中西醫(yī)結(jié)合治療兒童特發(fā)性矮小Meta分析

叢明，董丹，呂珂瑤，王雪峰，王廣海

中華醫(yī)學(xué)會兒科分會對于“矮小”的定義為：在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD)，或低于第3百分位數(shù)(-1.88SD)者[1]。在當(dāng)前階段，引起兒童矮小的確切病因診斷有多種，如內(nèi)分泌障礙、各種器質(zhì)性病變等。但仍有一部分矮小的患兒的病因診斷并不清楚，與有明確病因診斷的兒童矮小相比，特發(fā)性兒童矮小近年來逐漸得到了人們更多的關(guān)注。西醫(yī)對于特發(fā)性兒童矮小的發(fā)病機(jī)制尚未有明確闡述，在治療方式上也較為單一，多采用重組人生長激素及補(bǔ)充微量元素治療。有研究者提出，單純應(yīng)用中醫(yī)或者西醫(yī)治療兒童特發(fā)性矮小都有其不足之處[2]，而中西醫(yī)結(jié)合治療則有其獨(dú)到之處，但是如何巧妙地將二者結(jié)合起來將是今后研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)。

中醫(yī)對于符合西醫(yī)診斷的特發(fā)性矮小兒童從臟腑辨證著手，結(jié)合小兒的體質(zhì)和發(fā)育的特殊性進(jìn)行綜合辨證，根據(jù)綜合辨證結(jié)果施以中藥口服、穴位貼敷、推拿等中醫(yī)綜合治療的個性化方案，在常規(guī)使用西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用中醫(yī)藥后治療效果更加顯著。近幾年應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)綜合治療特發(fā)性兒童矮小的臨床觀察逐漸增多，但目前尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評價，本文采用Meta分析的形式，對中西醫(yī)結(jié)合治療特發(fā)性兒童矮小進(jìn)行系統(tǒng)評價，給今后臨床上的治療和研究提供一定的參考和幫助。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed上進(jìn)行檢索，時間范圍為各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫從建庫起至2022年5月31日，檢索的主要關(guān)鍵詞為矮小、矮身材、中西醫(yī)結(jié)合、中醫(yī)藥、臨床觀察、隨機(jī)等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 治療兒童特發(fā)性矮小的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)觀察且已經(jīng)在國內(nèi)期刊公開發(fā)表的文獻(xiàn)，研究應(yīng)明確標(biāo)明為兒童特發(fā)性矮小。

1.2.2 研究對象 符合特發(fā)性矮小明確診斷的患者：(1)身高符合矮小癥的診斷，即低于同年齡、性別、種族健康兒童身高均值2個標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)或處于第3百分位以下；(2)出生體質(zhì)量正常，無全身性、內(nèi)分泌性、營養(yǎng)性或染色體異常的表現(xiàn)；(3)骨齡正?；蛏杂醒舆t；(4)生長激素激發(fā)試驗(yàn)峰值>10 μg/L；(5)染色體檢查未見明顯異常。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組僅用西藥治療，試驗(yàn)組此基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證論治加以使用中藥、針灸治療、穴位貼敷及推拿等其他傳統(tǒng)中醫(yī)療法形成中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率、身高、身高增長速率、體質(zhì)量、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factor-binding protein-3，IGFBP-3)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述、名師經(jīng)驗(yàn)、會議總結(jié)、動物實(shí)驗(yàn)、自身對照試驗(yàn)等非隨機(jī)對照試驗(yàn)研究；(2)非公開發(fā)表的碩博畢業(yè)論文；(3)隨機(jī)對照試驗(yàn)的分組大于兩組；(4)研究對象為非特發(fā)性矮小患兒；(5)不符合矮小診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；(6)干預(yù)措施非口服中藥、針灸治療、穴位推拿及貼敷等其他傳統(tǒng)中醫(yī)療法，而是安排運(yùn)動計(jì)劃、改善日常飲食等其他生活方式干預(yù)；(7)文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)的單位不明確；(8)相似文獻(xiàn)或無法獲取全文。

1.4 文獻(xiàn)篩選方法 研究者通過關(guān)鍵詞檢索后得到原始文獻(xiàn)先進(jìn)行剔重初篩，再通過閱讀題目與摘要進(jìn)行復(fù)篩，最后下載全文通篇閱讀決定最終納入研究的文獻(xiàn)，此過程均為研究人員各自獨(dú)立完成，如果有不同意見則尋求第三方人員進(jìn)行協(xié)助仲裁。確定納入研究的文獻(xiàn)后對其進(jìn)行所需特征統(tǒng)計(jì)。

