益生菌預(yù)防和治療兒童過(guò)敏性疾病的現(xiàn)狀

嚴(yán)永東 王婷 滑潔

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科（江蘇蘇州 215003）

過(guò)敏性疾病已是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，有30%～40%的人口受此困擾，且有逐年上升的趨勢(shì)，故世界衛(wèi)生組織將其列為21 世紀(jì)需要重點(diǎn)研究和防治的三大疾病之一。經(jīng)典的“衛(wèi)生假說(shuō)”認(rèn)為，隨著生活和衛(wèi)生水平的提高，嬰兒期暴露于微生物的機(jī)會(huì)減少，進(jìn)而對(duì)樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的刺激減少，導(dǎo)致Th 1 細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，轉(zhuǎn)向Th 2 占優(yōu)勢(shì)，致使過(guò)敏性疾病增加[1]。近年研究表明，腸道微生物群的失調(diào)與過(guò)敏性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[2]。益生菌可以通過(guò)糾正微生態(tài)失衡、維持黏膜屏障、調(diào)節(jié)免疫功能等機(jī)制在兒童過(guò)敏性疾病防治方面發(fā)揮一定的作用。但目前關(guān)于益生菌防治過(guò)敏性疾病的療效報(bào)道不盡相同，其作用機(jī)制、品種選擇、介入時(shí)機(jī)、使用療程尚未達(dá)成共識(shí)。

1 腸道微生態(tài)失衡與過(guò)敏性疾病

腸道微生物群是一個(gè)由數(shù)百到數(shù)千種生活在人體內(nèi)的微生物組成的龐大而復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，而70%免疫細(xì)胞和黏膜淋巴組織聚集于腸道，腸道又是機(jī)體最大的免疫調(diào)節(jié)器官。腸道微生物群不斷參與宿主體內(nèi)分子和細(xì)胞的信息交流，影響兒童早期免疫系統(tǒng)的發(fā)育、功能以及隨后過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展[3]。研究表明，患有過(guò)敏性疾病的嬰兒和沒有過(guò)敏性疾病的嬰兒腸道菌群組成不同[4]。在以后發(fā)展為過(guò)敏性疾病的患兒早期腸道菌群中的雙歧桿菌、類桿菌和乳桿菌數(shù)量減少，而大腸桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌等數(shù)量增多[5]。但研究又發(fā)現(xiàn)，過(guò)敏性鼻炎與蕁麻疹、濕疹等皮膚過(guò)敏性疾病患者的腸道菌群差異顯著，提示不同疾病菌群間具有較高的異質(zhì)性[6]。腸道微生物群不僅可以在腸道內(nèi)驅(qū)動(dòng)免疫調(diào)節(jié)，而且可以在腸道以外的遠(yuǎn)端器官及黏膜等部位發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[7]。目前認(rèn)為，腸道微生物群失調(diào)及功能紊亂可通過(guò)腸-肺軸、腸-皮軸、腸-腦軸等途徑影響過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展。

1.1 腸-肺軸

腸-肺軸是指腸和肺的黏膜免疫功能及其微生物群之間密切的相互交流，特別是腸道微生物群參與調(diào)節(jié)呼吸道感染的免疫反應(yīng)和慢性呼吸道疾病(如哮喘)的發(fā)病[8]。其機(jī)制尚不完全明確，但其中有一個(gè)理論強(qiáng)調(diào)了腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸的重要性，如醋酸鹽或丁酸鹽，它們具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的膳食纖維通過(guò)減少厚壁菌門、增加擬桿菌門，促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生[9]。短鏈脂肪酸具有全身性影響，包括增加外周血Th1和Th17亞群比例、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)、刺激骨髓祖細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)、抑制Th2免疫反應(yīng)、促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡等，從而抑制過(guò)敏性疾病。

1.2 腸-皮軸

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道和皮膚之間也存在密切的雙向聯(lián)系。腸道黏膜和皮膚都是人體重要的生理屏障，有高度的神經(jīng)支配和血管化，都具有重要的免疫和內(nèi)分泌作用等特征。聯(lián)系這兩者之間的橋梁即“腸-皮軸”[10]。腸道微生態(tài)失衡導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能受損，一些物質(zhì)穿過(guò)腸壁進(jìn)入血液循環(huán)，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生局部和全身性炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎等發(fā)生。此外，腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸也被認(rèn)為是影響皮膚微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素[9]。一些隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎患兒體內(nèi)雙歧桿菌和擬桿菌減少，青春期雙歧桿菌和腸桿菌等水平較高，腸道微生態(tài)失衡使微生物群的抗炎活性減弱，從而導(dǎo)致過(guò)敏癥狀出現(xiàn)[11]。

