慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期藥物治療的研究進(jìn)展

趙思維，曹曉紅

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)性呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為特征的疾病，常引起呼吸道和肺泡異常［1］。WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2016年全球COPD患者高達(dá)2.51億，每年死亡約300萬人，占總死亡人數(shù)的5.3%，預(yù)計到2060年將達(dá)到6.7%［2］。COPD導(dǎo)致全球發(fā)病率和病死率增加，是重大公共衛(wèi)生問題。COPD急性加重是促使患者肺功能快速下降的重要因素，明顯增加了患者的住院率和病死率［3］。因此對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期（stable chronic obstructive pulmonary disease，SCOPD）患者進(jìn)行個體化評估，選擇合適的藥物進(jìn)行長期規(guī)范、個體化治療是預(yù)防其急性加重的關(guān)鍵措施。

COPD的特征是氣管、肺泡和微血管炎癥呈進(jìn)行性發(fā)展，在其發(fā)生及發(fā)展機(jī)制中，炎癥及氧化應(yīng)激、氣管損傷、感染形成惡性循環(huán)，而COPD急性加重極大促進(jìn)了上述惡性循環(huán)的加劇，因此，打破上述惡性循環(huán)可有效預(yù)防SCOPD患者急性加重的風(fēng)險。更好地了解COPD的臨床表型和生物內(nèi)型對于制定精準(zhǔn)治療策略至關(guān)重要，預(yù)防SCOPD患者急性加重的治療以吸入性藥物為主，其中包括不同類型及組合的藥物，但部分患者使用吸入性藥物后仍然出現(xiàn)急性加重或癥狀緩解不明顯，因而慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）建議，對于這類患者采用口服藥物輔助治療［4］。本文簡述了SCOPD藥物治療的種類，包括吸入性藥物、非吸入性藥物及靶向藥物，并對如何規(guī)范化進(jìn)行個體化藥物治療以及藥物治療相關(guān)機(jī)制做一綜述。

1 吸入性藥物

1.1 單聯(lián)療法 長效支氣管擴(kuò)張劑是治療SCOPD的最佳藥物，長效毒蕈堿受體拮抗劑（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）可用于SCOPD的維持治療。越來越多的證據(jù)表明，LAMA不僅可以通過阻斷氣管平滑肌上表達(dá)的毒蕈堿乙酰膽堿受體（muscarinic acetylcholine receptors，mAChRs）來調(diào)節(jié)氣管收縮功能和氣管高反應(yīng)性，還可以通過抗炎機(jī)制來調(diào)節(jié)氣管收縮功能和氣管高反應(yīng)性［5］。一項動物實驗表明，LAMA可以減少黏液的產(chǎn)生［6］；噻托溴銨（tiotropium，TIO）可以減少SCOPD患者痰液分泌，降低痰液黏度［7］。TIO預(yù)防COPD急性加重與改善過度充氣和氣管黏液過度分泌有關(guān)。一項隨機(jī)對照試驗的薈萃分析顯示，SCOPD患者使用LAMA治療可明顯減少急性加重和嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況及改善第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1），且該研究證實了LAMA在降低SCOPD患者急性加重發(fā)生率方面優(yōu)于長效β2-受體激動劑（long-acting β2adrenoceptor agonist，LABA）；亞組分析結(jié)果顯示，采用LABA治療后患者下呼吸道感染和高血壓發(fā)生率雖然降低但明顯高于采用LAMA治療的患者［8］。對于SCOPD患者，LAMA可能是比LABA更好的治療方法，其在減少急性加重的同時，可改善FEV1，具有更低的嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險。

