藥物外敷治療膝骨關(guān)節(jié)病的研究現(xiàn)狀

吳偉霞 張曉嵐 閆小紅

膝骨關(guān)節(jié)病(Knee osteoarthritis，KOA)是骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)的一種，亦稱為退行性關(guān)節(jié)炎，或者膝關(guān)節(jié)增生性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，是一種慢性進行性骨關(guān)節(jié)疾病[1]。KOA好發(fā)于老年人[2]，其發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，隨著年齡增長發(fā)病率逐漸增高，在中國KOA發(fā)病率為3%～9%[3]。目前針對KOA，西醫(yī)保守治療主要以抗炎鎮(zhèn)痛、外源性補充關(guān)節(jié)活性物質(zhì)為主[4]，口服藥物往往具有較大肝腎毒性及消化道不良反應(yīng)[5]。同時很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)藥物外敷對于KOA療效甚佳，又避免了臨床常用的口服與注射制劑入藥途徑對肝臟與胃腸產(chǎn)生毒副作用，在治療膝骨關(guān)節(jié)病方面有其獨特的優(yōu)勢[6]。

1 藥物外敷驗方舉隅

1.1 活血化瘀膏天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)師李茁，將活血化瘀膏(成分：乳香、透骨草、沒藥、伸筋草、細辛、蒲黃、姜黃、當(dāng)歸、丹參、紅花、肉桂)外敷于KOA患者患膝，脫敏粘膏固定，8～10 h后取下，溫開水清洗患處殘留藥膏。7 d一個療程。觀察2個療程后檢測關(guān)節(jié)液透明質(zhì)酸含量，治療后該指標含量相對治療前顯著提高，研究結(jié)果顯示總有效率為100%[7]。該研究證明活血化瘀膏其作用機制可能是通過藥物局部外敷后滲透于患灶，干預(yù)膝關(guān)節(jié)滑液中透明質(zhì)酸的水平，減輕了關(guān)節(jié)滑膜和軟骨的炎性反應(yīng)。

1.2 清熱拔毒膏廣西中醫(yī)藥大學(xué)副教授劉淵[8]，將清熱拔毒膏(漢防己、關(guān)黃柏、川牛膝、雞血藤、冰片研粉，凡士林、羊毛脂調(diào)配)外敷患膝周圍，紗布包裹，保持1 h，每天1次。治療4周后測量關(guān)節(jié)滑液中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶-1含量，研究結(jié)果顯示如上指標含量相對治療前顯著降低；評價關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、功能活動評分均較治療前降低；臨床療效總有效率為85.19%，遠高于對照組。該研究證明，清熱拔毒膏以漢防己為君藥外敷KOA患者能改善關(guān)節(jié)功能、緩解疼痛，其作用機制可能與降低關(guān)節(jié)滑液中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶-1含量水平有關(guān)[9]。

1.3 通絡(luò)止痛凝膠北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院陳譜等[10]進行動物實驗研究，家兔KOA造模后，將通絡(luò)止痛凝膠(成分：桂枝、白芍、桃仁、紅花、制草烏、細辛、乳香、沒藥、牛膝、川椒，結(jié)合現(xiàn)代制藥技術(shù)制成凝膠)作用于家兔患膝，每次用量1 ml，每周3次，連續(xù)3周。該動物實驗研究結(jié)果證明，通絡(luò)止痛凝膠外敷可以改善KOA家兔模型患膝關(guān)節(jié)腫脹程度、抑制滑膜炎癥、延緩軟骨退變。該研究證明，通絡(luò)止痛凝膠干預(yù)KOA家兔有效的機制可能是抑制KOA家兔模型中滑膜炎癥，延緩軟骨退變，減少KOA模型膝關(guān)節(jié)液中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、一氧化氮炎性因子的含量。

