腦白質(zhì)高信號發(fā)生機制及其與臨床癥狀相關(guān)性研究進展

馬艷婷，李云霞， 劉 夢， 張 衛(wèi)

(1.同濟大學醫(yī)學院，上海 200090；2.同濟大學附屬楊浦醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200090)

1 概 述

腦白質(zhì)高信號(White matter hyperintensity，WMH)又稱腦白質(zhì)病變(Leukoaraiosis，LA)。該影像學術(shù)語最早由神經(jīng)病學專家Hachinski提出，表現(xiàn)為T2WI或T2液體衰減反轉(zhuǎn)序列(Fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)高信號。但由于影像技術(shù)不發(fā)達，有相當長的一段時間關(guān)于WMH的研究停滯不前。近年來，隨著核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)的普及，WMH已經(jīng)是一個重要而廣泛的研究課題，尤其是在其發(fā)生機制和臨床相關(guān)性方面。WMH主要位于腦室周圍區(qū)域，尤其見于老年人[1]。在社區(qū)老年人相關(guān)研究中，人群罹患率約50%～98%，在腦卒中患者中更明顯，為67%～98%[2]。隨著越來越多研究的深入，WMH可導致的各種臨床功能缺失被越來越多地發(fā)現(xiàn)，其地位和價值在研究中日益上升。

2 WMH發(fā)生機制

WMH盡管廣泛存在于人群，但其發(fā)生機制目前不清楚。臨床上存在多種學說及相關(guān)機制，我們主要從以下幾個方面進行探討。

2.1 腦灌注學說 白質(zhì)位于動脈分水嶺區(qū)，此區(qū)易受缺血性損傷。關(guān)于WMH與腦灌注的相關(guān)性，臨床上研究得比較多，有研究[3]表明正常老年人中WMH嚴重程度和腦血流(Cerebral blood flow，CBF)呈負相關(guān)，且基線腦血流量增加可降低WMH的發(fā)生概率。一項薈萃分析[4]顯示，在白質(zhì)高強度的受試者中，大多數(shù)灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域腦血流量都較低。Sam等[5]通過研究發(fā)現(xiàn)，WMH與對側(cè)正常白質(zhì)表現(xiàn)比較，腦血管反應性平均降低，腦血容量白質(zhì)高信號低，說明腦血管的動脈硬化程度與WMH的發(fā)生有密切關(guān)系。這些研究都提示了缺血可能在WMH的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了作用，然而還不能確定它是一個主要的還是一個次要的原因，臨床上需進行更深一步的探討。

2.2 血腦屏障和內(nèi)皮功能學說 血腦屏障破壞和內(nèi)皮細胞障礙也被認為與WMH的發(fā)生相關(guān)。Maniega等[6]研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障滲漏隨著高血壓和白質(zhì)高強度負荷的增加而增加，這可能與血腦屏障滲漏介導了小血管疾病相關(guān)的腦損傷有關(guān)。一項薈萃分析[7]發(fā)現(xiàn)，血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)功能障礙滲透性與WMH密切相關(guān)，進一步證實BBB損傷與WMH程度相關(guān)。同時，研究[8]發(fā)現(xiàn)以血管壁增厚為特征的結(jié)構(gòu)血管異常與WMH有關(guān)。Zupan等[9]通過對L-精氨酸的反應性確定腦血管內(nèi)皮功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦血管阻力(Cerebral vascular resistance，CVR)在WMH組顯著降低。同時，在大鼠實驗中也提示了內(nèi)皮功能障礙在WMH損傷中起著關(guān)鍵作用。臨床上關(guān)于BBB和內(nèi)皮功能障礙的相關(guān)學說盡管較多，但是其證據(jù)多通過間接手段獲得，缺乏確切的證據(jù)和支持，故臨床上仍需開展進一步的研究。

