多索茶堿與阿奇霉素治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)展

張玉柱

(甘肅省酒泉市金塔縣人民醫(yī)院，甘肅 金塔 735300)

隨著人口老齡化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發(fā)病率正逐年攀升。臨床研究認(rèn)為，對進(jìn)入穩(wěn)定期的COPD患者應(yīng)圍繞減輕癥狀、降低惡化風(fēng)險(xiǎn)等原則合理給予藥物控制治療，除了早期戒煙、隔絕外部環(huán)境污染外，給予大環(huán)內(nèi)酯類藥物、茶堿類藥物,且嚴(yán)格控制用藥劑量、時(shí)間，有助于減少1年以上COPD患者的急性癥狀[1]。

基于多索茶堿、阿奇霉素在COPD穩(wěn)定期的研究證據(jù)，本研究針對COPD的主要發(fā)病因素及機(jī)制，對多索茶堿、阿奇霉素治療穩(wěn)定性COPD的臨床效果作如下綜述，為提升穩(wěn)定期COPD病癥的控制效果提供有效建議。

1 COPD的主要誘發(fā)因素及病理機(jī)制

1.1 COPD的主要誘發(fā)因素

COPD主要發(fā)病部位集中在肺部，長期發(fā)展可能累及心臟、免疫系統(tǒng)。有學(xué)者就COPD的誘發(fā)因素進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)[2]，年齡≥65歲、合并吸煙史或肺部感染史、長期處于室外空氣污染環(huán)境中等均是引發(fā)COPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中合并吸煙史者在調(diào)查的COPD患者中占60.00%，年齡≥65歲者占75.33%。

肺部感染是造成病情惡化的主要因素，且住院治療期間合并肺部感染者發(fā)生耐藥菌感染的可能性較大。有學(xué)者就COPD肺部感染危險(xiǎn)因素分析后發(fā)現(xiàn)[3]，與未合并肺部感染的COPD患者相比，合并肺部感染者中長期借助呼吸機(jī)通氣、合并基礎(chǔ)性疾病、抗菌藥物使用種類≥2種的患者所占比例較大，且肺部感染者整體用力肺活量(FVC)、一秒率(FEV1/FVC)等肺功能指標(biāo)水平均低于未合并肺部感染者。此外，COPD在內(nèi)的多種肺部炎癥發(fā)展過程均有胰蛋白酶、抗胰蛋白酶系統(tǒng)參與，以上兩個(gè)系統(tǒng)的平衡對抑制肺部組織損傷有重要意義。血清α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)隨著COPD患者病情的發(fā)展而呈現(xiàn)出顯著變化，在急性加重期時(shí)持續(xù)升高，患者進(jìn)入穩(wěn)定期后逐漸降低，若無法抑制胰蛋白酶-抗胰蛋白酶系統(tǒng)失衡，則會加劇支氣管狹窄，加重COPD[4]。除了系統(tǒng)功能紊亂外，污染性氣體中所攜帶的重金屬顆粒、細(xì)菌病毒、有害氣體同樣可以經(jīng)呼吸道、肺泡進(jìn)入體內(nèi)，進(jìn)而損傷呼吸系統(tǒng)和心血管功能，最終誘發(fā)COPD[5]。

1.2 COPD病理機(jī)制

COPD病癥持續(xù)進(jìn)展會累及心肺、血管系統(tǒng)功能，有學(xué)者就多種炎性反應(yīng)或腫瘤標(biāo)志物在COPD進(jìn)展中的變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)[6]，血清氨基末端B型尿鈉肽前體(NT-proBNP)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、心肌肌鈣蛋白T(cTNT)等炎性反應(yīng)標(biāo)記物均對COPD患者的遠(yuǎn)期生存率有一定影響，紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)等均為COPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值依次為1.402、1.001、1.016。血清中性粒細(xì)胞比值上升往往伴隨細(xì)胞外蛋白水解作用的增強(qiáng)、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等活性物質(zhì)的大量釋放，這些病理性活動會引起慢性黏液高分泌，進(jìn)而降解病毒宿主基質(zhì)組織，最終導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)受損[7]。除了炎性反應(yīng)以外，氧化應(yīng)激同樣是誘發(fā)COPD的重要因素；蔣雪蓮等人研究發(fā)現(xiàn)[8]，8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、蛋白質(zhì)羰基(PC)等氧化應(yīng)激標(biāo)志物隨著COPD的發(fā)展而持續(xù)變化，COPD患者血清8-OHdG、PC水平與其肺功能指標(biāo)[第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1% pred)]水平呈負(fù)相關(guān)，其中，PC作為蛋白質(zhì)氨基酸側(cè)鏈氧化損傷代謝產(chǎn)物在呼吸肌蛋白質(zhì)羰基化、氧化損傷中均呈現(xiàn)高表達(dá)，以上損傷均會直接破壞肺功能及人體運(yùn)動耐力，誘發(fā)COPD。

