基于“急性虛證”探討益氣活血方治療急性腦血管病療效機(jī)制

李 菲，方邦江，姜 超,3，徐中菊

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；3.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 陜西省腦疾病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710038；4.上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200052)

急性腦血管病(Acute cerebrovascular disease，ACD)已成為影響人類健康的重大疾病，具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高病死率等特點(diǎn)[1]。ACD不僅愈后極差，且并發(fā)癥繁多，給患者家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，目前對(duì)于急性腦血管病并無(wú)有效的根治方法[2]。方邦江系“岐黃學(xué)者”“長(zhǎng)江學(xué)者”、上海中醫(yī)藥大學(xué)博士生導(dǎo)師，長(zhǎng)期從事于中西醫(yī)結(jié)合方法治療ACD的研究。方邦江師承已故國(guó)醫(yī)大師朱良春的學(xué)術(shù)思想，創(chuàng)造性的提出中醫(yī)“急性虛證”的特色學(xué)術(shù)理念。在中醫(yī)“急性虛證”學(xué)術(shù)理論的指導(dǎo)下，創(chuàng)立益氣活血方并運(yùn)用其針對(duì)性防治ACD。清代王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中創(chuàng)立的補(bǔ)陽(yáng)還五湯是臨床運(yùn)用益氣活血法治療腦血管病氣虛血瘀證的經(jīng)典名方[3]，自擬的益氣活血方是在補(bǔ)陽(yáng)還五湯的基礎(chǔ)上化裁而成，加丹參、雞血藤、桂枝三味藥，活血化瘀。與補(bǔ)陽(yáng)還五湯相比，益氣活血方的活血化瘀，補(bǔ)氣養(yǎng)血功效更強(qiáng)?；趪?guó)醫(yī)大師張學(xué)文的學(xué)術(shù)思想融入中醫(yī)“急性虛證”學(xué)術(shù)理念，并認(rèn)為丹參配黃芪，可益氣救急，增強(qiáng)黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)的功效，是補(bǔ)氣活血法的充分體現(xiàn)；丹參配桂枝，可行血通陽(yáng)，二者共同發(fā)揮活血化瘀功效[4]；雞血藤是補(bǔ)血活血的佳品，與桂枝同用相輔相成。結(jié)合前期研究結(jié)果，益氣活血方的臨床應(yīng)用具有積極效果?，F(xiàn)基于中醫(yī)“急性虛證”理念，針對(duì)益氣活血方防治ACD作以探討。

1 “急性虛證”病機(jī)學(xué)說(shuō)的理論淵源

基于長(zhǎng)期的文獻(xiàn)學(xué)習(xí)和臨床實(shí)踐，方邦江從起源、病因病機(jī)、治療原則等多重角度創(chuàng)新性的提出中醫(yī)“急性虛證”理論。虛證是指人體處于正氣虛弱的病理狀態(tài)。其病因大多與先天稟賦不足、后天補(bǔ)益不佳、疾病遷延日久不愈有關(guān)，虛證大多為慢性。中醫(yī)“急性虛證”與之不同，大多指機(jī)體突感外邪侵襲，包括六淫、疫毒、失血、失液等各種病理因素導(dǎo)致人體正氣迅速衰竭的病理狀態(tài)，人體氣血、津液、陰陽(yáng)迅速耗傷，臟腑功能迅速衰竭，甚至造成死亡，是臨床危急重癥中最嚴(yán)重的病理狀態(tài)[5]。

方邦江認(rèn)為“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的治療原則應(yīng)根據(jù)情況靈活應(yīng)變，并提出“治急者亦可治其本”的治療策略。急證病因雖為各種外感實(shí)邪侵入人體，但外感實(shí)邪侵入人體后正氣迅速衰微，氣血津液急劇衰竭，最終導(dǎo)致病情加重[6]?？梢?，正氣虧虛是臨床各種急危重癥的根本病機(jī)?！凹毙蕴撟C”可見于多種疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，具有急、危、重三大特點(diǎn)[7]，但是“急性虛證”所表現(xiàn)的急性虛損狀態(tài)在既往文獻(xiàn)中未明確記載。