1.5 質(zhì)量評價方法 參考Cochrane隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險評估表，對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量等級進(jìn)行評估評價。

1.6 偏倚風(fēng)險評估方法 應(yīng)用Cochrane網(wǎng)站的RevMan 5.4.1提供的工具對文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險進(jìn)行評估。評估的等級分為三個：偏倚低風(fēng)險、偏倚未知風(fēng)險、偏倚高風(fēng)險。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane網(wǎng)站的RevMan 5.4.1軟件分析數(shù)據(jù)。此次對中西醫(yī)結(jié)合治療兒童特發(fā)性矮小的療效分析為臨床病例對照研究，屬于干預(yù)性試驗(yàn)。數(shù)據(jù)分析方法的選擇時，根據(jù)數(shù)據(jù)的類型選用分析方法。本次分析涉及到二分類變量和連續(xù)型變量，分別采用比值比(odds ratio)和均數(shù)差(mean difference)進(jìn)行分析，選擇95%可信區(qū)間。分析模型的選用則由數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果決定，異質(zhì)性較低的數(shù)據(jù)(P≥0.1，I2<50%)，則選固定效應(yīng)模型(fixed effect)；異質(zhì)性較高的數(shù)據(jù)(P<0.1，I2≥50%)，則選隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects)。對于同一結(jié)局指標(biāo)若采用了不同計(jì)量方式或不同計(jì)量單位，則在該組數(shù)據(jù)分析中添加亞組，降低異質(zhì)性以提高分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。分析后產(chǎn)生的結(jié)果用森林圖(forest plot)記錄。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)情況

2.1.1 檢索結(jié)果 通過關(guān)鍵詞檢索后初步得到927篇文獻(xiàn)，剔重及按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后共計(jì)有18篇隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)[3-20]納入最終的此次分析，語言皆為中文。具體的文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

2.1.2 納入研究 18篇文獻(xiàn)中，最終納入分析的情況是：4篇分析總有效率，16篇分析身高(其中分析治療后最終身高的有11篇、分析身高生長速率的有9篇)，11篇分析體質(zhì)量(其中分析治療后最終體質(zhì)量的有8篇、分析體質(zhì)量增長量的有3篇)，9篇分析IGF-1水平，4篇分析IGFBP-3水平。納入分析的總樣本量為1 572例，其中觀察組和對照組分別有782例、790例。文獻(xiàn)的基本特征匯總見表1。

2.1.3 質(zhì)量評價結(jié)果 9篇質(zhì)量評價總分為4分，9篇質(zhì)量評價總分為3分。具體得分詳情見表2。

2.1.4 風(fēng)險評估結(jié)果 18篇文獻(xiàn)中，隨機(jī)分組方式正確的有9篇，屬低風(fēng)險，9篇未記錄，屬未知風(fēng)險。盲法和分配隱藏所有研究均未提及，屬未知風(fēng)險。全部研究對實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)局指標(biāo)都進(jìn)行了完整的報道，屬低風(fēng)險。風(fēng)險詳情見圖2。

圖1 納入研究文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

表2 納入研究質(zhì)量評價內(nèi)容及結(jié)果

2.2 Meta分析

2.2.1 總有效率的分析結(jié)果 納入的18篇文獻(xiàn)中，有4篇文獻(xiàn)記錄治療后的總有效率，觀察組與對照組分別有142、143例樣本，此為二分類變量的結(jié)局指標(biāo)，采用OR分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.45，I2=0，用固定效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示：應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的總有效率顯著優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=6.56，95%CI=3.43～12.55，Z=5.69，P<0.000 01)。森林圖見圖3。

圖3 總有效率分析森林圖

2.2.2 身高的分析結(jié)果 納入的18篇文獻(xiàn)中，共有16篇文獻(xiàn)記錄治療后身高或身高的增長速率(其中分析治療后最終身高的有11篇、分析身高生長速率的有9篇)，分析治療后最終身高的11篇中的觀察組491例樣本，對照組490例樣本，分析身高生長速率的9篇中的觀察組474例樣本，對照組484例樣本，都屬于連續(xù)型變量類數(shù)據(jù)，采用MD分析。分析最終身高的11組數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.24，I2=21%，用固定效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中藥西藥聯(lián)合治療患兒的最終身高情況優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.85，95%CI=3.40～4.30，Z=16.70，P<0.000 01)。分析身高增長速率的9組數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.000 01，I2=97%，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的身高增長速率優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.10，95%CI=1.39～2.82，Z=5.80，P<0.000 01)。森林圖見圖4～5。