1.3 腸-腦軸

腸道微生物群和大腦通過(guò)代謝產(chǎn)物、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫途徑進(jìn)行雙向交流和溝通，共同維持機(jī)體胃腸道、中樞神經(jīng)和微生物系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境平衡，稱為腸道微生態(tài)-腸-腦軸[12]。一方面,腸道菌群能產(chǎn)生多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、γ-氨基丁酸等激素樣神經(jīng)遞質(zhì)參與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）；另一方面，慢性應(yīng)激下產(chǎn)生的高皮質(zhì)醇環(huán)境降低了HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，減緩消化過(guò)程、改變胃腸血流動(dòng)力，促使黏膜氧化應(yīng)激以及影響免疫細(xì)胞活性及細(xì)胞因子分泌等降低腸道屏障功能，直接或間接影響腸道微生態(tài)。此外，腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的丁酸和丙酸等短鏈脂肪酸是神經(jīng)元的主要能量來(lái)源，從共生腸道菌群中提取的肽聚糖可通過(guò)激活固有免疫系統(tǒng)特異性模式識(shí)別受體介導(dǎo)腸道菌群與大腦之間的信息傳導(dǎo)。

2 益生菌防治過(guò)敏性疾病的可能機(jī)制

根據(jù)國(guó)際糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織的定義，益生菌是一種活的微生物，當(dāng)給予足夠數(shù)量（至少106CFU/g）時(shí)，會(huì)給宿主帶來(lái)益處[13]。關(guān)于益生菌防治過(guò)敏性疾病的機(jī)制目前尚不完全清楚，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，大致可以歸納為以下幾個(gè)方面[14-15]。①修復(fù)腸道微生態(tài)失衡，拮抗致病菌，調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞間的緊密連接，增強(qiáng)腸道黏膜物理和免疫屏障功能；②調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，減少IL-13、IL-4、IL-5、IgG1、IgG2a等引起過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)的表達(dá)，增加IL-10、IFN-γ、TGF-β 等抑制過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)的表達(dá)，抑制抗原特異性IgE產(chǎn)生；③促進(jìn)Treg細(xì)胞發(fā)育，抑制Thl7細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)和增強(qiáng)免疫耐受；④改變過(guò)敏原受體（TLR）的敏感性,緩解過(guò)敏癥狀；⑤在基因水平改變Toll樣受體mRNA的表達(dá)量，增強(qiáng)免疫耐受性。

3 益生菌在兒童過(guò)敏性疾病中的應(yīng)用

過(guò)敏性疾病的治療方法主要包括環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療、健康教育四個(gè)方面。其中，特異性免疫治療（specific immunotherapy，SIT）被認(rèn)為是唯一針對(duì)病因治療過(guò)敏性疾病的最佳手段，但目前僅有針對(duì)塵螨的商品化試劑。藥物治療控制癥狀是最主要治療方式，但不能改變過(guò)敏性疾病的進(jìn)程，也不能從根本上達(dá)到治愈的效果。眾多臨床研究顯示益生菌對(duì)兒童過(guò)敏進(jìn)程中相關(guān)疾病可能有一定的干預(yù)作用。

3.1 益生菌在食物過(guò)敏中的應(yīng)用

食物過(guò)敏包括IgE介導(dǎo)的速發(fā)性反應(yīng)、非IgE介導(dǎo)的延遲性反應(yīng)以及混合因素介導(dǎo)，其中以由IgE介導(dǎo)為主。牛奶和雞蛋過(guò)敏最常見，其次是小麥、大豆、堅(jiān)果和海鮮等，食物過(guò)敏會(huì)出現(xiàn)消化道、皮膚黏膜、呼吸道的相關(guān)癥狀，嚴(yán)重者發(fā)生過(guò)敏性休克甚至死亡。