中醫(yī)“急性虛證”理論概念應(yīng)用廣泛，如由感染失控所引起的膿毒血癥早期、休克、猝死、外感熱病、急性左心衰、急性出血、中暑、崩漏、暴瀉以及各種腦血管病等[8]。張畔等[9]認(rèn)為，在多臟器功能障礙綜合征誘發(fā)免疫失衡的治療中，“急性虛證”理論的指導(dǎo)尤為重要。合理的扶正祛邪，有助于促炎和抗炎反應(yīng)平衡，從而有效防治多臟器功能障礙綜合征。楊文明從急性虛證角度論治吉蘭-巴雷綜合征，積極運(yùn)用大補(bǔ)脾腎之法治療疾病急性期，取得了顯著療效[10]。方邦江等[11]在“急性虛證”理論的指導(dǎo)下防治新型冠狀病毒肺炎，倡導(dǎo)“全程補(bǔ)虛”，采用中西醫(yī)結(jié)合療法治療新型冠狀病毒肺炎，取得了較好療效。以上研究從不同角度分別印證了“急性虛證”理論防治疾病的科學(xué)性。在此基礎(chǔ)上，方邦江秉承前人學(xué)術(shù)思想，科學(xué)系統(tǒng)的闡述了“急性虛證”理論在中醫(yī)危重癥領(lǐng)域的內(nèi)涵，為客觀、科學(xué)的采用中醫(yī)方法治療臨床急危重癥提供思路。

2 ACD與中醫(yī)“急性虛證”

腦血管病屬于中醫(yī)“眩暈”“中風(fēng)”范疇[12]。春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期《內(nèi)經(jīng)》記載了“中風(fēng)”病名，同時(shí)提出“仆擊偏枯”這一概念[13]。腦血管疾病屬于臨床常見病，大多發(fā)病較急。ACD分為缺血性腦血管病和出血性腦血管病，其中缺血性腦血管病占70%以上[14]。ACD大多起病急，變化快，病情危重，并發(fā)癥多，病情易反復(fù)，其致殘率、病死率極高，發(fā)病后通常會(huì)在短時(shí)間內(nèi)迅速發(fā)展為氣血陰陽(yáng)俱損，臟腑功能衰竭的危重證候，屬中醫(yī)四大疑難證候之一，患者多見頭暈頭痛、口眼斜、半身不遂、肢體活動(dòng)受限或猝然昏仆、不省人事，部分患者伴劇烈頭痛、嘔吐、神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡[15]。ACD發(fā)病急，病情發(fā)展較為迅速且預(yù)后不良，患者發(fā)病后往往出現(xiàn)免疫力低下，生活質(zhì)量下降[16]。

漢代張仲景在《金匱要略》中指出中風(fēng)發(fā)病急，變化快，病情危重?？梢姡糯帷爸酗L(fēng)”與現(xiàn)代ACD頗有相似之處?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》曰：“虛邪偏客與身半，其入深，內(nèi)居榮衛(wèi)，榮衛(wèi)稍衰，則真氣去，邪氣獨(dú)留，發(fā)為偏枯”，以“內(nèi)虛邪中”立論[17]?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》云：“血之于氣并走于上，使人大厥”，氣血逆亂，陽(yáng)氣欲脫，導(dǎo)致五臟衰敗之危癥[18]。由此可以看出，ACD和“急性虛證”表現(xiàn)的急、危、重三個(gè)特點(diǎn)不謀而合。

在“急性虛證”常見證型中，氣虛、氣脫與“急性虛證”之間的聯(lián)系尤為重要[3]。中醫(yī)認(rèn)為，氣能行血，若正氣持續(xù)耗損，氣虛則血瘀，邪血相結(jié)，內(nèi)擾神明。周迎春等[19]認(rèn)為，“因虛致瘀”是ACD在急性期的重要病理基礎(chǔ)。若津血失常，津液凝斂成痰，痰瘀互結(jié)致腦脈閉阻，故發(fā)為重病。方邦江認(rèn)為，實(shí)邪突然侵入，致機(jī)體急劇衰微，氣血陰陽(yáng)俱虛，這正是“急性虛證”產(chǎn)生的關(guān)鍵[20]。ACD的突發(fā)恰逢機(jī)體正虛，風(fēng)、火、痰、毒侵入機(jī)體誘發(fā)疾病，故可認(rèn)為ACD屬于“急性虛證”范疇，進(jìn)一步印證了ACD“急性虛證”理論的可靠性。