圖4 治療后最終身高分析森林圖

圖5 治療后身高增長速率分析森林圖

2.2.3 體質(zhì)量的分析結(jié)果 納入的18篇文獻(xiàn)中，共有11篇文獻(xiàn)記錄治療后最終體質(zhì)量或體質(zhì)量的變化量(其中分析治療后最終體質(zhì)量的有8篇、分析體質(zhì)量變化量的有3篇)，分析治療后最終身高的8篇中的觀察組380例樣本，對照組378例樣本，分析體質(zhì)量變化量的3篇中的觀察組154例樣本，對照組164例樣本，都屬于連續(xù)型變量類數(shù)據(jù)，采用MD分析。分析最終體質(zhì)量的8組數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.000 01，I2=92%，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的最終體質(zhì)量情況優(yōu)于單純應(yīng)用西藥的對照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.55，95%CI=1.18～3.91)，Z=3.65，P=0.000 3)。分析體質(zhì)量變化量的3組數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.85，I2=0%，用固定效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的體質(zhì)量變化量優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.22，95%CI=0.19～0.26，Z=13.44，P<0.000 01)。森林圖見圖6～7。

圖6 治療后最終體質(zhì)量分析圖

圖7 治療后體質(zhì)量變化量分析圖

2.2.4 IGF-1水平的分析結(jié)果 納入的18篇文獻(xiàn)中，共有11篇文獻(xiàn)記錄治療后IGF-1或IGF-1的變化量，其中符合分析要求的有9篇，由于9篇文獻(xiàn)中，5篇的記錄方式為IGF-1水平終值(觀察組244例樣本，對照組241例樣本)，4篇的記錄方式為治療期間的IGF-1水平變化值(觀察組137例樣本，對照組138例樣本)，因此對該組數(shù)據(jù)進(jìn)行分組采用亞組分析的方式，此屬于連續(xù)型變量的數(shù)據(jù)，采用SMD分析，最終異質(zhì)性檢驗(yàn)后P<0.000 01，I2=97.2%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的IGF-1提升水平優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=2.65，95%CI=1.63～3.67，Z=5.12，P<0.000 01)。森林圖見圖8。

2.2.5 IGFBP-3水平的分析結(jié)果 納入的18篇文獻(xiàn)中，共有9篇文獻(xiàn)記錄治療后IGFBP-3或IGFBP-3的變化量，其中符合分析要求的有4篇，均為IGFBP-3水平最終值，其中觀察組126例樣本，對照組123例樣本，此結(jié)局指標(biāo)屬于連續(xù)型變量，采用MD分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)后P=0.49，I2=0%，選用固定效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的IGFBP-3提升水平優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=390.41，95%CI=323.39～457.43，Z=11.42，P<0.000 01)。森林圖見圖9。

2.3 中醫(yī)藥療法使用情況 納入研究的18篇文獻(xiàn)中，有14篇應(yīng)用了中藥口服，其中使用頻次較高的基礎(chǔ)方有補(bǔ)腎地黃丸、四君子湯、六君子湯；有3篇文獻(xiàn)應(yīng)用了穴位貼敷，有4篇文獻(xiàn)應(yīng)用了穴位按摩推拿。