2.3 基因遺傳學說 隨著基因技術(shù)的發(fā)展，大量的實驗和研究已經(jīng)開始關(guān)注遺傳因素與WMH的相關(guān)性。在過去幾十年中，對WMH的全基因組連鎖分析發(fā)現(xiàn)，WMH與4號染色體、5號染色體、1號染色體和11號染色體相關(guān)?；蚪M流行病學協(xié)會的心臟與衰老研究中心報告了對WMH的薈萃分析，證實了17號染色體長臂區(qū)25的一個包含7個已知基因的位點有6個與WMH相關(guān)的新染色體片段，其中TRIM65與WMH的相關(guān)性最強[10]。目前對WMH基因表達的研究還相對較少，亦未發(fā)現(xiàn)精確的基因位點，因此需要更多的研究來進一步探討基因與WMH間的關(guān)聯(lián)。

3 WMH與臨床癥狀相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)WMH與各式神經(jīng)功能缺失明顯相關(guān)。一項關(guān)于腦小血管病的Meta分析[11]發(fā)現(xiàn)，WMH與腦卒中、腔隙性腦梗死、腦出血、癡呆、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)相關(guān)，甚至與死亡有相關(guān)性。近年來關(guān)于WMH與腦卒中、認知功能的相關(guān)研究較多，而對于其他臨床癥狀的研究較少。

3.1 WMH與腦血管病的相關(guān)性 近年來，越來越多的研究表明，WMH與腦血管病的發(fā)生與發(fā)展明顯相關(guān)。Kuller等[12]對3293例心血管健康的研究對象進行顱腦MRI白質(zhì)高強度檢查并進行白質(zhì)病變分析，經(jīng)過平均7年的隨訪，顯示腦卒中的相對危險度隨WMH的升高而顯著升高。有研究[13]對9522例腦卒中患者進行研究，通過多變量分析顯示W(wǎng)MH與大動脈疾病、小動脈疾病和腦出血之間存在顯著相關(guān)性，且與后期腦卒中的再發(fā)有明顯相關(guān)性。有研究[14]表明，WMH的發(fā)生于高短暫性腦缺血發(fā)作(Transient ischemia attack，TIA)相關(guān)。此外，一項評估亞洲人群WMH嚴重程度與復發(fā)性血管事件風險之間關(guān)系的研究[15]發(fā)現(xiàn)，WMH與復發(fā)性缺血性卒中、復發(fā)性出血性卒中和復發(fā)性其他復合血管事件相關(guān)。Helenius等[16]研究表明，在腦卒中患者中，嚴重白質(zhì)疏松與NIHSS評分獨立相關(guān)，提示W(wǎng)MH可加重腦卒中患者臨床癥狀。一項對腦出血(Intracranial hemorrhage，ICH)患者的回顧性研究[17]發(fā)現(xiàn)，WMH與較大的腦出血體積相關(guān)，并且在較小程度上與血腫增長相關(guān)。薈萃研究[18]表明，WMH可加重靜脈或動脈溶栓患者的癥狀性腦出血(Symptomatic intracranial hemorrhage，SICH)風險。因此，WMH與顱內(nèi)動脈硬化、腦梗死、腦卒中的新發(fā)、復發(fā)及臨床癥狀進展均有相關(guān)性，是卒中事件發(fā)生與發(fā)展中極其重要的危險因素，早期進行白質(zhì)的評估能更好地判斷后期卒中及出血風險。

3.2 WMH與認知功能障礙的相關(guān)性 在我們的非癡呆老年參與者隊列中，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號量與執(zhí)行功能、記憶和運動速度間呈負相關(guān)。在輕度認知功能障礙(Mild cognitive impairment，MCI)人群中，WMH與MCI密切相關(guān)，主要表現(xiàn)在記憶延遲、注意力不集中、執(zhí)行功能受損等方面[19]。Smith等[20]通過對MRI分區(qū)后進行一般線性分析得出，情景記憶與雙側(cè)顳枕葉和右頂葉腦室周圍白質(zhì)及內(nèi)囊的左前肢相關(guān)，執(zhí)行功能與雙側(cè)下額葉白質(zhì)、雙側(cè)顳枕葉和右頂葉腦室周圍白質(zhì)相關(guān)。但關(guān)于WHM造成認知障礙的原因并不明確，可能與隨著腦白質(zhì)病變負荷的進展而出現(xiàn)的腦物質(zhì)丟失、缺血性白質(zhì)損傷相關(guān)的慢性功能改變以及隨后的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變等相關(guān)[21-22]，但確切原因尚無法確定，臨床上需進一步研究與證實。因此，WMH與認知的相關(guān)性是確切的。然而，對于不同腦分區(qū)對各個認知域的影響的相關(guān)研究仍較少，需臨床進一步研究與發(fā)現(xiàn)。

