地黃飲子加減輔助治療中風(fēng)后吞咽障礙研究概況

朱化珍 張雪丹 劉志浩 楊黎明 陶劍青*

1.上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院，上海 201209；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203

中風(fēng)，又稱之為腦血管意外或腦卒中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將其分為出血性、缺血性兩類。該病常以“突然昏仆、不省人事、半身不遂、舌強(qiáng)言蹇或不語、口眼歪斜”等癥作為其基本臨床表現(xiàn)，好發(fā)于中老年人。該類患者患病后常出現(xiàn)諸多后遺癥：比如吞咽、語言、肢體運(yùn)動、感覺等方面的障礙，甚至有的患者精神方面也會出現(xiàn)問題。其中吞咽障礙是患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]，可導(dǎo)致進(jìn)水、進(jìn)食困難，甚至窒息死亡等嚴(yán)重后果。因此改善吞咽困難癥狀，加速該類患者吞咽功能的恢復(fù)，進(jìn)一步降低其因進(jìn)食困難而導(dǎo)致窒息的風(fēng)險成為了研究者們治療的主要目標(biāo)。

中醫(yī)普遍認(rèn)為，腦卒中后吞咽障礙的病因病機(jī)為本虛標(biāo)實，痰火氣血等逆行于上，閉阻咽喉，導(dǎo)致喉竅壅塞不通而致。治宜補(bǔ)養(yǎng)下元以納浮陽，開竅化痰、宣通心氣。清·費(fèi)伯雄認(rèn)為：“地黃飲子清肝氣以益水之源，納腎氣以制火之僭。水能涵木，孤陽不升則心氣通。“地黃飲子”出自《皇帝素問宣明論方》，由熟地、巴戟天、山萸肉、石斛、肉從蓉(酒浸)、五味子、官桂、白茯苓、炙附子、麥冬、菖蒲、遠(yuǎn)志、生姜、大棗、薄荷等藥物組成，諸藥合用可使腎氣振，陰血充，痰瘀祛[2]，共奏利咽開音之效。動物實驗研究[3]表明，加味地黃飲子可修復(fù)神經(jīng)功能缺失，改善大腦能量代謝，修復(fù)腦神經(jīng)細(xì)胞的正常功能，從而改善吞咽功能。筆者檢索了近5年來涉及“地黃飲子”治療中風(fēng)后吞咽障礙的相關(guān)研究文獻(xiàn)，并對其進(jìn)行了歸納及總結(jié)。

1 基礎(chǔ)研究

中風(fēng)的病理過程復(fù)雜，涉及到多種蛋白及因子、多條信號通路等的參與。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)“地黃飲子”可通過增強(qiáng)患者血清的抗氧化能力、抑制細(xì)胞死亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖等來減輕腦損傷，從而改善患者的吞咽障礙癥狀。若腦供血不足，腦組織則會發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并產(chǎn)生氧自由基，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。如王麗娜等[4]將大鼠隨機(jī)分為空白對照組(進(jìn)行手術(shù)但不造模)、模型組(進(jìn)行腦梗死造模)、尼莫地平組及地黃飲子組，經(jīng)干預(yù)后，評價各組大鼠的行為學(xué)，結(jié)果地黃飲子組的行為學(xué)Longa和Berderson評分均明顯優(yōu)于模型組及尼莫地平組，地黃飲子組大鼠的腦組織中丙二醛(MDA)的含量降低、而體內(nèi)抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化酶(GSH-PX)的含量升高。神經(jīng)細(xì)胞凋亡造成腦組織損傷具有不可逆性。因此，可通過抑制細(xì)胞凋亡的方式減少腦損傷。劉王波等[5]觀察了地黃飲子對經(jīng)rt-PA溶栓后急性腦梗死大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)地黃飲子可降低含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(cysteinylaspartatespecificproteinase-3，Caspase-3)mRNA及凋亡基因(Bax)的表達(dá)。

另有研究[6]認(rèn)為“地黃飲子”可能激活Notch信號通路，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)化，從而參與神經(jīng)元的修復(fù)。王俊杰等[7]研究發(fā)現(xiàn)中、高劑量地黃飲子組改良神經(jīng)功能缺損評分(mNSS)要明顯優(yōu)于模型組。孫偉楠[8]將60只大鼠分為了正常組(無處理)、治療組(造模+地黃飲子)與缺血組(造模)，經(jīng)實驗干預(yù)3周后取大鼠大腦做成病理切片，在電鏡下進(jìn)行計算，檢測各組大鼠的海馬區(qū)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromalcell derived factor - 1，SDF1) 和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain - derived neurotrophic fac-tor，BDNF) 含量顯示，治療組要高于缺血組；說明BDNF可激活大腦內(nèi)TrkA(神經(jīng)生長因子受體)信號傳導(dǎo)來促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，減輕腦組織損傷，保護(hù)神經(jīng)元功能。