1.2 雙聯(lián)療法 雙聯(lián)療法包括雙支氣管擴(kuò)張（LABA/LAMA）聯(lián)合制劑和含有吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）的（ICS/LABA）聯(lián)合制劑，支氣管擴(kuò)張劑仍是預(yù)防SCOPD患者急性加重的基石，目前推薦使用LABA/LAMA聯(lián)合制劑進(jìn)行對癥治療［9］。對于輕至中度SCOPD患者，LABA/LAMA聯(lián)合制劑（茚達(dá)特羅/格隆溴銨、烏美溴銨/維蘭特羅或TIO/奧洛他特羅）可明顯改善其肺功能和生活質(zhì)量，其中烏美溴銨/維蘭特羅可明顯降低患者急性加重發(fā)生率［10］。薈萃分析顯示，ICS還可用于2型炎癥/嗜酸粒細(xì)胞增多以外的COPD表型，且ICS/LABA聯(lián)合制劑治療效果優(yōu)于單聯(lián)療法［11］。LEE等［12］研究顯示，ICS/LABA聯(lián)合制劑比單聯(lián)療法對SCOPD患者肺功能、臨床癥狀、生活質(zhì)量和急性加重的影響更大。然而，大多數(shù)研究受試者為急性加重發(fā)生風(fēng)險較低的SCOPD患者，而針對高風(fēng)險患者的研究證實，與LABA/LAMA聯(lián)合制劑相比，ICS/LABA聯(lián)合制劑能更明顯地降低COPD急性加重發(fā)生風(fēng)險，且LABA/LAMA聯(lián)合制劑比單聯(lián)療法更有效［13］。藥物可能的作用機(jī)制為：（1）LABA/LMMA聯(lián)合制劑：LAMA通過阻斷毒蕈堿型膽堿受體M3通路起到抗炎作用，LABA激活β2受體的同時會增強(qiáng)抗炎效果，突觸前β2受體的激活導(dǎo)致乙酰膽堿的釋放減少，起到松弛氣管平滑肌的作用［14］。（2）ICS/LABA聯(lián)合制劑：LABA可通過逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗而增加ICS的抗炎效果，還可通過抑制PI3-激酶-δ和激活組蛋白去乙酰化酶2（糖皮質(zhì)激素受體活性所需的輔助因子）的表達(dá)，以及通過增加糖皮質(zhì)激素受體從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的募集使其抗炎作用增強(qiáng)，從而預(yù)防SCOPD患者急性加重。然而，有研究證明，與ICS/LABA聯(lián)合制劑相比，經(jīng)LABA/LMMA聯(lián)合制劑治療后SCOPD患者急性加重發(fā)生率低［13］，但有一項大型試驗結(jié)果［15］與之相矛盾。因此，應(yīng)該尋找何時啟動ICS治療才可以減少SCOPD患者急性加重的發(fā)生。GOLD建議，以SCOPD患者血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)100個/μl為切點，或在使用支氣管擴(kuò)張劑基礎(chǔ)上出現(xiàn)1次中度急性加重，可考慮啟動ICS治療［4］。此外，研究表明，在血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高的患者中，ICS預(yù)防SCOPD患者急性加重的效果更好，但在血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)低于100個/μl的患者中治療效果有限［16］。WISDOM研究事后分析顯示，血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高的SCOPD患者撤除ICS治療后急性加重風(fēng)險明顯增加［9］。這進(jìn)一步確定了ICS在預(yù)防SCOPD患者急性加重中的重要地位。