3.3 WMH與不良情緒的相關(guān)性 相對于其他情緒特征，抑郁與WMH的關(guān)系在臨床上的研究還是較多的。有研究[23]通過對腦卒中患者WMH進行多因素Logistic回歸分析顯示，深部WMH是缺血性腦卒中急性期抑郁發(fā)生的獨立危險因素，可能增加缺血性腦卒中急性期抑郁的發(fā)病率。研究[24]亦發(fā)現(xiàn)，WMH嚴重程度與抑郁評分有明顯相關(guān)性。故在臨床上，我們傾向于WMH與抑郁是相關(guān)的，當然這需要未來更多的證據(jù)去支持。在情感淡漠方面，有研究[25]對4354例非癡呆的健康人進行橫斷面研究，在排除抑郁癥影響后，發(fā)現(xiàn)冷漠情感淡漠癥狀與WMH有關(guān)，且主要表現(xiàn)為額顳及頂葉白質(zhì)的體積縮小，提示W(wǎng)MH可能與情感淡漠相關(guān)。在焦慮方面，研究[25]通過對動脈粥樣硬化患者進行研究發(fā)現(xiàn)，病變者的白質(zhì)完整性與焦慮癥狀間存在獨特的反比關(guān)系，在上縱束及扣帶束、額葉和頂葉中觀察到顯著的關(guān)系，但在健康對照組中未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性，因此WMH與焦慮關(guān)系尚不明確。一項針對譫妄患者的研究[26]發(fā)現(xiàn)，枕葉深部白質(zhì)高強度分級與譫妄評分呈正相關(guān)。但對于WMH與譫妄的關(guān)系，目前臨床研究還相對較少，缺乏一定的臨床證據(jù)，故需進一步研究去探討其相關(guān)性。

3.4 WMH與其他臨床癥狀的相關(guān)性 除以上癥狀外，部分研究發(fā)現(xiàn)WMH與平衡功能、尿失禁可能有相關(guān)性。對腦小血管病患者的回顧性研究[27-28]發(fā)現(xiàn)，額葉WMH可導致更嚴重的進行性認知功能減退，其癲癇發(fā)作、步態(tài)失用癥、卒中相關(guān)癥狀、短暫性腦缺血發(fā)作、眩暈和尿失禁發(fā)生率增加，頂枕部WMH可能導致短暫性腦缺血發(fā)作、癲癇發(fā)作和尿失禁的發(fā)生率增加。由此可見，WMH可能與多種臨床癥狀相關(guān)，這需要未來臨床上進一步去研究和發(fā)現(xiàn)。

4 結(jié) 語

WMH雖然在臨床中廣泛存在，但其主要發(fā)生機制仍在進一步研究中，腦灌注下降是目前臨床上關(guān)注且較為認可的學說，而血腦屏障與其的關(guān)系尚需更多確切的理論支持。在其臨床表現(xiàn)方面，WMH對神經(jīng)功能缺損的影響是廣泛的，腦灌注及認知下降與其有明顯的相關(guān)性，但需進一步細化行認知域分析。情緒與WMH相關(guān)性研究仍稍有不足，臨床上尚需更多證據(jù)支持。此外，因WMH在顱內(nèi)分布有廣泛性，其與其他臨床癥狀的相關(guān)性需要進一步研究與發(fā)現(xiàn)。