綜上，改善腦組織損傷后的細(xì)胞增殖、分化，參與修復(fù)神經(jīng)元是地黃飲子治療腦卒中、改善患者吞咽障礙的重要機(jī)理之一。

2 臨床研究

2.1 西藥干預(yù)與地黃飲子聯(lián)合西藥治療比較研究 腦梗后吞咽障礙的發(fā)生機(jī)制為局部的腦組織缺血壞死，引起相應(yīng)的皮質(zhì)腦干束受損，出現(xiàn)假性延髓麻痹，影響舌肌的運(yùn)動功能，從而導(dǎo)致軟腭麻痹[9]。在治療方面，西醫(yī)主要是通過抗凝、溶栓及神經(jīng)保護(hù)等措施，并適當(dāng)配合吞咽康復(fù)訓(xùn)練，來改善患者的不適癥狀。雖然取得了較好有效率，但恢復(fù)起來相對緩慢，仍有不少患者因無法明顯改善癥狀而被迫鼻飼飲食。張有為[10]觀察了地黃飲子加味聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療腦梗死后吞咽障礙患者的效果，發(fā)現(xiàn)兩組(西藥對照組、西藥+地黃飲子觀察組)患者治療后洼田飲水試驗評分均降低，觀察組的治療有效率高于對照組?？梢?，引入中藥治療，可明顯降低洼田飲水試驗的評分，且有效率較對照組高。

2.2 康復(fù)治療與地黃飲子聯(lián)合康復(fù)比較研究 吞咽康復(fù)訓(xùn)練主要是通過醫(yī)護(hù)人員協(xié)助患者進(jìn)行舌肌、口唇主動或被動運(yùn)動，促進(jìn)吞咽器官血液循環(huán)，讓咽部肌肉的協(xié)調(diào)性及靈活性逐步提升[11]。中風(fēng)后早期有一個增強(qiáng)神經(jīng)可塑性的窗口，在此期間大腦對損傷的動態(tài)反應(yīng)增強(qiáng)，康復(fù)可能特別有效[12]。Park J等[13]發(fā)現(xiàn)經(jīng)頦部抗阻運(yùn)動(CTAR)治療后，患者在口腔、喉升/會厭閉合、咽腔殘留、梨狀竇殘留等方面均較對照組(常規(guī)治療)有明顯改善(均P<0.05)。這說明CTAR可有效改善腦卒中后吞咽困難患者的吞咽功能。

為進(jìn)一步縮短患者治療吞咽障礙的時間，促進(jìn)其吞咽功能的恢復(fù)，提高治療的有效率，減少并發(fā)癥的發(fā)生，部分研究者在康復(fù)治療與中醫(yī)藥聯(lián)合方面做了許多有益的嘗試。張瑞杰[14]選擇腦梗死伴吞咽障礙患者120例，兩組各60例，對照組在基礎(chǔ)治療上配合吞咽及進(jìn)食功能訓(xùn)練，治療組在對照組基礎(chǔ)上予地黃飲子顆粒治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地黃飲子聯(lián)合功能訓(xùn)練能有效改善腦梗死后吞咽障礙患者的吞咽功能，減少吸入性肺炎的發(fā)生。陳妙等[15]觀察了加味地黃飲子聯(lián)合吞咽訓(xùn)練治療卒中后吞咽障礙的效果后認(rèn)為加味地黃飲子安全、有效，綜合治療方案更具優(yōu)勢，對吞咽功能有明顯改善作用?？梢姡暗攸S飲子”聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療后，患者吞咽障礙的改善效果明顯提升。此外，吞咽障礙康復(fù)治療儀器在中風(fēng)后吞咽障礙患者中得到了較為廣泛的使用。有研究[16]發(fā)現(xiàn)電刺激舌骨上肌顯著縮短了腦卒中后吞咽困難患者的癥狀持續(xù)時間，并且地黃飲子聯(lián)合吞咽障礙儀對中風(fēng)后吞咽障礙的治療效果明顯增強(qiáng)。劉燕妮等[17]將60例腦卒中后吞咽障礙腎虛痰瘀證患者隨機(jī)分為2組，對照組給予Vi-tal Stim吞咽障礙治療儀和臨床基礎(chǔ)治療，治療組除以上治療外給予地黃飲子口服或鼻飼，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組洼田飲水試驗評分明顯低于對照組(P<0.05)。