1.3 三聯(lián)療法 目前，已經(jīng)認(rèn)可SCOPD治療中藥物升降級，因此對于雙支氣管擴(kuò)張聯(lián)合制劑治療后仍頻繁急性加重的COPD患者，應(yīng)積極嘗試三聯(lián)療法。三聯(lián)療法包括固定劑量三聯(lián)療法和多重自由組合三聯(lián)療法。對于以重度肺功能損傷為主且有急性加重頻繁發(fā)作史的SCOPD患者，三聯(lián)療法可減少中度和重度急性加重的發(fā)作。三聯(lián)療法使SCOPD患者中度和重度急性加重的年發(fā)生率與LABA/LMMA聯(lián)合制劑相比降低了15%～52%，與ICS/LABA聯(lián)合制劑相比降低了15%～35%，與LAMA相比降低了20%，且血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高或既往急性加重頻繁發(fā)作的患者和既往有吸煙史的患者絕對獲益更大［17］。KRONOS研究證實，三聯(lián)療法比雙聯(lián)療法在改善患者肺功能以及降低急性加重發(fā)作風(fēng)險方面更有優(yōu)勢［18］，但該研究以肺功能改善為主要研究終點。同年發(fā)表的IMPACT研究，以急性加重發(fā)作風(fēng)險為主要研究終點，證實三聯(lián)療法能進(jìn)一步降低SCOPD患者中度和重度急性加重發(fā)生率及改善其肺功能［13］。一項頭對頭研究（TRIBUTE）顯示，三聯(lián)療法可明顯降低伴有嚴(yán)重或非常嚴(yán)重的氣流受限及盡管接受維持治療但仍有急性加重病史的SCOPD患者中度和重度急性加重發(fā)生率，而不會增加肺炎發(fā)生風(fēng)險［19］。然而關(guān)于三聯(lián)療法藥物的給藥方式對患者的影響，不同研究間有不同的觀點，BREMNER等［20］研究證明，在肺功能、生活質(zhì)量和安全性方面，氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅固定劑量三聯(lián)療法僅優(yōu)于其自由組合三聯(lián)療法。LIPSON等［13］研究證明，與氟替卡松/維蘭特羅或烏美溴銨/維蘭特羅二聯(lián)療法相比，氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅固定劑量三聯(lián)療法可降低SCOPD患者中度或重度急性加重發(fā)生率，并降低患者住院率。然而兩項隨機(jī)對照試驗比較了固定劑量三聯(lián)療法與ICS/LABA二聯(lián)療法加LAMA治療SCOPD患者的療效的差異，結(jié)果顯示，兩組中度和重度急性加重發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，同時在FEV1、呼吸困難評分、總死亡率方面亦無統(tǒng)計學(xué)差異［21-22］。目前，對于含ICS的三聯(lián)療法有不同的觀點，KRONOS研究證明，與雙支氣管擴(kuò)張聯(lián)合制劑相比，含ICS的三聯(lián)療法未增加SCOPD患者肺炎發(fā)生風(fēng)險［18］。然而有研究發(fā)現(xiàn)，含ICS的三聯(lián)療法組肺炎發(fā)生率明顯升高［16］。同時有研究發(fā)現(xiàn)，含ICS的三聯(lián)療法對肺炎風(fēng)險的影響可能與使用的ICS不同有關(guān)［19］。其中氟替卡松可能與肺炎風(fēng)險較高有關(guān)。一項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，與布地奈德相比，接受氟替卡松治療的患者發(fā)生肺炎和重癥肺炎的風(fēng)險分別增加了13.5%和14.4%［23］。

1.4 辨證分析ICS 近年來，從GOLD相關(guān)指南中關(guān)于ICS預(yù)防SCOPD特定亞群患者急性加重的精準(zhǔn)治療方案的變革來看，無論是含ICS的雙聯(lián)療法還是三聯(lián)療法，均有充分的證據(jù)證實含ICS的療法對降低SCOPD患者急性加重發(fā)生風(fēng)險有益［4］。中性粒細(xì)胞是COPD發(fā)病機(jī)制的主要“參與者”，COPD患者氣管中中性粒細(xì)胞明顯增多，且與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)［24］。盡管COPD患者主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞明顯升高，但急性加重期嗜酸粒細(xì)胞明顯升高，因此，嗜酸粒細(xì)胞也是反映COPD病情惡化的潛在指標(biāo)。血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高與COPD急性加重、死亡率增加或肺功能下降相關(guān)［25］。GOLD建議，將含ICS的療法用于治療SCOPD和急性加重，尤其是血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高患者［4］。在SCOPD患者中，37.4%的患者血嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)≥2%［26］，此閾值可以預(yù)測患者對含ICS的療法的敏感性，從而降低SCOPD患者急性加重發(fā)生風(fēng)險［27］。一項Meta分析表明，含ICS的療法治療血嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)≥2%、血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥150個/μl、血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥300個/μl的SCOPD患者后急性加重發(fā)生風(fēng)險分別降低20%、35%、39%［28］。

