有研究表明，紅景天苷聯(lián)合奧沙利鉑（LOHP）方案在阻滯結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞周期的同時(shí)，提高了對(duì)細(xì)胞周期非特異性藥物L(fēng)-OHP的敏感性[36]。此外，紅景天苷亦能增強(qiáng)胃癌7901/DDP細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[27]。

8 結(jié)語

綜上所述，紅景天苷作為傳統(tǒng)補(bǔ)益中藥紅景天的主要活性成分，可通過多種通路和多個(gè)靶向性發(fā)揮抗惡性腫瘤作用。雖然紅景天苷在調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的機(jī)制研究方面已取得一定進(jìn)展，但尚缺乏以中醫(yī)辨證論治為基礎(chǔ)的臨床研究。今后需進(jìn)一步研究分析其中醫(yī)作用機(jī)制，為臨床診療、減少放化療導(dǎo)致的副反應(yīng)、延長(zhǎng)癌癥患者生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量提供科學(xué)依據(jù)。