2.3 針刺治療與地黃飲子聯(lián)合針刺比較研究 現(xiàn)代研究認(rèn)為針灸可以改善腦組織缺血、缺氧的病理狀態(tài)，使可逆神經(jīng)細(xì)胞復(fù)活，并使被抑制的神經(jīng)細(xì)胞覺醒。如Qiuping Ye等[18]探討了針刺治療腦卒中后吞咽困難的療效，發(fā)現(xiàn)針刺治療腦卒中后吞咽障礙的有效率優(yōu)于對照組，盲法Meta分析顯示，針刺組有效率為對照組的3.01倍，無異質(zhì)性。

為進(jìn)一步提高有效率，改善患者的生活質(zhì)量，不少研究者觀察了針灸與中藥同時應(yīng)用后患者的療效，并做了對比研究。唐梁英等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)地黃飲子內(nèi)服聯(lián)合舌項針對腦卒中后假性球麻痹吞咽困難具有較好療效。程河[21]認(rèn)為在改善患者吞咽功能、神經(jīng)缺損的遠(yuǎn)期療效上，舌項針結(jié)合地黃飲子治療組優(yōu)于舌項針對照組。陳國旗等[22]觀察頭穴透刺為主聯(lián)合中藥地黃飲子治療中風(fēng)后吞咽困難的療效后發(fā)現(xiàn)治療組改善洼田氏飲水試驗評分和中醫(yī)癥狀量表積分均明顯優(yōu)于對照組，治療組有效率為90%，明顯高于對照組66.7%。宋孝光[23]觀察地黃飲子為主加減合丹參注射液聯(lián)合舌咽針刺治療中風(fēng)恢復(fù)期假性球麻痹(PBP)的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組的有效率較對照組明顯提高，吞咽功能分級較對照組明顯改善；ADL評分較治療前升高，且實驗組變化優(yōu)于對照組。表明地黃飲子聯(lián)合針刺治療中風(fēng)后吞咽障礙療效可靠。

3 小結(jié)

中風(fēng)后吞咽障礙可直接導(dǎo)致患者的依賴性增加、住院時間相對延長、極大的影響了患者的生活質(zhì)量。根據(jù)近年來我國的腦血管意外流行病學(xué)調(diào)查報告顯示，我國腦卒中患者發(fā)病率逐年升高，且有較高的致死率，幸存下來的患者大多數(shù)留有后遺癥[24]。其中，存在不同程度吞咽障礙的中風(fēng)后患者約占30%～80%[25]。Souza J T等[26]觀察了201例患者，發(fā)現(xiàn)42.8%的吞咽困難患者年齡較大，卒中嚴(yán)重程度較高?？谘释萄世щy(OD)可以改變吞咽的有效性和安全性，并可能導(dǎo)致營養(yǎng)不良、脫水、虛弱、呼吸道感染和肺炎等并發(fā)癥，但是這些并發(fā)癥可以通過早期發(fā)現(xiàn)和治療來避免[27]。

筆者通過以上近5年的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)地黃飲子加減對中風(fēng)后吞咽障礙輔助治療優(yōu)勢較明顯。早期干預(yù)，可減少患者的住院時間，降低死亡率，進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量。此外，通過這些臨床研究也發(fā)現(xiàn)了一些相對不足之處。一是在臨床實驗的設(shè)計上基本上是兩兩比較為主，如基礎(chǔ)治療組與地黃飲子+基礎(chǔ)治療的比較、康復(fù)治療組與地黃飲子+康復(fù)治療比較等。如果將實驗組數(shù)增加、多方式聯(lián)合，比如設(shè)計三組比較：地黃飲子+西藥組、康復(fù)治療+西藥組、地黃飲子+西藥+康復(fù)組等，可能研究者得到的效驗信息更多，也便于發(fā)現(xiàn)哪種聯(lián)合治療有效率最高；二是眾多關(guān)于地黃飲子在中風(fēng)后吞咽障礙研究方面的療效評價標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，不同的評價標(biāo)準(zhǔn)體系對療效的評定可能也會有差異性存在，還有待進(jìn)一步研究。