新型冠狀病毒肺炎疫情期間肝癌患者介入治療管理專家指導意見

中國抗癌協(xié)會腫瘤介入學專業(yè)委員會

1 背景及意義

新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）自2019 年12月暴發(fā)以來，因其高傳染性和高隱匿性迅速肆虐全球，嚴重威脅著全人類的生命與安全［1］。 截至2022年5 月20 日， 全球新冠肺炎確診病例＞5.2 億，死亡病例＞627 萬例［2］；截至2022 年5 月23 日，中國（包括港澳臺）累計確診病例＞187 萬例，死亡病例＞1.5 萬例［3］。 目前，Omicron 變異株已成為主要流行株，其具有致病力減弱、傳播力強、傳播速度快等特點，可在短時間內造成大范圍傳播，為疫情防控帶來嚴峻挑戰(zhàn)［4］。對于疫情防控，習近平總書記強調“要始終堅持人民至上、 生命至上， 堅持科學精準、動態(tài)清零，盡快遏制疫情擴散蔓延勢頭”，進一步為疫情防控工作指明了方向［5］。

疫情管控期間，腫瘤患者面臨疾病負擔、就診困難等問題。 肝癌患者通常伴有肝硬化等基礎疾病，且相關抗腫瘤治療手段可能導致患者免疫功能降低、抗感染能力減弱。 一旦合并感染新型冠狀病毒，患者預后可能會更差。英國一項針對4 606 例癌癥患者的回顧性研究結果顯示，合并新冠肺炎腫瘤患者的死亡風險較未感染患者顯著提高（HR=7.76，95%CI=5.78～10.40，P＜10-10）［6］。

疫情管控期間，醫(yī)療系統(tǒng)運作受限、醫(yī)護資源相對減少。 多數(shù)醫(yī)院采取相應防控措施，如控制門診和住院人數(shù)、減少手術等，肝癌患者的常規(guī)診療及操作性治療均受到不同程度的影響。 外科治療對場所條件要求高，受疫情影響開展受限。 介入治療作為中晚期肝癌患者重要的治療手段，基于其可及性高、術后恢復快等特點，在疫情防控階段承擔著關鍵職能。 對于疫情期間暫時無法行外科治療的肝癌患者，介入治療是有效的替代性方案［7］，可著力保障肝癌患者的治療需求。 如何在減少感染風險的同時有序開展介入治療、 做好疫情期間的疾病管理，是介入科醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn)。 中國抗癌協(xié)會腫瘤介入學專業(yè)委員會組織專家制定《新型冠狀病毒肺炎疫情期間肝癌患者介入治療管理專家指導意見》（以下簡稱《專家指導意見》），旨在為介入科醫(yī)師在新冠肺炎疫情下安全、合理、有效地開展工作提供指導，更好地發(fā)揮介入治療在肝癌綜合治療中的作用，幫助患者穩(wěn)定疾病、延緩腫瘤進展，最大程度改善預后。

2 新冠疫情期間如何更好發(fā)揮介入治療優(yōu)勢

隨著技術和藥物的不斷更新發(fā)展，肝動脈化療栓塞（TACE）、肝動脈灌注化療（HAIC）、消融治療和放射性栓塞治療等介入治療手段日趨進步和完善，在降低腫瘤負荷、控制癌栓等方面更具優(yōu)勢，且可通過聯(lián)合其他治療方式（如靶向治療、免疫治療）進一步提高療效。 介入治療在肝癌治療多個階段發(fā)揮重要作用，如銜接外科手術的轉化治療、肝移植橋接治療、聯(lián)合藥物治療以及術后輔助治療等。

2.1 銜接外科治療

外科手術治療是肝癌患者獲得長期生存的重要手段， 可手術早期肝癌患者的5 年生存率達到50%～70%［8］。 疫情期間，手術治療時間可能延遲；一旦肝癌發(fā)生進展，可能失去手術治療機會，患者預后更差。 與外科手術治療相比，介入治療具有創(chuàng)傷小、不良反應和并發(fā)癥少、術后恢復快等優(yōu)點，且對操作條件、醫(yī)院配置等要求相對較低。 在疫情期間，對于擬行手術治療但不具備如期手術條件的患者，介入治療可成為有效的替代治療方案，為后續(xù)外科治療做銜接。

