植物SINA E3泛素連接酶功能的研究進(jìn)展

湯曉麗 姜福東 張洪霞

（1.魯東大學(xué)農(nóng)林工程研究院，煙臺 264025；2.煙臺市農(nóng)業(yè)科學(xué)研究院，煙臺 264000）

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system，UPS）是真核生物細(xì)胞中重要且廣泛存在的蛋白平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)，通過介導(dǎo)細(xì)胞中錯誤折疊、受損傷、壽命較短的特別是具有調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)（轉(zhuǎn)錄因子和信號激酶）的泛素化降解，幾乎參與細(xì)胞中所有的生物學(xué)過程，是細(xì)胞中一種重要的翻譯后調(diào)節(jié)機(jī)制，更是細(xì)胞正常生命活動秩序不可或缺的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)［1-4］。UPS由泛素激活酶E1、泛素結(jié)合酶E2、泛素連接酶E3、含76個(gè)氨基酸的泛素分子及26S蛋白酶體構(gòu)成［5］。其中，泛素連接酶E3的種類和數(shù)量復(fù)雜多樣決定UPS所降解靶蛋白的特異性［3］。

SINA（seven in absentia）E3泛素連接酶是一類RING（really interesting new gene）型E3泛素連接酶，蛋白的N端具有負(fù)責(zé)與E2酶結(jié)合的RING結(jié)構(gòu)域，C端是典型的SINA結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)蛋白的二聚體化以及與底物蛋白的結(jié)合［6-7］。最早關(guān)于SINA E3泛素連接酶的報(bào)道來自果蠅。在果蠅眼睛R7視光細(xì)胞的分化發(fā)育過程中，果蠅SINA發(fā)揮重要作用［8］。哺乳動物小鼠的SINA在脊椎動物的發(fā)育衍化過程中具有重要作用［9］。果蠅SINA編碼的E3泛素連接酶與轉(zhuǎn)錄抑制子Tramtrack（TTK）互作，介導(dǎo)TTK泛素化降解，影響果蠅眼睛R7細(xì)胞向視光細(xì)胞的分化［10］。同年，在人類中也發(fā)現(xiàn)了SINA的同源基因，隨著研究的不斷深入，越來越多的研究表明SINA編碼的E3泛素連接酶在生物體中的作用重要且廣泛［11-16］。然而，與動物相比，SINA E3泛素連接酶在植物中的研究起步較晚（表1）。本研究對目前SINA在植物中的功能研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)概述。

表1 目前研究報(bào)道的植物體中的SINATable 1 Reported SINA genes in plant at present

1 SINA E3泛素連接酶在植物生長發(fā)育中的功能

擬南芥（Arabidopsis thaliana）SINAT5是植物體中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的SINA E3泛素連接酶。2002年，Xie等［23］以AtNAC1為誘餌蛋白，尋找互作蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)了SINAT5。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SINAT5與AtNAC1互作，并將其泛素化，進(jìn)而通過泛素介導(dǎo)的蛋白酶體途徑將其降解，終止植物體由AtNAC1傳導(dǎo)的生長素信號，實(shí)現(xiàn)了對植物側(cè)根發(fā)育的調(diào)控。雖然生長素信號可以同時(shí)誘導(dǎo)SINAT5和AtNAC1（2個(gè)在生長素信號傳導(dǎo)中具有拮抗作用的基因）的表達(dá)，但是，在生長素信號的傳導(dǎo)中，SINAT5對AtNAC1的翻譯后調(diào)節(jié)發(fā)揮了最終的決定性作用，調(diào)