然而真實世界研究表明，無論疾病表型和潛在炎癥如何，含ICS的療法在SCOPD患者中存在過度使用的情況［29］。而且ICS會增加不良反應(yīng)，尤其是肺炎的發(fā)生風(fēng)險［30］。有研究顯示，ICS與結(jié)核病和分枝桿菌病發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，且在既往有結(jié)核病史的患者中，ICS與口腔念珠菌病和發(fā)音困難的發(fā)生有關(guān)，但I(xiàn)CS與糖尿病和骨折風(fēng)險之間的相關(guān)性尚不明確，僅在大劑量使用ICS時才有關(guān)［30］。因此，ICS在SCOPD中的最佳使用劑量仍值得深入研究，臨床醫(yī)師開出含ICS的療法的處方時應(yīng)綜合考慮患者疾病表型、臨床獲益和不良事件發(fā)生風(fēng)險。所以，對于含ICS的療法主要推薦用于使用支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行常規(guī)治療但急性加重仍頻繁發(fā)生且血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高的SCOPD患者。

2 非吸入性藥物

2.1 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑包含非選擇性磷酸二酯酶抑制劑（茶堿類藥物）和選擇性磷酸二酯酶抑制劑〔磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）抑制劑〕。GOLD建議，將磷酸二酯酶抑制劑作為長效支氣管擴(kuò)張劑輔助治療藥物［4］。研究表明，在含ICS的療法中添加茶堿類藥物可降低患者急性加重發(fā)生率、改善肺功能和增強(qiáng)抗炎效果，茶堿類藥物與ICS存在協(xié)同作用，其中茶堿類藥物通過增強(qiáng)組蛋白去乙?；?活性來增強(qiáng)和恢復(fù)ICS的抗炎作用［31］。薈萃分析顯示，低劑量茶堿類藥物作為含ICS的療法的輔助治療并沒有降低SCOPD患者急性加重發(fā)生率，但住院率和死亡率隨著茶堿類藥物劑量的增加而增加［32］。此矛盾結(jié)果可能與低劑量茶堿類藥物缺乏體內(nèi)生物學(xué)活性、茶堿水平太低無法達(dá)到效果、抗炎作用不能長期維持有關(guān)，茶堿類藥物治療范圍窄，不良反應(yīng)發(fā)生率高，即使血漿藥物濃度在參考范圍內(nèi)也可能發(fā)生不良反應(yīng)。所以應(yīng)盡可能使用選擇性較高的藥物，其中PDE4抑制劑具有高度選擇性，可用于改善SCOPD患者的臨床癥狀。環(huán)磷酸腺苷是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的第二信使，特別是炎性細(xì)胞、免疫細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，環(huán)磷酸腺苷在細(xì)胞內(nèi)主要由磷酸二酯酶調(diào)節(jié)，而PDE4是磷酸二酯酶的主要同工酶，因而抑制PDE4可導(dǎo)致炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷升高，從而抑制炎性細(xì)胞功能、松弛氣管平滑?。?3］。PDE4抑制劑代表藥物有羅氟司特和西洛司特，臨床試驗顯示，羅氟司特可緩解SCOPD患者呼吸困難癥狀并降低急性加重發(fā)生率，其具有擴(kuò)張支氣管和抗炎作用，但有惡心、嘔吐和頭痛等不良反應(yīng)［34］。Meta分析結(jié)果顯示，PDE4抑制劑可明顯改善SCOPD患者肺功能，值得注意的是，羅氟司特可能與患者體質(zhì)量減輕有關(guān)［35］，所以對于肥胖的SCOPD患者，PDE4抑制劑可能更有益。SCOPD患者是否輔以PDE4抑制劑進(jìn)行治療需綜合考慮，由于其可增強(qiáng)抗炎效果，對于糖皮質(zhì)激素抵抗的患者也可以嘗試采用PDE4抑制劑進(jìn)行治療，但其長期療效需要進(jìn)一步評估。

