TAZ與消化道惡性腫瘤相關(guān)性研究進(jìn)展*

王巧巧，陳建芳，賈彥彬,2,3

(1.包頭醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014060；2.包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)蒙古消化病研究所；3.包頭醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院)

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，我國2020年癌癥新發(fā)病例數(shù)達(dá)457萬例，死亡病例300萬例；新發(fā)病例排名前5位的依次為肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌及肝癌，這5種惡性腫瘤占中國所有新發(fā)病例數(shù)的58.7 %；其中胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌發(fā)病占比及排名均高于世界水平；死亡病例數(shù)排名前5位的是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及結(jié)直腸癌，占全國癌癥死亡總數(shù)的68.7 %[1-2]。惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康安全的重要因素，其中消化道惡性腫瘤已成為主要死因，必須引起高度重視。近年來研究發(fā)現(xiàn)，具有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活子(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ)在消化道惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用，但其分子機(jī)制尚不完全清楚，進(jìn)一步研究TAZ在多種惡性腫瘤中的表達(dá)及機(jī)制，有助于確立TAZ為腫瘤標(biāo)志物，為腫瘤治療提供新的思路。本文將對(duì)TAZ的結(jié)構(gòu)、功能及其與消化道惡性腫瘤的相關(guān)性做一綜述。

1 TAZ的結(jié)構(gòu)及功能

TAZ基因位于染色體3q23-24，可以編碼一個(gè)含400個(gè)氨基酸的蛋白，經(jīng)序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)它與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Yes相關(guān)蛋白(Yes-associated protein，YAP)為同源蛋白，也具有轉(zhuǎn)錄激活功能，所以也稱含有 WW 結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子1(WW-domain containing transcription regulator 1，WWTR1)[3]。TAZ由一個(gè)中心WW結(jié)構(gòu)域、1個(gè)在保守的N末端序列區(qū)內(nèi)的14-3-3結(jié)合基序和一個(gè)C末端高度保守的PDZ結(jié)合基序組成；WW結(jié)構(gòu)域可識(shí)別各種不同的富含脯氨酸的序列，能夠與某些轉(zhuǎn)錄因子的PPXY結(jié)構(gòu)結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)含有WW結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)的靶向特異性連接，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄共激活作用；N末端的14-3-3結(jié)合基序89位處的絲氨酸被磷酸化后與14-3-3蛋白結(jié)合，將TAZ定位于細(xì)胞質(zhì)區(qū)，使其不能進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活功能[4]。C末端的PDZ結(jié)合基序由8～90個(gè)氨基酸組成，可與Na(+)/H(+)交換調(diào)節(jié)因子2(Na-H exchanger regulatory factor 2，NHERF-2)等膜蛋白分子的PDZ結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，將TAZ定位到離散的核病灶中，并且對(duì)于TAZ刺激的基因轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，通過刪除TAZ的最后四個(gè)C-末端殘基破壞該基序，消除了TAZ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄共激活，TAZ的轉(zhuǎn)錄共激活通過與PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合的正調(diào)控和與14-3-3蛋白隔離的負(fù)調(diào)控實(shí)現(xiàn)平衡[5]。

TAZ作為Hippo通路中的重要效應(yīng)分子，在哺乳動(dòng)物的胚胎發(fā)育、細(xì)胞的增殖、分化及去分化過程中發(fā)揮重要作用。TAZ被激活后，在核內(nèi)聚集，與TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子(TEA domain transcription factor，TEAD)等結(jié)合，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄功能，能夠抑制細(xì)胞的死亡，促進(jìn)細(xì)胞的增殖[6-8]。TAZ特定部位的絲氨酸可被Hippo通路的上游調(diào)控因子大腫瘤抑制激酶(Large tumor suppressor kinase，LATS)磷酸化，磷酸化后的TAZ與相關(guān)蛋白結(jié)合而滯留在細(xì)胞質(zhì)中，隨后被泛素蛋白酶連接酶體依賴的蛋白酶水解，抑制TAZ的轉(zhuǎn)錄激活功能，從而抑制細(xì)胞的過度增殖，維持生命活動(dòng)的正常進(jìn)行。Lei和Li等[4，9]用體外上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)TAZ可誘導(dǎo)EMT,也有研究通過小鼠模型、細(xì)胞干擾、免疫組織化學(xué)等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TAZ在口腔癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌中高表達(dá)[9-13]。Nguyen等[14-16]研究發(fā)現(xiàn)，TAZ表達(dá)水平越高，預(yù)后越差，同時(shí)也與轉(zhuǎn)移及耐藥有關(guān)。