節(jié)了植物的生長發(fā)育。另外，置換SINAT5的RING結(jié)構(gòu)域酶活位點(diǎn)的關(guān)鍵氨基酸，使其喪失泛素連接酶活性，其對應(yīng)的超表達(dá)株系則表現(xiàn)出側(cè)根數(shù)量增加。SINAT5以二聚體形式發(fā)揮作用，雖然突變的SINAT5仍可以參與二聚體化，但不具有連接酶的活性，因此，突變的SINAT5競爭性抑制了活性二聚體的產(chǎn)生，發(fā)揮了相反的生物學(xué)作用［23］。2008年，den Herder等［18］在苜蓿中進(jìn)行了SINAT5異源表達(dá)，得到了相同的結(jié)果。超表達(dá)SINAT5轉(zhuǎn)基因苜蓿側(cè)根數(shù)量明顯減少，而SINAT5功能缺失突變體（SINAT5DN）的側(cè)根數(shù)量明顯增加［18］。超表達(dá)SINAT5DN轉(zhuǎn)基因植株的地上部長勢和葉片大小明顯優(yōu)于野生型［18］。綜上所述，SINA E3泛素連接酶對植物正常生長發(fā)育具有重要作用。

續(xù)表Continued

Park等［24］發(fā)現(xiàn)在擬南芥由營養(yǎng)生長向生殖生長轉(zhuǎn)變的過程中，SINAT5參與調(diào)控了擬南芥的開花。FLC（flowering locus C）是一個(gè)MADS-box轉(zhuǎn)錄因子，與SINAT5互作，通過抑制成花誘導(dǎo)過程中的一系列基因（如FT、SOC1等），進(jìn)而抑制植物的開花過程［24-26］。LHY蛋白是擬南芥生物周期節(jié)律的一個(gè)關(guān)鍵組分，能夠根據(jù)外界光照和溫度的變化調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)活動和植物體的生理適應(yīng)。SINAT5介導(dǎo)LHY（late elongated hypocotyl）蛋白的泛素化降解，進(jìn)而調(diào)節(jié)擬南芥的開花時(shí)間［27-29］。研究還發(fā)現(xiàn)，光信號的傳導(dǎo)蛋白DET1（DE-ETIOLATED1）可以抑制SINAT5對LHY的泛素化降解。因此，SINAT5通過對靶蛋白的泛素化降解建立了光周期與植物開花時(shí)間的聯(lián)系，對植物的生長發(fā)育特別是由營養(yǎng)生長向生殖生長的轉(zhuǎn)變發(fā)揮重要作用。

擬南芥SINA E3泛素連接酶基因家族有5個(gè)成員，SINAT2是擬南芥中第二個(gè)被發(fā)現(xiàn)的SINA E3泛素連接酶基因，也參與了擬南芥正常生長發(fā)育的調(diào)節(jié)過程。Welsch等［30］研究發(fā)現(xiàn)，SINAT2通過與RAP2.2（乙烯響應(yīng)元件結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子）互作，影響擬南芥類胡蘿卜素的合成。油菜素內(nèi)酯（BRs）是一類新型的廣譜植物生長調(diào)節(jié)劑，參與調(diào)節(jié)植物的營養(yǎng)生長、生殖生長、種子發(fā)芽以及衰老等一系列的生長發(fā)育過程［31］。BRI1-EMS-SUPPRE SSOR 1（BES1）是BR信號通路中一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)BR信號下游基因的表達(dá)［32］。擬南芥5個(gè)SINA E3均能與BES1互作，促進(jìn)光下BES1的降解，抑制其下游基因的表達(dá)，從而光下植株下胚軸的伸長生長被抑制［33］。相反，在黑暗條件下，SINAs發(fā)生自泛素化降解，BES1蛋白正常發(fā)揮生物學(xué)功能，促進(jìn)植株下胚軸的伸長生長。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，SINAs光下積累量增加，反之減少，BES1含量也隨之發(fā)生變化［33］。因此，表明SINA E3通過介導(dǎo)BES1的降解，連通了光信號和BR信號，調(diào)節(jié)了植物的光形態(tài)建成。Wang等［20］研究發(fā)現(xiàn)超表達(dá)SlSINA2轉(zhuǎn)基因番茄的葉片顏色變淺，葉綠素含量降低，植株生長發(fā)育遲緩，嚴(yán)重影響了番茄正常的生長發(fā)育，還發(fā)現(xiàn)超表達(dá)SlSINA5轉(zhuǎn)基因番茄的花發(fā)育出現(xiàn)異常，花萼、花瓣、雄蕊以及整朵花均不同程度地變小，但具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。因此，不同的SINA E3通過靶向介導(dǎo)各種各樣靶蛋白的降解，調(diào)節(jié)植物復(fù)雜多樣的生長發(fā)育過程。