介入治療在轉化治療中已有多項探索。 TACE治療可實現(xiàn)肝癌轉化與降期，為后續(xù)手術切除創(chuàng)造機會。 一項對831 例中國肝癌患者的回顧性研究結果顯示， 在82 例經TACE 治療后獲得部分緩解患者中，接受手術切除較繼續(xù)保守治療能夠顯著延長患者總生存期（OS）（49 個月比31 個月，P=0.027）［9］。研究發(fā)現(xiàn)，TACE 聯(lián)合HAIC 方案轉化率高于單獨TACE 治療（48.8%比9.5%，P＜0.01）［10］。 因此，對于疫情期間無法如期手術的初始不可切除肝癌患者，可選擇先行TACE 或TACE 聯(lián)合HAIC 方案治療，穩(wěn)定病情的同時可能獲得降期手術切除機會。

2.2 消融治療

消融治療在部分早期肝癌患者中可獲得與外科手術切除相類似的療效， 主要包括射頻消融、微波消融、無水乙醇注射治療、冷凍消融、高強度超聲聚焦消融、激光消融、不可逆電穿孔等。 與外科手術相比，消融治療具有創(chuàng)傷小、操作方便、住院時間短的優(yōu)勢。 在疫情期間，消融治療是早期肝癌患者治療的優(yōu)選方案。

一項隨機對照研究比較了168 例早期肝癌患者接受射頻消融和手術治療的療效， 結果顯示兩組患者的總生存率和無復發(fā)生存率差異無統(tǒng)計學意義［11］；另一項國外隨機對照研究（SURF 研究）同樣取得相似結果［12］；微波消融與射頻消融的作用效果一致，包括局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及患者遠期生存方面［13］。 目前，無論是中國肝癌分期系統(tǒng)（CNLCⅠa、Ⅰb 期），還是巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期系統(tǒng)（BCLC 0、A 期）［13-14］均推薦消融治療用于早期肝癌患者。

2.3 肝移植橋接治療

肝移植是肝癌根治性治療手段之一。 疫情期間，肝源及移植手術等均會受到不同程度影響，可能會導致肝癌移植術前等待時間延長， 如何避免肝癌患者失去肝移植機會是疫情期間面臨的重要問題。

《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》［13］指出，符合肝移植適應證的肝癌患者在等待供肝期間可接受橋接治療控制腫瘤進展，以防止患者失去肝移植機會；包括TACE、消融治療等在內的肝癌姑息治療方法，均可被用于橋接治療。

2.4 術后輔助治療

肝癌術后5 年腫瘤復發(fā)轉移率高達40%～70%，術后輔助治療有助于減少復發(fā)，延長患者生存期［13］。疫情期間，保持無瘤狀態(tài)，避免復發(fā)同樣至關重要。對于具有高危復發(fā)風險的患者， 術后可選擇輔助TACE 治療或TACE 聯(lián)合系統(tǒng)治療。 一項Ⅲ期臨床研究比較了280 例有中高危復發(fā)風險的乙型肝炎病毒相關肝細胞癌患者術后TACE 輔助治療的療效， 結果顯示術后輔助TACE 治療組患者的中位無復發(fā)生存期（RFS）明顯長于對照組（49.5 個月比23.8 個月）， 術后輔助TACE 組患者3 年無復發(fā)生存率和3 年總生存率顯著優(yōu)于對照組［15］。 TACE 聯(lián)合系統(tǒng)治療可進一步提高TACE 療效。 LANCE 研究比較了184 例具有高危復發(fā)風險肝癌患者術后接受侖伐替尼聯(lián)合TACE 或單純TACE 治療， 其結果顯示，侖伐替尼聯(lián)合TACE 治療組患者的中位無病生存期（DFS）較單純TACE 治療組顯著延長（17.0 個月比9.0 個月，HR=0.6，95%CI=0.4～1.0，P=0.0228）［16］。