2.2 黏液溶解劑 據(jù)報道，COPD患者即使處于穩(wěn)定期也表現(xiàn)出多種臨床癥狀，如胸悶、氣促、咳嗽、咳痰、呼吸困難等。當(dāng)咳痰困難時，窒息發(fā)生風(fēng)險增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［36］。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）常用于SCOPD的治療，其可以阻斷黏蛋白二硫鍵，分解黏蛋白，稀釋痰液，增強(qiáng)黏液纖毛系統(tǒng)的生理轉(zhuǎn)運(yùn)功能［37］。NAC可激活抗蛋白酶，阻止多形核白細(xì)胞產(chǎn)生彈性蛋白酶和肺泡彈性蛋白酶，從而改善肺通氣功能，保護(hù)肺泡彈性，防止α1-抗胰蛋白酶被過氧化氫滅活，減少腫瘤壞死因子β1的表達(dá)，在抑制氣管重塑和恢復(fù)肺功能中起重要作用［38］。有研究表明，增加NAC的劑量（1 200 mg/d或以上）可以降低SCOPD患者急性加重發(fā)生率，并延長首次急性加重的出現(xiàn)時間［39］。NAC還可阻止腫瘤壞死因子α、活化B細(xì)胞核因子κ輕鏈增強(qiáng)子等炎性細(xì)胞因子的激活，進(jìn)而阻斷巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌炎性因子，防止肺內(nèi)過多的中性粒細(xì)胞聚集。關(guān)于NAC在SCOPD患者中的數(shù)據(jù)有限，研究表明，NAC通過缺氧誘導(dǎo)因子1α途徑調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡來減輕SCOPD患者的炎性反應(yīng)［40］。NAC通過提高SCOPD患者血漿和肺泡灌洗液中谷胱甘肽水平來影響機(jī)體的氧化還原平衡，NAC可以清除活性氧，與谷胱甘肽過氧化物酶結(jié)合分解過氧化氫，減輕脂質(zhì)過氧化，進(jìn)一步減輕氧化應(yīng)激［41］。所以，NAC可以通過減輕氧化應(yīng)激，降低SCOPD患者急性加重發(fā)生風(fēng)險。

2.3 抗生素類藥物 SCOPD患者呼吸道細(xì)菌負(fù)荷量增大，且隨著疾病嚴(yán)重程度的加重，細(xì)菌載量也隨之增加。與健康者相比，SCOPD患者肺部可能定植了更多的病原菌［42］。研究表明，SCOPD患者下呼吸道存在“COPD肺微生物組”，其中變形菌（主要是嗜血桿菌和莫拉菌）占優(yōu)勢［43］。WANG等［44］研究發(fā)現(xiàn)，以血中性粒細(xì)胞計數(shù)升高為主的SCOPD患者氣管微生物群主要有兩種，根據(jù)氣管微生物群給予不同抗生素類藥物，可以減少細(xì)菌負(fù)荷量、減輕炎癥，從而提高臨床療效。阿奇霉素在老年、非吸煙及未使用口服或吸入糖皮質(zhì)激素的患者中降低急性加重發(fā)生風(fēng)險的效果最優(yōu)［45］。英國胸科協(xié)會（British Thoracic Society，BTS）指南建議，在評估抗生素類藥物對SCOPD患者急性加重發(fā)生風(fēng)險的影響之前，可以考慮使用大環(huán)內(nèi)酯藥物6～12個月［46］，因此，對于目前不吸煙且有急性加重頻發(fā)風(fēng)險、需要糖皮質(zhì)激素治療的SCOPD患者，可以考慮聯(lián)合阿奇霉素治療。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是多種放線菌的次級代謝產(chǎn)物，不僅具有抗菌作用，還具有抗炎、抑制黏液分泌和免疫調(diào)節(jié)作用，其可能通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt-Nrf2信號通路和控制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生來減輕SCOPD的炎癥［47］。大環(huán)內(nèi)酯類藥物對生物被膜具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，這種作用有助于預(yù)防存在下呼吸道細(xì)菌定植的重度SCOPD患者發(fā)生感染相關(guān)的急性加重［48］。從傳統(tǒng)藥理學(xué)角度看，長期使用某一種甚至某一類藥物會產(chǎn)生耐藥性。連續(xù)循環(huán)使用阿奇霉素可降低SCOPD患者急性加重發(fā)生率，這種效應(yīng)持續(xù)1年以上直至第3年［49］。