2 SINA E3泛素連接酶在植物響應(yīng)逆境脅迫中的功能

隨著研究的不斷深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，SINA E3除了調(diào)節(jié)植物生長發(fā)育外，還參與了植物對多種逆境脅迫的響應(yīng)。植物中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)參與逆境脅迫響應(yīng)的SINA E3是水稻（Oryza sativa）的OsDIS1（Oryza sativa drought-induced SINA protein 1）。2011年Ning等［34］篩選獲得受干旱誘導(dǎo)表達(dá)的OsDIS1，OsDIS1抑制了水稻的抗旱性。隨后，Ning等［35］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)OsDIS1通過與OsSKIPa（干旱和鹽脅迫的正調(diào)因子）互作，影響了下游脅迫應(yīng)答響應(yīng)基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)水稻的抗旱性。

與水稻SINA E3功能恰恰相反，AtSINA2提高了擬南芥的干旱脅迫抗性，超表達(dá)AtSINA2后，轉(zhuǎn)基因擬南芥的抗旱性明顯增強(qiáng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，干旱條件下AtSINA2促進(jìn)ABA介導(dǎo)的植物葉片氣孔的閉合，降低水分散失，進(jìn)而提高了轉(zhuǎn)基因植株的抗旱性［36］。與擬南芥 5 個(gè) SINA E3（SINAT1-SINAT5）相比，AtSINA2（也被稱為SINAT6）的N端含有一個(gè)不完整的RING結(jié)構(gòu)域，認(rèn)為與SINAT5DN一樣，AtSINA2沒有E3泛素連接酶的活性，競爭性抑制了活性二聚體的產(chǎn)生，因此，發(fā)揮了與OsDIS1截然相反的作用［36］。然而，2018年Chen等［37］研究發(fā)現(xiàn)，AtSINA2蛋白N端的B-box結(jié)構(gòu)域彌補(bǔ)了不完整的RING結(jié)構(gòu)域，使其仍具有E3泛素連接酶的活性。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)AtSINA2可以與CDKG1（細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白激酶G1）互作，而CDKG1對AtSINA2的磷酸化直接影響了AtSINA2的穩(wěn)定性，進(jìn)而調(diào)節(jié)了植物體對ABA和滲透脅迫的響應(yīng)［37］，表明SINA E3調(diào)節(jié)其靶蛋白穩(wěn)定性的同時(shí)，其自身的活性功能同樣受蛋白的磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)，因此，SINA E3發(fā)揮功能的機(jī)制復(fù)雜而多樣。ICE（INDUCER OF CBF EXPRESSION）是一類MYC型bHLH轉(zhuǎn)錄因子，目前，ICE-CBF-COR轉(zhuǎn)錄級聯(lián)途徑是已知植物體中重要的冷脅迫響應(yīng)信號途徑［38］。2017年，F(xiàn)an等［22］研究發(fā)現(xiàn)香蕉SINAE3還參與了植物對冷脅迫的響應(yīng)，發(fā)現(xiàn)MaSINA1通過泛素化降解轉(zhuǎn)錄因子MaICE1，進(jìn)而抑制MaICE1下游冷脅迫重要調(diào)節(jié)因子MaNAC1的表達(dá)，調(diào)節(jié)植物對冷脅迫的應(yīng)答響應(yīng)。