1.4 骨炎膏河南省洛陽正骨醫(yī)院醫(yī)師劉立平[11]，將KOA患者隨機分為2組，對照組予以靜脈輸液，將锝亞甲基二膦酸鹽注射液AB劑充分混合后靜置5 min，加入0.9%生理鹽水100 ml中靜脈滴注；每天1次，10 d為一個療程，療程間隔2 d，治療5個療程。試驗組在對照組基礎(chǔ)上予以骨炎膏(成分：土茯苓、當(dāng)歸、紅花、紫草、醋炙商陸、澤瀉、白芷、天花粉、龍骨、白頭翁、大戟醋炙)外敷，取骨炎膏適量外敷患膝并固定，每天1次，每次4 h，7 d為一個療程，連續(xù)5療程。研究結(jié)果顯示，試驗組的膝評分、功能評分均高于對照組；試驗組的疼痛程度、腫脹程度均較對照組降低；試驗組的膝關(guān)節(jié)屈曲度較對照組提高。該方法治療KOA，可減輕關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)腫脹程度，提高膝關(guān)節(jié)屈曲度[11]。

1.5 鶴膝膏河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院高天慈等[12]，將鶴膝膏(成分：當(dāng)歸、紅花、威靈仙、防風(fēng)、白芷、制沒藥、制乳香、姜黃、天花粉、白頭翁、澤瀉、大戟、商陸、土茯苓)外敷患膝。每日1次，每次6 h，14 d一個療程，連續(xù)治療2個療程。研究結(jié)果顯示，試驗組的疼痛評分、關(guān)節(jié)僵硬評分、關(guān)節(jié)腫脹評分、關(guān)節(jié)活動功能評分降低效果均優(yōu)于對照組；試驗組治療總有效率91.1%，高于對照組。鶴膝膏外敷治療KOA，可降低關(guān)節(jié)疼痛程度，減輕關(guān)節(jié)腫脹、僵硬癥狀，改善關(guān)節(jié)功能活動。該研究證明，鶴膝膏其作用機制可能與該藥方降低了關(guān)節(jié)滑液中炎癥因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白介素-6含量水平，抑制了iNOS/p38 MAPK信號通路，減少了炎癥細胞因子一氧化氮的釋放，抑制了細胞因子活化及炎癥介質(zhì)增生，具有抗炎、抗氧化、保護軟骨細胞作用。

1.6 花椒散劑新疆維吾爾醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院買買提艾力·阿布都賽買提[13]，運用花椒散劑(成分：花椒、洋甘菊、野苜蓿、肉豆蔻、伸筋草、骨碎補、皂角刺、川續(xù)斷、懷牛膝)外敷治療澀味黏液質(zhì)型KOA，將花椒散劑外敷患膝并包扎固定。敷藥24 h，隔天1次，連續(xù)7次，14 d為一個療程。研究結(jié)果顯示，試驗組的疼痛評分、關(guān)節(jié)僵硬評分、關(guān)節(jié)腫脹評分、關(guān)節(jié)活動功能評分降低效果均優(yōu)于對照組?；ń飞┩夥笾委烱OA，可降低關(guān)節(jié)疼痛程度，減輕關(guān)節(jié)腫脹、僵硬癥狀，改善關(guān)節(jié)功能活動。

1.7 金黃膏蘇州中醫(yī)醫(yī)院吳韶磊[14]將院內(nèi)制劑金黃膏(成分：大黃、黃柏、姜黃、白芷、天南星、蒼術(shù)、厚樸、天花粉、陳皮、生甘草)外敷于KOA患膝，總有效率為98.5%；湖北中醫(yī)藥大學(xué)代亮[15]運用院內(nèi)制劑金黃膏(成分：大黃、黃柏、姜黃、白芷、天南星、蒼術(shù)、厚樸、天花粉、樟腦)治療KOA，每天1次，每次10～12 h，治療總有效率為95.8%，遠高于對照組。研究表明，金黃膏具有清熱除濕、活血化瘀、消腫止痛之功效，可改善KOA患者臨床癥狀[14,15]。