2 TAZ與消化道惡性腫瘤的關(guān)系

2.1TAZ與結(jié)直腸癌的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，TAZ在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁正常組織，同時(shí)提示TAZ的表達(dá)水平與腫瘤的大小、結(jié)腸癌的病理分型及轉(zhuǎn)移侵襲能力呈顯著正相關(guān)[17-18]。Pan等[19]對(duì)結(jié)直腸癌組織進(jìn)行基因表達(dá)譜分析，結(jié)果顯示，在分析的多種結(jié)直腸癌類型中，TAZ廣泛存在且高表達(dá)，說明TAZ在結(jié)直腸癌發(fā)展過程中有重要作用；如果用慢病毒介導(dǎo)的RNAi敲除TAZ,TAZ mRNA水平則顯著下降，平均抑制率為80 %，敲除TAZ可導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖減少，抑制腫瘤生長，提示慢病毒介導(dǎo)的靶向TAZ的RNAi在體內(nèi)顯著抑制了結(jié)直腸癌的細(xì)胞生長；同時(shí)下調(diào)TAZ增加了凋亡細(xì)胞的數(shù)量。Liang 等[20]發(fā)現(xiàn)，TAZ在直腸癌中的mRNA表達(dá)水平從癌旁正常組織到癌組織呈上升趨勢(shì)。也有研究發(fā)現(xiàn)，TAZ的表達(dá)不僅與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期呈正相關(guān)，而且與結(jié)腸癌的生存率呈負(fù)相關(guān)，TAZ陰性的結(jié)腸癌比TAZ陽性的結(jié)腸癌患者有更好的5年生存率，TAZ陽性表達(dá)是預(yù)測(cè)結(jié)腸癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21-23]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)TAZ rs3811715基因多態(tài)性與結(jié)腸癌患者的3年復(fù)發(fā)率相關(guān)，其中rs3811715 CC基因型患者復(fù)發(fā)率高于CT或TT基因型患者[24]。上述研究提示，TAZ可能促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展，抑制TAZ的活性可能遏制結(jié)直腸癌的惡化，未來TAZ可能會(huì)成為結(jié)直腸癌治療的新靶點(diǎn)。

2.2TAZ與胰腺癌的關(guān)系 胰腺癌是一種異質(zhì)性疾病，包含多個(gè)基因組、蛋白質(zhì)組和表觀遺傳改變，這些改變與幾個(gè)核心信號(hào)通路的改變有關(guān)[25 ]，其中Hippo通路在胰腺癌中已得到廣泛研究，研究結(jié)果證實(shí)了該途徑的生物學(xué)重要性。與正常組織相比，胰腺癌組織中TAZ表達(dá)水平顯著增加[26-27]。還有研究發(fā)現(xiàn)，TAZ的表達(dá)僅限于正常人胰腺的中央腺泡和導(dǎo)管細(xì)胞，但其在胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)、胰腺上皮內(nèi)瘤樣病變(PanIN)以及與PDAC和慢性胰腺炎相關(guān)的星狀細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)；同時(shí)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)患者胰腺組織的胰島中TAZ的表達(dá)，提示TAZ可能參與胰腺組織再生[28]。Xia等[29]研究顯示，與癌旁正常組織相比，胰腺癌組織中TAZ的 mRNA表達(dá)水平顯著增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者的胰腺組織、胰液和血清中TAZ mRNA表達(dá)上調(diào)；由于血液是腫瘤轉(zhuǎn)移的共同通道，血液中TAZ蛋白的表達(dá)上調(diào)可能是由于胰腺癌的轉(zhuǎn)移，胰液中TAZ蛋白的上調(diào)可能是由于大量的DNA和蛋白質(zhì)從胰腺釋放到胰液中；研究還顯示，micro RNA-185可能通過靶向TAZ來調(diào)節(jié)胰腺癌的增殖，提示聯(lián)合microRNA-185和TAZ檢測(cè)可能成為診斷胰腺癌的可靠依據(jù)。還有研究發(fā)現(xiàn)，TAZ與胰腺癌的化療耐藥性和不良預(yù)后有關(guān)[30]。