ABA是所有植物激素中最重要也是作用最廣泛的一種激素，其處于植物對非生物脅迫應(yīng)答調(diào)節(jié)的核心，被稱為“植物逆境激素”。AtSINA2通過調(diào)節(jié)由ABA介導(dǎo)的氣孔閉合而提高植物的抗旱性［36］。2020 年 Li等［21］發(fā)現(xiàn)蘋果 MdSINA2 可以被ABA誘導(dǎo)表達(dá)，超表達(dá)MdSINA2轉(zhuǎn)基因蘋果愈傷和擬南芥均表現(xiàn)出ABA敏感，說明與AtSINA2一樣，MdSINA2參與了ABA信號調(diào)節(jié)植物對干旱等多種逆境脅迫的應(yīng)答響應(yīng)［21］。同時(shí)，蘋果SINA E3還調(diào)節(jié)植物對營養(yǎng)元素匱乏的響應(yīng)。2020年，Xia等［39］發(fā)現(xiàn)超表達(dá)SINAT1、SINAT2、SINAT3和SINAT4的轉(zhuǎn)基因植株對ABA的敏感性增加，SINATs通過泛素化降解FREE1和VPS23A（蛋白運(yùn)輸?shù)陌麅?nèi)分揀復(fù)合體的關(guān)鍵組分），解除它們對ABA受體PYR和PYL4的抑制作用，進(jìn)而參與植物的ABA信號傳導(dǎo)。當(dāng)植物體中ABA含量升高，SINATs受誘導(dǎo)含量升高，與FREE1和VPS23A發(fā)生互作，將其降解，此時(shí)ABA的受體被釋放發(fā)揮作用，啟動ABA的傳導(dǎo)及響應(yīng)基因的表達(dá)，植物體表現(xiàn)出對ABA的應(yīng)答響應(yīng)。

3 SINA E3泛素連接酶在植物與其他生物互作中的功能

植物固著生長的特性使植物被動遭受外界環(huán)境的各種有利因素和不利因素的影響，SINA E3不僅調(diào)節(jié)植物在適宜條件下的生長發(fā)育，同時(shí)也參與植物對各種不利環(huán)境條件的應(yīng)答。當(dāng)外界環(huán)境營養(yǎng)條件匱乏時(shí)，植物一方面通過改變根系的構(gòu)型，盡可能多地從外界土壤中吸收養(yǎng)分；另一方面，植物利用根系與土壤中各類生物建立共生關(guān)系來吸收養(yǎng)分［40］。在根系的構(gòu)型方面，SINAT5通過影響根毛的多少來發(fā)揮作用。SINA E3在植物根系與土壤中各類生物相互作用中也發(fā)揮著重要作用。

den Herder等［18］發(fā) 現(xiàn) 異 源 表 達(dá) SINAT5和SINAT5DN的苜蓿，不僅影響了它的正常生長發(fā)育，同時(shí)也影響了根毛與根瘤菌之間的相互作用，抑制了根瘤菌與根毛形成穩(wěn)定的共生關(guān)系和共生結(jié)構(gòu)。共生類受體蛋白激酶（symbiosis receptor-like kinase，SYMRK）是微生物信號分子刺激植物根細(xì)胞后，植物體進(jìn)行共生信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵組分［41］。2012年，den Herder等［19］發(fā)現(xiàn)百脈根中的LjSINA4 E3可以與SYMRK互作，并且超表達(dá)LjSINA4后，SYMRK蛋白含量降低，抑制了與微生物進(jìn)行互利共生信號的傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制了百脈根與根瘤菌的相互作用。