3 基于“急性虛證”理論運(yùn)用益氣活血方防治ACD

中醫(yī)“急性虛證”常見的致病因素繁多，包括氣血、津液嚴(yán)重耗傷，甚則出現(xiàn)陰陽(yáng)離決之勢(shì)。起病急、變化快，氣血津液大量耗損，機(jī)體迅速衰竭，病情危重，甚則死亡。肺為生氣之主，腎為生氣之根。若氣生成不足或消耗太過，則導(dǎo)致氣虛，甚則出現(xiàn)氣機(jī)失調(diào)的病理狀態(tài)。氣為血之帥，血為氣之母。氣能行血，血能載氣，氣虛則無(wú)力運(yùn)血，甚則導(dǎo)致血瘀[21]。在“急性虛證”的致病因素中，氣虛與“急性虛證”的聯(lián)系尤為緊密[5]。氣不內(nèi)守而失散,導(dǎo)致正氣衰微，瘀血留滯。基于“急性虛證”之氣虛病機(jī)，補(bǔ)益之法治療疾病的思路尤為重要。益氣則血行通暢，進(jìn)而延緩“急性虛證”的病情發(fā)展?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩唬骸疤搫t補(bǔ)之”，即提出補(bǔ)益之法[22]。針對(duì)人體氣血陰陽(yáng)俱虛和臟腑功能衰竭，方邦江認(rèn)為分而補(bǔ)益是“急性虛證”的重要治療方法[5]。

ACD大多起病急，變化快，病情危重，反復(fù)多變，屬于中醫(yī)危重癥領(lǐng)域中難治性疾病，其發(fā)病后短時(shí)間內(nèi)迅速出現(xiàn)氣血陰陽(yáng)俱損、臟腑功能虛衰的證候。ACD“急性虛證”的主要病因病機(jī)為先實(shí)后虛，氣血陰陽(yáng)衰敗導(dǎo)致陰陽(yáng)離決之勢(shì)以及陽(yáng)氣欲脫危候，故見半身不遂、口眼斜、不省人事、手撒肢冷、二便失禁等[8]。ACD多因外感實(shí)邪，脈絡(luò)閉阻，痰瘀互結(jié)，氣血衰微而致血液運(yùn)行不暢，瘀血阻滯于腦竅誘發(fā)[23-24]。中醫(yī)認(rèn)為，ACD應(yīng)主要以益氣活血，疏通經(jīng)絡(luò)為治療原則，在臨床救治過程中應(yīng)兼顧扶正固本。因此，在“急性虛證”理論指導(dǎo)下，提出運(yùn)用益氣活血法防治ACD的治則。

清代醫(yī)家王清任創(chuàng)立的補(bǔ)陽(yáng)還五湯是治療腦血管病氣虛血瘀證的代表方劑。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明，聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯的患者急性腦血管病的復(fù)發(fā)率、病死率降低，腦損傷的嚴(yán)重程度和不良事件發(fā)生率下降，患者預(yù)后較好且生活質(zhì)量較高[25]。由此證明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯在ACD的防治方面具有較高的安全性和療效。益氣活血方是中醫(yī)“急性虛證”理念中補(bǔ)益法的重要體現(xiàn)及中醫(yī)“急性虛證”的理念拓展，“急性虛證”的理論指導(dǎo)與益氣活血方的臨床構(gòu)建及其應(yīng)用具有極為重要的關(guān)聯(lián)性。益氣活血方具有補(bǔ)陽(yáng)還五湯的優(yōu)點(diǎn)，益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效較強(qiáng)，方中重用生黃芪為君藥，大補(bǔ)脾胃之氣以資化源，氣旺則血行通暢；臣藥以當(dāng)歸補(bǔ)血活血，配伍赤芍、川芎、桃仁、紅花四味藥協(xié)同當(dāng)歸以活血化瘀；地龍通經(jīng)活絡(luò)，周行全身。同時(shí)加丹參、雞血藤、桂枝三味藥，引藥上行，溫通經(jīng)絡(luò)，活血化瘀。國(guó)醫(yī)大師張學(xué)文言：“丹參配黃芪，益氣又救急”[4]。黃芪性溫味甘，丹參性微寒味苦，二者配伍是補(bǔ)氣活血法的重要體現(xiàn)，國(guó)醫(yī)大師張學(xué)文以包含丹參的活血化瘀方治療ACD，治療效果較好；丹參配桂枝，行血可通陽(yáng)，二者同用相得益彰；雞血藤是補(bǔ)血活血的佳品，與桂枝同用相輔相成。全方配伍，諸藥合用，既可攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼顧，又可益氣活血，祛瘀通絡(luò)，補(bǔ)氣而不壅滯，活血而不傷正[24]。