1.8 三黃膏長沙市中醫(yī)醫(yī)院骨科醫(yī)師成玉芙等[16]，予以三黃膏(成分：黃柏、黃芩、大黃)外敷KOA患者患膝。每48 h更換一次藥膏，連續(xù)治療12 d。結(jié)果顯示，三黃膏治療KOA優(yōu)良率為92.8%，遠高于對照組，三黃膏可改善KOA患者臨床癥狀。該研究證明，三黃膏具有清熱涼血、消腫止痛之效，有較好抗炎鎮(zhèn)痛作用。

2 討論

2.1 KOA的中醫(yī)視角《素問·長刺節(jié)論》：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”。中醫(yī)將KOA稱為“骨痹”，認為肝腎衰竭則人體筋骨功能減退，將KOA病因歸因于年老之肝腎虧虛、外邪侵襲，病機歸于瘀血阻絡(luò)，以補益肝腎、活血化瘀、通絡(luò)止痛為治療原則[17，18]。因此，本文中列舉的各驗方藥物均以活血化瘀為主，利水除濕相佐，起到祛風(fēng)除濕、辛溫散寒、行血逐瘀、止痛消腫功效，減輕KOA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬癥狀。各驗方均以外用入藥，藥物外敷給藥途徑使有效成分透皮吸收，直達患灶，提高患處藥物利用濃度，增強療效，又避免口服藥物對老年病人肝腎功能的進一步損害[19]。

2.2 KOA的西醫(yī)視角西醫(yī)認為KOA是一種關(guān)節(jié)退行性病變[20]，影響因素有肥胖、職業(yè)因素、身體活動、生物力學(xué)因素和飲食營養(yǎng)等[21]。保守治療不能根治，只能改善癥狀、延緩疾病進程[22]。如若經(jīng)過6個月保守治療后仍存在持續(xù)性疼痛，則建議行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)[23,24]。近年來研究表明，KOA的發(fā)生和發(fā)展與炎性細胞因子密切相關(guān)，不同的促炎性細胞因子之間相互促進，共同加劇KOA的病情[25]。有學(xué)者認為最主要的促炎因子是白細胞介素類，它們刺激膝關(guān)節(jié)，加速軟骨降解、促進炎癥生成，慢性無菌性炎癥難以徹底清除，影響關(guān)節(jié)活動功能且反復(fù)疼痛[26]。另外還有腫瘤壞死因子-α，基質(zhì)金屬蛋白酶-1、一氧化氮等炎癥因子，均起到幫兇的作用危害患者[27]。因此，在列舉的各驗方中，一些藥物的提取物可降低炎癥因子水平，如防風(fēng)含有色原酮類、香豆素類、酸性多糖，能夠抑制炎性細胞因子產(chǎn)生[28]；威靈仙提取物具有抑制促炎性因子一氧化氮、腫瘤壞死因子-α釋放[29]；紅花中的紅花黃色素亦可減少炎癥細胞一氧化氮的釋放[30]；當(dāng)歸[31]、白芷[32]、澤瀉[33]、乳香[34]、沒藥[35]、土茯苓[36]、商陸[37]、白頭翁[38]、大戟[39]、姜黃[40]等中藥中的提取物均能夠抑制炎性細胞因子的表達。

3 小結(jié)

KOA是臨床上常見的老年慢性病，已然成為威脅老年人日常活動、影響生活質(zhì)量的常見疾病。若發(fā)病早期及時規(guī)范治療，可降低患者致殘率，提高生活質(zhì)量。近年來關(guān)于中醫(yī)外治法治療KOA的研究成果層出不窮。其中，藥物外敷治療KOA的研究不勝枚舉，各醫(yī)家斟酌用藥，均從病因病機出發(fā)，以補腎祛邪、化瘀通痹為原則，選擇活血化瘀、利水滲濕藥物。大量臨床研究數(shù)據(jù)證實，通過該思維選擇用藥，治療KOA療效甚佳，值得臨床推廣應(yīng)用。