2.4 中藥 中藥是一種相對安全的治療方法，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，中藥對肺功能的改善作用不明顯，但可改善SCOPD患者的臨床癥狀［50］。Meta分析結(jié)果表明，除西藥治療外，使用中藥可以緩解SCOPD臨床癥狀、提高生活質(zhì)量和臨床療效并減少急性加重發(fā)生率，如健脾益肺顆粒、補(bǔ)中益氣顆粒、天然肺康顆粒等［51］。

3 靶向藥物

COPD是一種異質(zhì)性疾病，具有不同的潛在病理生物學(xué)機(jī)制，包括肺部、肺外癥狀和炎癥表型。30%～40%的SCOPD患者接受三聯(lián)療法后仍出現(xiàn)中度或重度急性加重［22］。因此，有必要為更好地預(yù)防SCOPD患者急性加重探索新的治療方案。幾種單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）抑制劑已經(jīng)過測試或目前正在臨床評估階段，包括特定促炎和促中性粒細(xì)胞因子和趨化因子（TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-17A）抑制劑，以及作用于T2介導(dǎo)的炎癥過程的抑制劑（分別通過阻斷IL-5和/或其受體信號通路、阻斷IL-4和IL-13信號通路、阻斷IL-33信號通路和阻斷胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素起作用）。對于上述靶向藥物只有IL-5和/或其受體抑制劑可以降低特定SCOPD患者（急性加重頻繁發(fā)作或伴有血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)為參考范圍高限或血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高）中度或重度急性加重發(fā)生率［52］?？赡苁怯捎贑OPD是由多種細(xì)胞因子或趨化因子共同作用，單個mAb抑制劑不能對所有途徑有效。然而，多靶點藥物聯(lián)合的不良反應(yīng)及可能受益人群尚未明確，需要繼續(xù)尋找新的靶向藥物。研究顯示，COPD模型小鼠抑制粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）表達(dá)可以明顯降低炎性反應(yīng)，并減輕肺實質(zhì)和小氣管的纖維化，減少全身炎癥及合并癥；COPD患者肺部G-CSF表達(dá)升高，提示G-CSF可能成為COPD的潛在治療靶點［53］。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）水平明顯升高，且COPD病情嚴(yán)重程度與NGF水平相關(guān)，NGF持續(xù)參與COPD進(jìn)行性炎癥過程，其可能是COPD的潛在治療靶點［54］。近期研究發(fā)現(xiàn)，COPD模型小鼠miRNA-21表達(dá)水平升高，且使用miRNA-21抑制劑可以降低炎性反應(yīng)并提高肺活量、改善肺功能［55］。

4 展望

COPD是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，包含多種肺內(nèi)和肺外機(jī)制。SCOPD的治療目標(biāo)是改善臨床癥狀和減少急性加重發(fā)作。SCOPD的治療應(yīng)注意急性加重的預(yù)防，堅持個體化規(guī)范治療，對于急性加重高風(fēng)險及臨床癥狀嚴(yán)重的患者，建議采用降級治療，為患者獲取更大的利益。由于SCOPD患者的預(yù)期壽命延長，患者數(shù)十年可能需要藥物治療，臨床需明確SCOPD藥物治療的機(jī)制，為進(jìn)一步精準(zhǔn)治療SCOPD提供依據(jù)。靶向藥物可能是SCOPD患者個體化治療的未來方向。因此，如何穩(wěn)定SCOPD患者病情進(jìn)展及預(yù)防其急性加重、改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量，需要綜合評價（患者的健康狀況、有無并發(fā)癥及合并癥、導(dǎo)致急性加重的危險因素及經(jīng)濟(jì)承受能力），前路任重而道遠(yuǎn)。

作者貢獻(xiàn)：趙思維進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，文獻(xiàn)收集、整理，論文撰寫；曹曉紅進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。