中藥防治放射性肺損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

吳 艷 秦媛媛 李曉嵐 劉希璞 郭倩蓉 吳勉華

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇南京 210023）

放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）主要是由放射治療引起的肺毒性損傷，常發(fā)生于肺癌、食道癌等胸部腫瘤的放射治療過(guò)程中，急性損傷以放射性肺炎為主，慢性損傷則多出現(xiàn)放射性肺纖維化，臨床可見干咳、呼吸急促、胸痛、發(fā)燒等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致呼吸衰竭和死亡[1]。RILI的發(fā)生受患者年齡（高齡被認(rèn)為是RILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[2]）、性別（女性發(fā)生RILI的幾率明顯高于男性[2]）、體質(zhì)狀態(tài)、基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿　⒏哐獕?、肥胖等）、放射劑量、腫瘤位置（肺后中部和腫瘤周圍區(qū)域放射性肺損傷發(fā)生概率高[3]）等多種因素影響[4]。目前西醫(yī)預(yù)防RILI的主要途徑有：減少放射劑量、縮小放射野、改善放療技術(shù)、積極治療基礎(chǔ)疾病、預(yù)防性使用輻射保護(hù)劑，治療以激素、抗生素等為主。國(guó)內(nèi)外專家對(duì)于RILI的防治尚無(wú)有效、標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[5]。

RILI可歸屬于中醫(yī)學(xué)“喘癥”“咳嗽”“肺痹”范疇，嚴(yán)重者可歸為“肺痿”[6]。RILI早期以邪實(shí)為主，晚期以正虛為主，熱毒貫穿疾病始終[5]。研究提示早期RILI模型大鼠有肺泡萎縮、肺間隔增寬、炎細(xì)胞浸潤(rùn)等特點(diǎn)，與熱傷肺絡(luò)相吻合[7]。放射線在中醫(yī)理論中屬火、熱、毒邪，可不經(jīng)三焦、衛(wèi)氣營(yíng)血傳變而直中臟腑，其病變部位主要在皮膚、黏膜、血絡(luò)及臟腑組織[8]，主要病機(jī)為熱毒傷陰、瘀熱相搏，以益氣養(yǎng)陰、涼血化瘀為主要治療大法[6]。中藥對(duì)于RILI具有一定防治作用。RILI的發(fā)生是一個(gè)多種機(jī)制綜合調(diào)控的動(dòng)態(tài)反應(yīng)過(guò)程，涉及細(xì)胞、細(xì)胞因子等不同層面。本研究收集近5年相關(guān)研究，對(duì)中藥防治RILI的細(xì)胞、免疫學(xué)機(jī)制綜述如下。

1 基于細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)的中藥防治RILI作用機(jī)制

目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為引起RILI的細(xì)胞因子有兩類：一類促進(jìn)炎癥反應(yīng)及局部損傷（促進(jìn)作用），主要包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-8和IL-10等；另一類參與組織修復(fù)及肺纖維化（抑制作用），以轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）為主。王雷等[9]研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體TNF-α及IL-10水平可以預(yù)測(cè)肺炎的轉(zhuǎn)歸；鄭芳芳等[10]發(fā)現(xiàn)TGF-β1的早期升高、IL-8的晚期升高與RILI炎性反應(yīng)密切相關(guān)。XIE C H等[11]發(fā)現(xiàn)經(jīng)射線照射，小鼠肺組織TNF-α和TGF-β1表達(dá)水平顯著高于未經(jīng)照射的小鼠（P＜0.01），提示TNF-α和TGF-β1表達(dá)的增高和TGF-β1信號(hào)通路傳導(dǎo)的激活與RILI的發(fā)生密切相關(guān)。