SINA E3除了參與植物與共生微生物之間的相互作用外，還參與了植物與病原微生物之間的相互作用。2016年Miao等［42］發(fā)現(xiàn)番茄SlSINA3可以將轉(zhuǎn)錄因子SlNAC1泛素化降解。SlNAC1是番茄脅迫相關(guān)NAC轉(zhuǎn)錄因子，可以被病原微生物假單胞菌（Pseudomonas）誘導(dǎo)表達(dá)，是植物防御病原微生物侵染的有效策略。當(dāng)煙草SlNAC1同源基因被抑制表達(dá)后，煙草對假單胞菌的敏感性明顯增強(qiáng)［43］。超表達(dá)SlSINA3后，抑制了阻力蛋白R（resistance）蛋白誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)（hypersensitive response，HR）。因此，SlSINA3通過翻譯后水平的調(diào)節(jié)作用，抑制了番茄對病原微生物的防御反應(yīng)。除了SlSINA3以外，番茄其他SINA E3也參與了番茄對病原微生物的防御響應(yīng)。其中，SlSINA4可以激活細(xì)胞中防御相關(guān)信號的傳導(dǎo)，促進(jìn)植物體對病原微生物侵染的應(yīng)答響應(yīng)。與SlSINA4不同，SlSINA1、SlSINA2、SlSINA5和SlSINA6則是通過降解R蛋白下游的相關(guān)組分，發(fā)揮與SlSINA3相同的功能，抑制植物對病原微生物的防御響應(yīng)［43］。因此，面對外界病原微生物的入侵，植物體中不同SINA E3發(fā)揮著各自不同的作用，有的相互協(xié)同發(fā)揮作用，有的相互拮抗發(fā)揮作用，共同調(diào)節(jié)植物體對病原微生物的響應(yīng)。

4 SINA E3泛素連接酶在植物細(xì)胞自噬中的功能

與UPS對細(xì)胞中蛋白平衡調(diào)節(jié)作用一樣，細(xì)胞自噬（autophagy）是細(xì)胞中另一個(gè)重要的蛋白平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)。其中，UPS是對壽命較短、錯誤折疊以及受損傷蛋白的主要降解途徑，細(xì)胞自噬主要負(fù)責(zé)清除大的胞質(zhì)組分，包括聚集的蛋白、喪失功能的細(xì)胞器和侵入的病原菌［39］。兩個(gè)蛋白平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)分別發(fā)揮不同的作用，又保持著千絲萬縷的聯(lián)系。如前所述，SINA E3通過泛素化調(diào)節(jié)植物BR信號途徑BES1轉(zhuǎn)錄因子的穩(wěn)定性，進(jìn)而參與植物的光形態(tài)建成［33］。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)SINAT2可以與泛素結(jié)合受體蛋白DOMINANT SUPPRESSOR OF KAR 2（DSK2）直接互作，參與BES1-DSK2-ATG8復(fù)合體的構(gòu)成，介導(dǎo)BES1經(jīng)細(xì)胞自噬途徑的降解，表明植物在逆境脅迫和N或C元素缺乏的條件下，SINA E3可以通過同時(shí)激活泛素蛋白酶途徑和細(xì)胞自噬途徑對BES1的降解［33］。因此，SINA E3在細(xì)胞自噬過程中具有抑制植物在逆境下生長發(fā)育，提高植物抗逆性的作用，維持了植物在逆境條件下生長和抗性能力的平衡。