3 討論

從各大文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的發(fā)文趨勢來看，近五年來對于特發(fā)性兒童矮小的觀察與研究在逐年增多，該病在各醫(yī)院生長發(fā)育門診的就診數(shù)量也在提升，說明臨床工作者和患兒的父母對不明機(jī)制的特發(fā)性兒童矮小的重視度在提高。本次分析的結(jié)局指標(biāo)中，研究的總有效率概括性的總結(jié)了中醫(yī)與西醫(yī)的治療方法聯(lián)合使用時的顯著效果；而治療后最終身高、身高增長速率以及體質(zhì)量的變化情況是最為直觀、便捷的觀察指標(biāo)，直接反映了聯(lián)合中醫(yī)中藥綜合療法在治療兒童特發(fā)性矮小時的確切臨床療效，證明使用中醫(yī)藥干預(yù)兒童特發(fā)性矮小有臨床推廣使用的價值。人生長激素大部分功能是通過IGF介導(dǎo)的，二者之間可以相互影響，其中又以IGF-1、IGFBP-3與生長激素的關(guān)系最為密切[21]，所以選擇其為間接的檢驗(yàn)指標(biāo)，研究表明特發(fā)性矮小的患兒血清IGF-1水平和IGFBP-3水平均低于正常兒童，且該指標(biāo)的水平與生長狀況顯著相關(guān)[22]。在分析IGF-1與IGFBP-3的研究中，均提示了中西醫(yī)聯(lián)合治療組的IGF-1與IGFBP-3水平明顯高于對照組，更加佐證了中醫(yī)中藥綜合療法在治療特發(fā)性兒童矮小方面的臨床效果。有研究者提出了兒童特發(fā)性矮小在中醫(yī)方面的病因[23]，主要責(zé)于腎之先天、脾之后天、肝之疏泄、情志改變以及天人相應(yīng)的外界環(huán)境。由此可見，與該病相關(guān)的臟腑主要是脾、腎、肝，納入的研究中在對患兒進(jìn)行辨證時，皆是從脾、腎、肝進(jìn)行辨證論治。脾在體合肉主四肢，在《素問·五藏生成》中有這樣的記載：“脾主運(yùn)化水谷之精，以生養(yǎng)肌肉?！逼饨⊥染⒌靡詴惩ㄝ敳贾寥砀魈幨辜∪馑闹玫匠渥愕酿B(yǎng)分而正常生長；腎在體合骨主藏精生髓，腎之精氣不僅與人體生長發(fā)育關(guān)系緊密，而且是人體骨髓化生之源，《素問》中有云，“腎主身之骨髓”、“女子七歲腎氣盛齒更發(fā)長”、“丈夫八歲腎氣實(shí)發(fā)長齒更”，說明腎氣充盛與否在兒童成長的過程中發(fā)揮十分關(guān)鍵的作用；肝在體合筋主疏泄，筋連接于人體各關(guān)節(jié)肌肉，得津血的濡養(yǎng)而靈活運(yùn)動，兒童的飲食與情緒變化與其生長發(fā)育也是密不可分，而肝氣暢達(dá)疏泄正是影響脾胃氣機(jī)與情志的一大因素。脾腎肝三臟相輔相成共司人體肌肉筋骨發(fā)育，故脾氣健旺、腎氣充盛、肝氣條達(dá)是小兒成長發(fā)育的關(guān)鍵。脾、腎、肝三者之間，腎主先天，脾主后天，先天資后天，后天養(yǎng)先天，兒童在生長發(fā)育的過程中，少不了先天與后天的相互滋生來促進(jìn)其成長；脾土生肝木，肝木太過亦將制約脾土，肝脾協(xié)調(diào)才有助于二者生理功能的正常發(fā)揮；肝腎之間，腎陰滋肝陰，腎陽助肝陽，二者互相滋養(yǎng)與牽制，陰陽平衡才更加有利于兒童發(fā)育成長。通過小兒“三有余四不足”的生理特點(diǎn)，我們知道其脾腎常不足，故脾腎常補(bǔ)之，而肝其性為剛臟主升發(fā)，有體陰而用陽之特性，故肝常柔之。納入的研究中，從基礎(chǔ)方使用情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，補(bǔ)腎地黃丸、四君子湯、六君子湯使用頻率較高，補(bǔ)腎地黃丸脾、腎、肝三陰并補(bǔ)，有資先天、補(bǔ)后天、柔肝陰之效，對于或先天不足、或后天失養(yǎng)、或肝陰不足皆有一定療效；四君子和六君子益氣健脾，對后天因?yàn)槠⑽柑撊跎υ吹募m正效果較好。由此可見，在中醫(yī)診療方面，醫(yī)者對從脾、腎、肝三臟進(jìn)行辨證論治有一定的共識性。臨床上中醫(yī)中藥對患兒進(jìn)行辨證施藥以促進(jìn)其身高增長，不僅對現(xiàn)癥有了改善，也從根本上調(diào)理了患兒的體質(zhì)，這是單純使用西醫(yī)治療所達(dá)不到的效果。在西醫(yī)治療方面，已有試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性矮小癥患兒體內(nèi)并不缺乏生長激素，而是機(jī)體對生長激素的反應(yīng)不夠敏感[24]，所以筆者認(rèn)為對于特發(fā)性矮小患兒的臨床治療方案有待進(jìn)一步完善。此次分析的18篇隨機(jī)對照試驗(yàn)研究中，結(jié)果顯示中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療的觀察組在總有效率、身高與體質(zhì)量的增長、血清IGF-1與IGFBP-3水平的提升都明顯優(yōu)于單純應(yīng)用西醫(yī)的對照組，證實(shí)了中醫(yī)中藥綜合療法在治療兒童特發(fā)性矮小上有確切的臨床效果，說明中醫(yī)中藥綜合療法對于治療兒童特發(fā)性矮小的作用不可忽視，今后在特發(fā)性兒童矮小的臨床治療時，可以考慮加入中醫(yī)中藥，助于得到更好的臨床療效。

圖8 治療后IGF-1水平分析森林圖

圖9 治療后IGFBP-3水平分析森林圖