多項(xiàng)研究探討了益生菌預(yù)防食物過(guò)敏的作用，結(jié)果存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)，從母親懷孕36周至嬰兒出生后6個(gè)月內(nèi)日常補(bǔ)充乳酸桿菌和雙歧桿菌能減少牛奶和雞蛋白皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)敏感性，但不減少牛奶過(guò)敏（CMA）的發(fā)生率[16]。提示益生菌可能調(diào)節(jié)對(duì)食物的致敏，但不一定轉(zhuǎn)化為預(yù)防食物過(guò)敏。另一項(xiàng)meta分析表明，孕期和嬰兒出生后服用益生菌能有效降低食物過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在過(guò)敏高危家庭[17]。當(dāng)孕期和嬰兒出生后連續(xù)服用益生菌或干預(yù)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，預(yù)防效果更好。歐洲過(guò)敏與臨床免疫學(xué)會(huì)（EAACI）工作組在《預(yù)防嬰幼兒食物過(guò)敏指南(2020 年更新)》中沒有明確贊成或反對(duì)在孕期、哺乳期或嬰兒期補(bǔ)充益生元、益生菌或合生元來(lái)預(yù)防食物過(guò)敏[18]，需要進(jìn)一步研究。

使用益生菌輔助治療食物過(guò)敏、誘導(dǎo)免疫耐受及減輕食物過(guò)敏相關(guān)的臨床病癥有一定療效。Berni Canani等[19]評(píng)估CMA兒童使用深度水解酪蛋白配方奶粉(EHCF)加和不加鼠李糖乳桿菌(LGG)的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3年治療期間接受EHCF加LGG組合的嬰兒牛奶耐受性的發(fā)生率更高，包括哮喘、蕁麻疹、濕疹和鼻結(jié)膜炎在內(nèi)的過(guò)敏性疾病的發(fā)生率降低。在一項(xiàng)LGG聯(lián)合花生口服免疫療法治療花生過(guò)敏患者18個(gè)月的臨床試驗(yàn)中，治療組89.7%獲得脫敏，明顯高于對(duì)照組的7.1%。停止治療4 年后，治療組67%保持無(wú)反應(yīng)狀態(tài)，高于對(duì)照組的4%。治療組花生皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)反應(yīng)明顯小于對(duì)照組，花生sIgG4/sIgE比值明顯高于對(duì)照組[20]。Santos等[21]比較不同益生菌療效發(fā)現(xiàn)，LGG 干預(yù)效果最顯著，其次是短雙歧桿菌和乳酸雙歧桿菌。

3.2 益生菌在特應(yīng)性皮炎中的應(yīng)用

特應(yīng)性皮炎是皮膚微生物群異常、免疫反應(yīng)過(guò)度和上皮屏障功能缺陷等因素導(dǎo)致的以復(fù)發(fā)、皮膚干燥、紅斑和瘙癢為特征的慢性炎癥性皮膚疾病。約1/2的兒童可能會(huì)發(fā)展為過(guò)敏性哮喘，2/3兒童在未來(lái)有變應(yīng)性鼻炎的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

多項(xiàng)系統(tǒng)回顧與meta分析表明，母親孕期、哺乳期和嬰兒出生后持續(xù)使用益生菌特別是母親孕期攝取益生菌可以降低5 歲尤其2 歲以內(nèi)高危兒童特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率，而只在出生后使用益生菌沒有這種作用[22-25]。使用混合益生菌、療程＞6個(gè)月能顯著降低特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率。單獨(dú)補(bǔ)充LGG和副乳桿菌比單獨(dú)補(bǔ)充雷氏乳桿菌和嗜酸乳桿菌更有效。Jiang等[26]研究顯示，益生菌單菌和混合菌輔助治療特應(yīng)性皮炎，均有顯著改善癥狀的效果，療程＞8周治療效果比＜8周好。對(duì)年齡較大的患者進(jìn)行1年的隨訪未發(fā)現(xiàn)顯著效果，故年齡是影響療效的因素。

3.3 益生菌在哮喘中的應(yīng)用

哮喘是多種細(xì)胞及細(xì)胞組分共同參與的氣道慢性炎癥性疾病，這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和可逆性氣流受限，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等癥狀，50%～80%哮喘患兒伴有變應(yīng)性鼻炎。

多項(xiàng)系統(tǒng)回顧和meta分析顯示，在母親孕期或嬰兒生命早期口服益生菌對(duì)兒童喘息和哮喘的發(fā)展沒有保護(hù)作用[27-28]。但也有系統(tǒng)綜述和meta分析發(fā)現(xiàn)，在母孕期或嬰兒生命早期補(bǔ)充益生菌可降低特應(yīng)性體質(zhì)嬰兒的喘息發(fā)生率[29]。