2017年，Qi等［44］研究發(fā)現(xiàn)SINAT1、SINAT2和SINA2均可直接與細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白ATGs發(fā)生互作，參與細(xì)胞自噬過程的調(diào)節(jié)。SINAT1/SINAT2和SINA2在調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬方面發(fā)揮著相反作用，當(dāng)植物體的營養(yǎng)條件良好時(shí)，SINAT1和SINAT2促進(jìn)ATG6蛋白的泛素化降解，抑制細(xì)胞自噬；當(dāng)營養(yǎng)條件匱乏時(shí)，SINA2被誘導(dǎo)表達(dá)，發(fā)揮相反作用，抑制ATG6的泛素化降解，促進(jìn)細(xì)胞自噬［44］。同時(shí)研究還指出，SINAT1和SINAT2在調(diào)節(jié)ATG6方面具有一定程度的功能冗余。因此該研究表明，植物體中SINA E3對細(xì)胞生命活動的調(diào)節(jié)精準(zhǔn)而多樣，不僅可以通過UPS途徑直接發(fā)揮作用，同時(shí)也可以通過間接影響與UPS平行的其他調(diào)節(jié)途徑來發(fā)揮作用，實(shí)現(xiàn)了功能的進(jìn)一步強(qiáng)化。而對于每一個(gè)SINA E3及其家族成員具體的生物學(xué)功能還需要更深入細(xì)致的研究和探索。2020年，Qi等［45］再次發(fā)現(xiàn)SINAT1、SINAT2和SINA2還可以與自噬相關(guān)蛋白ATG13互作。ATG13通過與ATG1互作形成蛋白激酶復(fù)合體調(diào)節(jié)自噬小體的形成，進(jìn)而調(diào)節(jié)植物細(xì)胞自噬的過程［46］。植物體在不同的營養(yǎng)條件下，就是通過SINAT1、SINAT2和SINA2調(diào)節(jié)ATG1和ATG13復(fù)合體的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)了細(xì)胞自噬過程，進(jìn)而決定植物在不同營養(yǎng)條件下的應(yīng)答響應(yīng)。綜上所述，ATGs是細(xì)胞自噬的關(guān)鍵組分，在細(xì)胞自噬中發(fā)揮重要作用。SINA E3通過調(diào)節(jié)ATGs的穩(wěn)定性，間接參與了細(xì)胞自噬［47-49］。因此，UPS和細(xì)胞自噬是細(xì)胞中兩個(gè)非常重要的蛋白平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)，兩者彼此獨(dú)立同時(shí)又相互依存，SINA E3的存在介導(dǎo)了兩個(gè)系統(tǒng)之間千絲萬縷的聯(lián)系，UPS通過SINA E3實(shí)現(xiàn)了對細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)和影響，同時(shí)細(xì)胞自噬也通過SINA E3實(shí)現(xiàn)了自身功能的完善和強(qiáng)大。

5 總結(jié)與展望

SINA E3是一類重要的E3泛素連接酶，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中不同信號通路上游的轉(zhuǎn)錄因子或蛋白激酶等調(diào)節(jié)蛋白發(fā)揮生物學(xué)功能，作用廣泛而深入。他的調(diào)節(jié)作用賦予了植物面對外界復(fù)雜環(huán)境條件“文武之道，一張一弛”的智慧。條件適宜時(shí)，植物正常生長發(fā)育；環(huán)境惡劣時(shí)，通過犧牲生長速度換取繼續(xù)活下去的能力；當(dāng)有益微生物來臨時(shí)，調(diào)節(jié)微生物與植物的和諧相處進(jìn)行互利共生；當(dāng)有害微生物侵入時(shí)，將其限定在一定范圍內(nèi)，防止其對植物進(jìn)一步侵害。當(dāng)然，植物中SINA E3的功能研究起步較晚，還有很多問題有待未來發(fā)現(xiàn)和探索。包括：（1）AtSINA2的E3泛素連接酶活性受其蛋白磷酸化狀態(tài)的影響，其他的SINA E3活性是否也同樣存在蛋白的翻譯后調(diào)節(jié)？（2）植物中SINA E3以同源或異源二聚體發(fā)揮作用的具體機(jī)制是什么？（3）動物中研究發(fā)現(xiàn)有的SINA E3可以以多聚體的形式發(fā)揮作用，植物中是否也存在相同的作用機(jī)制？（4）是否有更好的挖掘SINA E3互作蛋白的研究方法，進(jìn)而更高效的研究SINA E3在植物體中重要的生物學(xué)功能。（5）為什么植物中大多數(shù)目前研究已知的SINA E3均發(fā)揮負(fù)調(diào)作用？不論是SINA E3蛋白自身的磷酸化，還是同源和異源二聚體的形成機(jī)制以及SINA E3通過蛋白與蛋白的互作靶向降解不同的靶蛋白（調(diào)節(jié)蛋白或者功能蛋白），均涉及到蛋白與蛋白的互作，因此在未來SINA E3功能的研究中需綜合利用多種蛋白互作的研究技術(shù)解決目前SINA E3功能研究中遇到的諸多問題，進(jìn)而對植物中SINA E3功能進(jìn)行進(jìn)一步的挖掘和探索。SINA E3多樣化的功能也讓我們初步領(lǐng)略了植物體龐大復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為未來探索植物體中更多、更復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制和功能途徑奠定基礎(chǔ)。