2.3TAZ與肝癌的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，TAZ在肝癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁正常組織，且表達(dá)水平與腫瘤大小呈正相關(guān)[31]。相關(guān)研究表明，采用RNA干擾技術(shù)在肝癌細(xì)胞株MHCC97H中干預(yù)TAZ的表達(dá)，TAZ的mRNA與蛋白表達(dá)水平均會(huì)出現(xiàn)下調(diào),MHCC97H細(xì)胞活性和增殖能力也下降；如果過表達(dá)TAZ，則MHCC97H細(xì)胞活性和增殖能力升高[32]，提示TAZ促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖。此外，Van Haele等[33]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TAZ存在于細(xì)胞核中時(shí)，患者總生存率和預(yù)后較差，提示TAZ可能會(huì)成為肝癌的預(yù)后標(biāo)志物。也有研究檢測(cè)了TAZ的基因多態(tài)性，如 rs16861979、rs2043550、rs16861985、rs1055153、rs7630434 與肝癌預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示這些多態(tài)性與肝癌預(yù)后沒有關(guān)聯(lián)[34]，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，分析該基因位點(diǎn)與肝癌的關(guān)系。

2.4TAZ與胃癌的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，從正常胃組織、癌旁正常組織到胃癌組織，TAZ表達(dá)水平呈上升趨勢(shì)；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中TAZ的表達(dá)水平與其mRNA表達(dá)水平呈正相關(guān)；與正常胃組織相比，胃癌組織中TAZ的mRNA表達(dá)水平顯著升高，課題組還發(fā)現(xiàn)，TAZ的表達(dá)水平在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[35 ]，提示TAZ可能促進(jìn)了胃癌的發(fā)生和發(fā)展并在胃癌的轉(zhuǎn)移中起重要作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，胃賁門腺癌患者組織中TAZ的表達(dá)水平明顯高于正常組織，且與患者的累積生存期呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，但與性別、腫瘤大小和分級(jí)(分化)無顯著相關(guān)性[36]。也有研究數(shù)據(jù)表明，TAZ高表達(dá)與不良的預(yù)后相關(guān)[37]，提示TAZ可能作為臨床預(yù)后的判定指標(biāo)。

2.5TAZ與食道癌的關(guān)系 有研究表明,在食管鱗狀細(xì)胞癌中，TAZ呈高表達(dá)，且與不良預(yù)后相關(guān)[38-39]。但也有研究表明TAZ在食管癌組織中的表達(dá)水平低于鄰近的正常組織[40]，此實(shí)驗(yàn)可能存在一些局限性，還需通過抑制或過表達(dá)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步研究。Barrett食管惡性進(jìn)展研究中發(fā)現(xiàn)，TAZ的mRNA水平較正常組織顯著增加[41]，提示TAZ可能作為早期生物標(biāo)志物來判斷Barrett食管患者發(fā)展為癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)相關(guān)研究表明，TAZ是食管癌預(yù)后的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素，TAZ的下調(diào)抑制腫瘤的進(jìn)展，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的放射敏感性[42]。因此，TAZ抑制劑可能會(huì)增強(qiáng)食管癌的放射治療，也是臨床潛在的治療靶點(diǎn)。

3 展望

消化道惡性腫瘤已成為全球的一個(gè)公共衛(wèi)生問題，我們?cè)蕉嗔私鈵盒阅[瘤的發(fā)生機(jī)制和生存結(jié)果的影響因素，就可以提供越有價(jià)值的信息來輔助臨床決策、優(yōu)化治療，進(jìn)而提高惡性腫瘤患者的生存率。TAZ在多種消化道惡性腫瘤中發(fā)揮作用，TAZ的激活與惡性腫瘤的進(jìn)展高度相關(guān)[43]，可能成為惡性腫瘤患者有前途的生物標(biāo)志物。在消化道惡性腫瘤中，聯(lián)合檢測(cè)TAZ和其他腫瘤生物標(biāo)志物，將為惡性腫瘤的診斷提供有力依據(jù)。同時(shí)，TAZ的高表達(dá)與不良的總體生存率(Overall survival，OS)、更晚期的TNM分期、不良的腫瘤分化和癌癥患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)，可能成為惡性腫瘤的預(yù)后指標(biāo)及治療的藥物靶點(diǎn)。