2 多索茶堿治療穩(wěn)定期COPD的作用機(jī)制

從以上學(xué)者對COPD誘發(fā)因素、發(fā)病機(jī)制的研究結(jié)果中得知，COPD患者多伴隨氣道狹窄、呼吸肌痙攣等呼吸系統(tǒng)功能障礙，炎性反應(yīng)在COPD病情進(jìn)展中起到了重要作用，而茶堿類藥物正是對支氣管有一定擴(kuò)張作用的藥物。

2.1 阻止病情惡化

傳統(tǒng)的氨茶堿有效治療劑量與致毒劑量之間差距過小，多索茶堿在藥物作用途徑上與氨茶堿比較更加豐富，它可進(jìn)一步抑制呼吸系統(tǒng)平滑肌細(xì)胞磷酸二酯酶阻斷腺苷受體，調(diào)控呼吸肌內(nèi)鈣離子濃度，進(jìn)而解除局部痙攣狀態(tài)，且與周圍中樞神經(jīng)的親和力較弱，起效時(shí)間較快，藥效達(dá)到氨茶堿的15倍，可彌補(bǔ)傳統(tǒng)茶堿類藥物治療在并發(fā)癥防控上的不足，阻止穩(wěn)定期內(nèi)COPD患者病情惡化的目的[9]。王全軍等人就氨溴索聯(lián)合多索茶堿對穩(wěn)定期COPD患者肺功能的影響進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)[10]，與單行氨溴索治療相比，聯(lián)合多索茶堿進(jìn)行治療的患者FEV1% pred、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)水平改善程度較顯著，在氨溴索抑制炎性介質(zhì)釋放、扭轉(zhuǎn)黏液高分泌狀態(tài)的基礎(chǔ)上聯(lián)合多索茶堿可進(jìn)一步改善肺部通氣換氣功能，利用多途徑作用機(jī)制阻止平滑肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶合成，解除呼吸困難狀態(tài)，在化除不良因素的同時(shí)，可預(yù)防呼吸系統(tǒng)病變惡化。

2.2 抑制炎癥反應(yīng)

COPD穩(wěn)定期患者在接受布地奈德霧化治療期間聯(lián)合多索茶堿微量持續(xù)泵入治療，不僅能夠利用布地奈德來減輕呼吸道的阻力，還可利用微量泵入多索茶堿來維持恒定藥物濃度，長效發(fā)揮抑制血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)等炎性標(biāo)志物水平的作用，阻止炎癥反應(yīng)對肺泡基質(zhì)的損傷[11]。多索茶堿主要作用機(jī)制為移植平滑肌細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)標(biāo)記物，從而解除平滑肌痙攣狀態(tài)，作用于人體可糾正T淋巴細(xì)胞亞群Th1/Th2功能失衡狀態(tài)，阻斷哮喘免疫學(xué)發(fā)病通路，阻止免疫球蛋白介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)，同時(shí)上調(diào)白介素-12(IL-12)等細(xì)胞因子表達(dá)，維持T淋巴細(xì)胞亞群免疫應(yīng)答平衡[12]。

3 阿奇霉素治療穩(wěn)定期COPD的作用機(jī)制

穩(wěn)定期COPD的治療關(guān)鍵在于減輕自覺癥狀、恢復(fù)肺部功能、延緩疾病進(jìn)展，多項(xiàng)研究顯示，長期應(yīng)用阿奇霉素對穩(wěn)定期COPD患者肺功能的改善有顯著作用。