1.1 中藥單藥提取物李嘉斌等[12]研究表明荔枝核醇提物對(duì)RILI模型大鼠有一定的防護(hù)作用，其機(jī)制可能與降低炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8及促纖維化因子MMP-2、TIMP-1的表達(dá)有關(guān)。陳東基等[13]選取了80例胸部腫瘤患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)川芎嗪預(yù)防RILI效果較好，可有效抑制TGF-β1和TNF-α表達(dá)，保護(hù)患者肺功能，減少RILI的發(fā)生。林希熹等[14]發(fā)現(xiàn)腫節(jié)風(fēng)能下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，抑制相關(guān)炎癥因子的釋放，減輕RILI，保護(hù)肺功能。薛琦等[15]發(fā)現(xiàn)表沒(méi)食子兒茶素、沒(méi)食子酸酯通過(guò)降低IL-6、IL-10、INF-γ、TNF-α水平來(lái)發(fā)揮輻射防護(hù)作用。

1.2 中藥復(fù)方制劑及中成藥孫興華等[16]發(fā)現(xiàn)自擬益陰清熱解毒方（北沙參30 g，麥冬、玉竹、百合、天花粉各15 g，桔梗、桃仁、地骨皮、杏仁、扁豆、桑葉各10 g，甘草6 g）可通過(guò)下調(diào)TNF-α、C反應(yīng)蛋白（CRP）、TGF-β1水平來(lái)改善肺癌急性RILI患者肺功能。郭曼等[17]發(fā)現(xiàn)防纖湯（蒲公英、連翹、枇杷葉各12 g，川芎9 g，地龍9 g）治療放射性肺炎的作用機(jī)制是上調(diào)肺表面活性物質(zhì)蛋白質(zhì)（SP-A、AP-D）水平，抑制炎癥因子IL-3、IL-6、IL-7的釋放。簡(jiǎn)小蘭團(tuán)隊(duì)[18-19]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)地塞米松組及放炎方（丹參15 g、牡丹皮15 g、當(dāng)歸12 g、川芎9 g、紅景天10 g、黃芪12 g、麥冬10 g、南沙參10 g、款冬花9 g、浙貝母10 g、魚腥草15 g、桑白皮15 g、黃芩9 g、豬苓15 g、茯苓15 g、甘草5 g）各劑量組RILI模型大鼠的肺部炎癥、肺泡間隔增寬、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥滲出、血管損傷等RILI病理學(xué)改變均明顯輕于模型組，其可能的作用機(jī)制是降低TGF-β1、IL-6因子的表達(dá)水平。林賢雷等[20]發(fā)現(xiàn)加味麻杏石甘湯可通過(guò)下調(diào)肺泡細(xì)胞A549內(nèi)TGF-β1、自噬相關(guān)蛋白（LC-3、Beclin-1）水平，調(diào)控自噬過(guò)程，減輕RILI。肖雯婧等[21]發(fā)現(xiàn)大劑量桑杏護(hù)肺顆粒可有效改善大鼠繼發(fā)性纖維沉積，并指出其有望作為RILI輔助治療藥物。孫芳初等[22]發(fā)現(xiàn)中藥血府逐瘀膠囊可降低RILI患者血TGF-β1水平，從而在一定程度上降低RILI的發(fā)生率。

2 基于細(xì)胞損傷學(xué)說(shuō)的中藥防治RILI作用機(jī)制

細(xì)胞損傷是介導(dǎo)RILI發(fā)生的重要因素，電離輻射引起Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，細(xì)胞之間的連接被破壞，成纖維細(xì)胞異常增殖，細(xì)胞外基質(zhì)沉積過(guò)多，進(jìn)而出現(xiàn)肺纖維化[23]，最終導(dǎo)致不可逆的肺功能喪失[24]。ZHOU J等[25]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)（EMC）衍生的水凝膠可通過(guò)減少肺組織上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、炎癥和氧化損傷來(lái)預(yù)防RILI的發(fā)生。