2.5 肝癌急癥患者介入治療

疫情期間，醫(yī)院應根據相關要求及自身條件為肝癌急癥患者開辟綠色通道，盡可能保障急癥患者能夠接受治療。 對于出現(xiàn)腫瘤破裂出血、梗阻性黃疸等緊急情況，應優(yōu)先進行救治，可根據患者一般情況、 肝功能狀態(tài)等選擇合適的介入治療手段，幫助患者度過危險期，如TACE 或肝動脈栓塞治療可用于腫瘤破裂出血患者，經皮穿刺膽道造影及引流術可用于嚴重梗阻性黃疸患者等［7］。

疫情期間急診介入手術治療室應實行雙重配置，分別用于治療疑似/確診新冠肺炎患者和無感染證據患者。 對于疑似/確診新冠肺炎患者，有條件的醫(yī)院應使用負壓手術室，如無負壓手術室，應指定專用污染區(qū)手術室行介入手術； 對于已排查且無感染證據患者，則可于常規(guī)手術室行介入手術。 治療室外設置清潔區(qū)、緩沖區(qū)和污染區(qū)；保障急診介入治療術中常規(guī)所需品的齊備，如常用器械、藥物等［17-18］。急診介入團隊人員配置至少要求醫(yī)師1～2 人、護士1 人、技師1 人，出現(xiàn)發(fā)熱及呼吸道癥狀者不得參與；急診醫(yī)務人員應按相關要求做好個人防護， 定期進行新型冠狀病毒核酸監(jiān)測，出現(xiàn)異常及時處理。

參照中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會2020 年發(fā)布的《介入醫(yī)務工作者應對新型冠狀病毒感染防控專家共識》， 對于確實需要行急診介入手術的新冠疑似或確診患者，應在三級防護措施下實施；對于確實需要行急診介入手術的無感染證據患者，應在二級防護措施下實施；轉運過程須嚴格遵守相關防護規(guī)定，嚴防院內感染［17］。 對于已感染新冠病毒的非急診肝癌患者，按照相關規(guī)定前往定點醫(yī)院，優(yōu)先進行抗感染治療，并盡可能保障抗腫瘤治療。

3 新冠疫情期間肝癌介入治療策略及注意事項

3.1 介入治療策略選擇

疫情期間，肝癌介入治療應在控制新型冠狀病毒感染風險并遵循《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》［13］的前提下進行，根據疾病狀況、肝功能情況為患者制定個體化治療方案。 對于TACE 治療，提倡精細化TACE， 以減少腫瘤異質性導致的TACE療效差異［13］。 TACE 聯(lián)合藥物治療可進一步提高療效，降低腫瘤負荷、延長TACE 治療間隔，有助于減少患者來院頻率，降低患者感染風險。 聯(lián)合藥物應選擇具有較長無進展生存期（PFS）、較高客觀緩解率（ORR），且使用和管理更為方便的口服靶向藥物（如侖伐替尼等）。

對于預期單次TACE 就能獲得較好療效的肝癌患者，如腫瘤負荷較小患者，應優(yōu)先安排入院先行TACE 治療或根據疾病分期有條件地選擇消融治療。 對于腫瘤負荷較重的中期肝癌患者，多數(shù)需要重復來院進行TACE 治療，建議聯(lián)合使用靶向藥物治療，控制腫瘤進展、減少來院頻率。 研究顯示，TACE 聯(lián)合靶向治療的中位PFS 顯著長于單獨TACE 治療，并且可延長TACE 治療間期，減少重復性肝損傷［19-20］。 REFLECT 全球多中心Ⅲ期對照研究中國人群亞組數(shù)據顯示， 侖伐替尼組中位PFS較索拉非尼組顯著延長，疾病進展風險下降45%，且侖伐替尼單藥相對于索拉非尼具有更高的ORR（43.8%比13.2%， P＜0.01， mRECIST 獨立影像學評估）［21-22］。因此，在肝癌一線靶向治療藥物中，推薦侖伐替尼作為TACE 聯(lián)合的靶向藥物。

疫情期間，對于因客觀原因導致TACE 治療不可及的肝癌患者， 或預期TACE 治療獲益較小的遠處轉移性肝癌患者，應兼顧ORR 和PFS，根據藥物可及性選擇酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）類靶向藥物（如侖伐替尼等）作為TACE 橋接治療，待疫情好轉或具備條件時再行TACE 治療。 一項研究評估了侖伐替尼序貫選擇性TACE 治療對超Up-to-seven 標準中期肝癌患者的療效，其傾向性評分匹配結果顯示，侖伐替尼序貫選擇性TACE 治療組患者的PFS 和OS 較TACE 治療組顯著延長［23］。