3.1 改善肺功能

吳雨宸等對穩(wěn)定期COPD患者長期應(yīng)用阿奇霉素口服治療后的肺功能改善情況進(jìn)行研究后指出，與采用阿奇霉素口服治療<6個(gè)月的患者相比，治療周期超過6個(gè)月者肺功能改善程度較顯著[13]，無論是長期治療還是短期口服阿奇霉素，患者6 min步行試驗(yàn)(6MWT)水平均有提高，提示口服阿奇霉素可顯著改善穩(wěn)定期COPD患者的運(yùn)動耐力，且長期維持治療可有效改善患者的肺功能。肺功能的減退與氣道炎癥反應(yīng)關(guān)聯(lián)密切，與此類炎癥反應(yīng)進(jìn)展過程中TOLL樣受體4重組蛋白(TLR4)、黏蛋白5ac(MUC5ac)等炎癥反應(yīng)標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)有關(guān)。TLR4于COPD病癥發(fā)展期間會介導(dǎo)杯狀細(xì)胞分泌大量MUC5ac，增加氣道內(nèi)黏液堆積，進(jìn)而放大氣道炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)；阿奇霉素可阻斷TLR4、MUC5ac的作用過程，下調(diào)以上因子表達(dá)，扭轉(zhuǎn)氣道黏液高分泌狀態(tài)，促進(jìn)肺功能的恢復(fù)[14]。

3.2 調(diào)節(jié)免疫功能

機(jī)體致炎-抗炎因子處于互相調(diào)節(jié)反饋的狀態(tài)以維持內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定，而COPD患者致炎-抗炎機(jī)制失調(diào)、LI-17等致炎因子持續(xù)上調(diào)炎性因子及相關(guān)受體表達(dá)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，同時(shí)，LI-10等抗炎因子的能力受到炎性介質(zhì)作用影響而減弱，最終導(dǎo)致免疫機(jī)制失衡[15]。高金燕研究發(fā)現(xiàn)[16]，穩(wěn)定期COPD患者長期應(yīng)用小劑量阿奇霉素可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用，通過調(diào)節(jié)IL-17、IL-10等免疫機(jī)制的相關(guān)因子水平來恢復(fù)內(nèi)循環(huán)的穩(wěn)定性。作為二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物，阿奇霉素不僅具有廣譜抗菌作用，還可刺激細(xì)胞免疫，加快病原菌的清除，平衡致炎-抗炎機(jī)制，重建免疫機(jī)制[17]。

4 多索茶堿聯(lián)合阿奇霉素治療穩(wěn)定期COPD的作用機(jī)制

穩(wěn)定期COPD患者的病情及支氣管功能雖較急性加重期有所改善，但該階段有效抑制炎癥反復(fù)發(fā)作是提升遠(yuǎn)期療效的關(guān)鍵。多索茶堿聯(lián)合阿奇霉素分別從減輕炎癥反應(yīng)、抑制病原菌繁殖生長等方面入手全面控制穩(wěn)定期COPD患者的病情進(jìn)展，采用聯(lián)合療法對臨床效果進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)[18]，與單行多索茶堿相比，聯(lián)合阿奇霉素能夠強(qiáng)化血清炎癥反應(yīng)的抑制效果，加速病原體的清除速率，通過阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成、調(diào)節(jié)免疫功能來抑制支氣管黏液高分泌過程。多索茶堿對支氣管的擴(kuò)張作用、對特異性磷酸二酯酶活性的抑制作用均為Ca+濃度的調(diào)節(jié)產(chǎn)生積極作用，還可延緩中性粒細(xì)胞凋亡速率，增強(qiáng)氣道膈肌收縮力，改善氣道通氣功能、恢復(fù)呼吸系統(tǒng)功能；在此基礎(chǔ)上聯(lián)合阿奇霉素阻斷全身炎癥反應(yīng)作用路徑，減弱過敏原對免疫球蛋白的刺激，避免免疫球蛋白與嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞結(jié)合誘發(fā)氣道炎癥，調(diào)節(jié)免疫功能，有效控制COPD患者的肺部病癥。

5 小結(jié)

穩(wěn)定期COPD患者大多以藥物穩(wěn)定治療為主，多索茶堿、阿奇霉素分別從抗炎、調(diào)節(jié)免疫等方面入手控制和改善COPD患者的病情，阻止進(jìn)行性呼吸困難癥狀的持續(xù)發(fā)展，扭轉(zhuǎn)氣道慢性炎癥狀態(tài)，促進(jìn)肺部功能恢復(fù)。后續(xù)工作中，應(yīng)深入研究多索茶堿、阿奇霉素的藥理機(jī)制，明確兩種藥物在穩(wěn)定期COPD治療中的效能，為臨床治療穩(wěn)定期COPD患者的合理化用藥提供科學(xué)參考。