2.1 中藥單藥提取物李成城等[26]發(fā)現(xiàn)生地黃和甘草兩味中藥常用于治療RILI。生地黃中的環(huán)烯醚萜苷類成分可降低丙二醛（MDA）水平，從而減輕肺組織生物膜氧化應(yīng)激，甘草中的甘草苷可上調(diào)血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）表達(dá)，從而減輕RILI的發(fā)生。陳巖巖等[27]發(fā)現(xiàn)丹參提取物對(duì)RILI大鼠保護(hù)作用可能是通過(guò)降低血清IL-6、TNF-α、TGF-β1水平，提高血清SOD活性水平，降低肺組織MDA含量、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NFκB）p65表達(dá)和右肺系數(shù)實(shí)現(xiàn)的。

2.2 中藥復(fù)方制劑及中成藥王文龍等[28]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液能夠改善RILI模型小鼠肺纖維化，其機(jī)制可能與抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)的TGF-β1、Smad3、GSK-3β和β-catenin mRNA及通道蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)E-cadheren表達(dá)、抑制Vimentin蛋白表達(dá)，最終抑制EMT的發(fā)生有關(guān)。張朝寧等[29]認(rèn)為大補(bǔ)脾湯（人參、炙甘草、干姜各15 g，白術(shù)、麥門冬、五味子、旋覆花各5 g）對(duì)RILI大鼠具有防護(hù)作用，其機(jī)制與抑制磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）磷酸化，調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路相關(guān)。

3 基于免疫學(xué)說(shuō)的中醫(yī)藥防治RILI作用機(jī)制

Th1/Th2失衡在RILI的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[30]，GHAZY A等[31]發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠暴露于5 Gy或10 Gyγ射線時(shí)會(huì)出現(xiàn)免疫刺激狀態(tài)、細(xì)胞增殖增強(qiáng)和IL-12產(chǎn)生增加、IL-10釋放減少（Th1偏倚）；暴露于20 Gyγ射線時(shí)則會(huì)表現(xiàn)為免疫抑制狀態(tài)，即細(xì)胞增殖減少和IL-12釋放減少，IL-10產(chǎn)生增加（Th2偏倚）。提示IL-10和IL-12與RILI的發(fā)生密切相關(guān)。CAO K等[32]研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷可抑制TGF-β/Smad3信號(hào)通路、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的上調(diào)、輻射誘發(fā)的炎癥及Th1/Th2失衡，從而減輕RILI晚期急性炎癥和肺纖維化。WANG J等[33]研究表明槲皮素可通過(guò)抑制NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，發(fā)揮RILI小鼠肺保護(hù)作用。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著微觀研究的不斷深入，學(xué)者們對(duì)RILI發(fā)生機(jī)制有了進(jìn)一步認(rèn)知，在臨床防治方面也有了一定的突破，如：對(duì)將行胸部放療的患者應(yīng)進(jìn)行綜合評(píng)估、積極處理基礎(chǔ)疾病、提高體質(zhì)狀態(tài)，對(duì)于放射野以肺的后中部為主、同步配合化療的患者盡量減少放射劑量，除上述預(yù)防措施外，還可積極使用細(xì)胞因子抑制劑、祛痰劑、中藥復(fù)方制劑、中醫(yī)外治法等。

由于RILI的發(fā)生機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，且尚未完全闡明，其防治仍比較棘手。中醫(yī)藥防治RILI具有一定優(yōu)勢(shì)，但也存在部分缺陷，如：在中醫(yī)辨證論治指導(dǎo)下的個(gè)體化治療不利于臨床廣泛應(yīng)用；中藥復(fù)方制劑的臨床療效受中藥材質(zhì)量、醫(yī)師用藥習(xí)慣、煎煮方法等多重因素影響；中藥復(fù)方制劑多為臨床觀察，缺乏進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究；臨床療效與患者是否具有良好的依從性密切相關(guān)；等等。目前仍期待更多相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究以盡快闡明RILI發(fā)生發(fā)展機(jī)制，同時(shí)從放射性肺纖維化相關(guān)通路與差異代謝物等途徑探索中藥防治RILI的作用機(jī)制，以期更好地指導(dǎo)臨床用藥，切實(shí)提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。