研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血方對(duì)ACD的防治起至關(guān)重要的作用[26]。研究結(jié)果表明，類似于血液凝塊、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊顆粒、脂肪等微栓子(MES)可以誘發(fā)神經(jīng)功能缺損，且氣虛血瘀型MES陽(yáng)性患者腦部的血管結(jié)構(gòu)和功能較差，MES堆積常引起血管梗塞導(dǎo)致腦血管病發(fā)作[27-28]?；谀X血管病診治指南聯(lián)合益氣活血方治療后，腦血管病患者顱內(nèi)的MES顯著下降，同時(shí)中風(fēng)中醫(yī)證候積分及中風(fēng)生存質(zhì)量量表評(píng)分均明顯下降[24]。上述情況表明，益氣活血方可以有效減少腦血管患者顱內(nèi)MES，延緩疾病發(fā)展，改善臨床癥狀，有效防治ACD。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，益氣活血方預(yù)處理組小鼠的主動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、腦組織結(jié)構(gòu)紊亂等癥狀均緩解[29]。以上表明益氣活血法可以激活MES外滲機(jī)制，改善血管內(nèi)皮功能，恢復(fù)小鼠腦細(xì)胞活力和腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減輕腦缺氧所致的皮質(zhì)神經(jīng)核固縮、水腫、液化和壞死。課題組前期研究已為“急性虛證”理論的益氣活血方防治腦血管病的機(jī)制提供科學(xué)證據(jù)，且佐證了該理論的臨床價(jià)值。

絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號(hào)通路參與細(xì)胞炎癥、增殖和分化等[30]。研究證明，益氣活血方可以干預(yù)調(diào)控MAPKs信號(hào)通路，減輕細(xì)胞炎癥損傷程度和腦細(xì)胞損害[31]。細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附因子(VCAM-1)均是介導(dǎo)黏附反應(yīng)的重要黏附因子，益氣活血方通過降低血清黏附因子ICAM-1、VCAM-1水平防治ACD[32]。血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)是氧自由基所介導(dǎo)的應(yīng)激產(chǎn)物，其含量與器官組織的再灌注損傷關(guān)系密切[33]。益氣活血方可有效降低氧化應(yīng)激產(chǎn)物MDA、SOD水平，減少缺血再灌注損傷發(fā)生率[34]。研究證明，益氣活血方可以降低多種炎癥因子表達(dá)，有效改善血清內(nèi)皮素-1、血管生成素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)水平，恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善腦部微循環(huán)，同時(shí)有效改善腦部炎癥反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激產(chǎn)物水平，達(dá)到治療腦血管病氣虛血瘀證的目的[35]。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是一種酸性蛋白酶，可反映腦神經(jīng)損傷程度，同時(shí)可作為ACD預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)[36]。研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血方聯(lián)合西藥可有效降低血清NSE水平，延緩疾病進(jìn)展，達(dá)到防治ACD的目的[37]。在減緩細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生長(zhǎng)方面，益氣活血方起極其重要的作用。半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)是一種蛋白酶，激活Caspase-3會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[38]。實(shí)驗(yàn)證明，益氣活血方通過降低Caspase-3水平減少細(xì)胞凋亡，修復(fù)神經(jīng)功能，益氣活血方還可升高血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、胎肝激酶-1水平，促進(jìn)血管內(nèi)皮因子生長(zhǎng)和血管新生[39-40]。此外，課題組研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血方可改善急性缺血性中風(fēng)患者血壓水平及Barthel指數(shù)量表評(píng)分[41]。

4 小 結(jié)

方邦江基于多年臨床經(jīng)驗(yàn)提出中醫(yī)“急性虛證”理論，并創(chuàng)新性的提出“治急者亦可治其本”的學(xué)術(shù)思想。ACD突然發(fā)病恰逢機(jī)體正虛之時(shí)，風(fēng)、火、痰、毒侵入機(jī)體誘發(fā)疾病，故認(rèn)為ACD可從中醫(yī)“急性虛證”而治。同時(shí)，ACD和中醫(yī)“急性虛證”所表現(xiàn)的急、危、重特點(diǎn)不謀而合。在中醫(yī)“急性虛證”理論指導(dǎo)下，倡導(dǎo)急者亦可以治其本。選方用藥方面，采取益氣活血，疏經(jīng)通絡(luò)法防治ACD?，F(xiàn)代研究表明，益氣活血方多角度、多靶點(diǎn)、全方位的作用于腦組織，減少顱內(nèi)MES數(shù)目，減輕炎癥損害，修復(fù)受損細(xì)胞，增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能以及調(diào)節(jié)腦血管病患者血壓等。益氣活血方防治ACD是中醫(yī)“急性虛證”學(xué)術(shù)理念的體現(xiàn)，為中醫(yī)藥治療腦血管疾病提供了重要方向。然而，迄今為止，基于中醫(yī)“急性虛證”理念，深入挖掘益氣活血方防治ACD作用機(jī)制處于初級(jí)階段，需進(jìn)一步大規(guī)模、多中心臨床研究以及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。另外，中藥復(fù)方的疊加交相作用機(jī)制尚不明確，其復(fù)雜性和多元性仍需探討。