益生菌輔助治療哮喘、喘息的meta 分析顯示，出生后使用LGG能降低哮喘發(fā)病率[30]。Huang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，副干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌以及混合菌治療3 個(gè)月能降低兒童哮喘嚴(yán)重程度，改善哮喘控制測(cè)試(C-ACT)評(píng)分，混合菌治療組峰值呼氣流速(PEFR)明顯升高，IgE水平降低。益生菌兒科哮喘管理(PROPAM)研究表明，唾液乳桿菌和短雙歧桿菌使用8周是安全的，相比于對(duì)照組，可顯著降低哮喘加重頻率三分之一以上,提示益生菌可作為哮喘的輔助治療[32]。

3.4 益生菌在變應(yīng)性鼻炎中的應(yīng)用

變應(yīng)性鼻炎是由IgE 介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性慢性炎癥，其特征是鼻塞、鼻癢、流涕、打噴嚏。30%～40%變應(yīng)性鼻炎患兒伴發(fā)哮喘。

一項(xiàng)40 614名兒童參與的母親孕期和嬰兒期攝入益生菌乳制品與特應(yīng)性濕疹、鼻結(jié)膜炎和哮喘關(guān)系的隊(duì)列研究顯示，兒童在18～36個(gè)月間的鼻結(jié)膜炎發(fā)病率較對(duì)照組降低[33]。但又由文獻(xiàn)綜述表明，沒有足夠證據(jù)表明益生菌對(duì)預(yù)防變應(yīng)性鼻炎有效，一些圍產(chǎn)期開始服用益生菌的患兒在5～10歲時(shí)變應(yīng)性鼻炎的患病率甚至可能增加[34]。這可能與環(huán)境、菌株選擇和劑量、給藥時(shí)機(jī)和遺傳背景等多重混雜因素有關(guān)。

益生菌在變應(yīng)性鼻炎的輔助治療中發(fā)揮一定的作用。Anania 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在過(guò)敏季節(jié)來(lái)臨前3 個(gè)月，變應(yīng)性鼻炎患兒分別接受常規(guī)治療(鼻用皮質(zhì)激素和/或口服抗組胺藥物)和益生菌干預(yù)（常規(guī)治療+口服益生菌），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療+乳酸BB 12 和屎腸球菌L 3 可顯著減少變應(yīng)性鼻炎的體征和癥狀，且能減少常規(guī)藥物治療的用量。Chen等[36]的meta分析顯示，左西替利嗪+益生菌（乳酸菌或雙歧桿菌）治療組兒童鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量問(wèn)卷(PRQLQs)、鼻癥狀總評(píng)分(TNSS)、鼻或眼癥狀總評(píng)分(NSS或ESS)較左西替利嗪+安慰劑組顯著降低，但對(duì)血清IgE和嗜酸性粒細(xì)胞無(wú)顯著影響。Nabil等[37]探討了舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）聯(lián)合益生菌對(duì)變應(yīng)性鼻炎患兒的療效，兩組變應(yīng)性鼻炎患兒總鼻癥狀評(píng)分(TNSS)均顯著降低，聯(lián)合治療組（SLIT 6 個(gè)月+嗜酸乳桿菌2 個(gè)月）在TNSS改善百分比、減少抗過(guò)敏藥物使用方面明顯優(yōu)于單藥組（SLIT 6個(gè)月）。SLIT聯(lián)合益生菌對(duì)變應(yīng)性鼻炎患兒可能有益。

4 益生菌防治效果的影響因素

4.1 干預(yù)時(shí)機(jī)與療程

益生菌干預(yù)過(guò)敏性疾病開始的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間是影響其效果的主要因素。一項(xiàng)關(guān)于益生菌對(duì)過(guò)敏癥狀預(yù)防的系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，母親孕期和嬰兒出生后持續(xù)使用益生菌明顯降低發(fā)生過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，而僅在孕期或出生以后使用效果不明顯[17]。一項(xiàng)關(guān)于孕期和/或出生后補(bǔ)充益生菌預(yù)防嬰幼兒特應(yīng)性皮炎的研究表明，出生后服用益生菌不超過(guò)6個(gè)月的嬰幼兒特應(yīng)性皮炎發(fā)病率顯著降低，而服用益生菌超過(guò)12個(gè)月并不能有效預(yù)防特應(yīng)性皮炎的發(fā)生[23]。目前尚無(wú)益生菌防治各種過(guò)敏性疾病使用療程的具體規(guī)定。

4.2 菌株選擇和劑量

不同種類的益生菌和同種類不同菌株之間具有顯著的異質(zhì)性，對(duì)不同疾病的作用差異也較大。研究發(fā)現(xiàn)具有抗過(guò)敏作用的益生菌主要來(lái)源于乳桿菌和雙歧桿菌屬，包括嗜酸乳桿菌、LGG、羅伊乳桿菌、干酪乳桿菌、副干酪乳桿菌、植物乳桿菌、雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、乳酸雙歧桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌等[38]，但目前針對(duì)不同疾病的特異菌株尚不明確。單一菌種益生菌和混合益生菌都能起到一定的作用，大多數(shù)情況下，多菌株混合不比單菌株更有效。關(guān)鍵是基于菌株功效，而不是菌種數(shù)量來(lái)選擇一種合適的益生菌[39]。一般認(rèn)為，益生菌的劑量必須達(dá)1億～100億微生物才有效[15]，且呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，但具體所需劑量尚未形成共識(shí)。

4.3 宿主因素

宿主因素不同，益生菌治療的效果不同。如出生方式（自然分娩或剖宮產(chǎn)）、飲食結(jié)構(gòu)（母乳喂養(yǎng)或去蛋白配方、高脂肪和低纖維飲食）、環(huán)境暴露、抗生素使用、遺傳背景、腸道菌群紊亂的程度和方式等，這些個(gè)體差異會(huì)影響益生菌對(duì)不同患者的臨床效果[40]。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，孕期和出生后給予益生菌可預(yù)防濕疹至出生后2年內(nèi)，少數(shù)延至5～7年[41]。剖宮產(chǎn)兒童更加受益于益生菌的補(bǔ)充，可降低IgE相關(guān)過(guò)敏性疾病的患病率，甚至在10 歲時(shí)，濕疹的減少效果仍然明顯?？赡芟灯蕦m產(chǎn)兒出生時(shí)缺少母親陰道微生物的作用。

4.4 給藥途徑

縱觀以上益生菌對(duì)不同過(guò)敏性疾病的療效，口服益生菌防治特應(yīng)性皮炎效果最佳，優(yōu)于呼吸道過(guò)敏性疾病哮喘和變應(yīng)性鼻炎?？紤]它們可能分屬于不同的系統(tǒng)和器官，是否可以使用不同給藥方法來(lái)提高療效？Jamalkandi等[42]總結(jié)和評(píng)估既往研究發(fā)現(xiàn)益生菌經(jīng)口腔和鼻腔途徑治療過(guò)敏性疾病、哮喘可能都有益，鼻內(nèi)給藥比口服途徑更有效。由此推測(cè)，鼻腔途徑給藥可能提高益生菌對(duì)呼吸系統(tǒng)過(guò)敏性疾病的療效，但需要更多的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

5 益生菌的安全性

益生菌的使用不應(yīng)對(duì)宿主的健康產(chǎn)生危害，菌株的潛在致病性以及是否攜帶和傳遞耐藥性是其安全性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)。在全球范圍內(nèi)尚未見到益生菌引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道[43]。臨床上常用的乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬分離自健康人體腸道，具有長(zhǎng)期安全使用歷史。大多數(shù)菌株被認(rèn)為是無(wú)致病性的共生微生物，個(gè)別與益生菌相關(guān)的菌血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎和腦膜炎病例均為免疫功能受損者[44]，故對(duì)于危重患兒及免疫功能嚴(yán)重低下的患兒須謹(jǐn)慎使用。

6 小結(jié)

腸道微生態(tài)失衡與兒童過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有關(guān)，補(bǔ)充益生菌提供了一種可能的干預(yù)措施。由于不同研究在益生菌菌株、治療人群、給藥時(shí)間、劑量和療程、隨訪時(shí)間、評(píng)估指標(biāo)、喂養(yǎng)方式等方面的差異導(dǎo)致了meta 分析和RCT 結(jié)果的異質(zhì)性較大甚至相互矛盾，難以在最佳目標(biāo)人群、益生菌選擇、介入時(shí)間、劑量和療程、療效等方面達(dá)成共識(shí)。世界過(guò)敏組織(WAO)支持在有過(guò)敏性疾病家族史的嬰兒、孕婦/哺乳期婦女中補(bǔ)充益生菌，預(yù)防高危嬰兒的濕疹,不支持常規(guī)使用益生菌預(yù)防其他任何形式的過(guò)敏性疾病[45]。故尚需進(jìn)行更高質(zhì)量的、標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)的、多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估益生菌的實(shí)際療效和長(zhǎng)期影響，從而為益生菌預(yù)防和治療過(guò)敏性疾病提供更好的證據(jù)。