介入治療期間，對于肝功能較差患者，應根據患者情況適當給予保肝藥物治療， 如腺苷蛋氨酸等；對于合并乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染患者，應給予相應的抗病毒藥物治療；中醫(yī)治療配合西醫(yī)治療具有控制肝癌患者癥狀、預防復發(fā)轉移及延長生存的作用，如現(xiàn)代中藥制劑槐耳顆?？捎糜诟伟┦中g切除后輔助治療等，具體方案參考《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》［13］。

3.2 介入手術治療期間注意事項

所有進入醫(yī)院的人員應按相關規(guī)定查看健康碼、行程碼、核酸及抗原陰性報告等；在醫(yī)院期間需佩戴好口罩、勤洗手、避免人群聚集，做好監(jiān)測，根據風險情況制定核酸檢測計劃；醫(yī)務人員應正確合理使用防護用品，如口罩、護目鏡、隔離衣等；對患者及陪同人員開展健康教育，普及新冠病毒感染防控知識、解讀最新疫情防控政策等［24］。

介入治療應選擇簡單、有效的術式，單人單間進行治療，盡量減少人員參與，避免不必要的交叉感染；介入治療前，有條件的醫(yī)院可在治療前對患者行新型冠狀病毒抗原檢測， 盡可能降低感染風險；術中操作輕柔，防止體液飛濺；治療后應對治療室進行全面消毒，并做好醫(yī)療廢物處理，治療過程中使用過的一次性耗材當即棄用，可重復使用器械應在每次治療完畢后按相關要求進行處理［17-18］。

3.3 介入治療不良反應和并發(fā)癥處理

疫情期間，介入治療結束后應保證足夠的術后住院觀察時間，盡量將介入治療相關不良反應和并發(fā)癥在醫(yī)院內得到解決，當患者情況較為平穩(wěn)后再出院，減少患者來院次數(shù)和風險暴露。

TACE 術后最常見不良反應為栓塞后綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心嘔吐、肝區(qū)悶痛等，可給予對癥支持療法，如止吐、鎮(zhèn)痛、禁食等；TACE 并發(fā)癥包括肝膿腫、膽汁瘤等，應及時給予抗菌藥物或經皮穿刺引流［25］。

消融治療具有較高安全性，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較低，主要有感染、消化道出血等，術后可應用抗生素預防感染，常規(guī)使用制酸劑預防應激性潰瘍出血［26］。

發(fā)熱是介入治療后常見癥狀，疫情期間，發(fā)熱等癥狀需要重點關注，應與新冠肺炎鑒別，通過必要的輔助檢查如新型冠狀病毒核酸檢測和/或抗原檢測、CT 等排除新冠肺炎。 對于疑似新冠肺炎患者，應按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》［4］處理。

3.4 醫(yī)院網絡作用及藥物保障

國家衛(wèi)生健康委員會和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合印發(fā)的《公立醫(yī)院高質量發(fā)展促進行動（2021-2025 年）》提出，到2025 年，形成以國家級醫(yī)學中心和國家級、省級區(qū)域醫(yī)療中心為骨干，高水平市級和縣級醫(yī)院為支點，緊密型城市醫(yī)療集團和縣域醫(yī)共體為載體的高水平公立醫(yī)院網絡［27］。 疫情期間，由于各地防控措施限制， 分級診療發(fā)揮著重要作用，三級醫(yī)院通過互聯(lián)網與基層醫(yī)院建立遠程醫(yī)療服務和雙向轉診通道，為基層醫(yī)院患者提供遠程醫(yī)療服務，提升基層醫(yī)院疾病診治能力。 介入等微創(chuàng)操作性治療相對較簡便，且有良好療效，疫情期間三級醫(yī)院可通過互聯(lián)網等途徑指導基層醫(yī)院進行肝癌介入治療，最大程度上保障患者接受治療。

疫情期間藥物保障是需要關注的重要問題，上海地區(qū)通過線下和線上兩種渠道保障患者配藥［28-29］。線下配藥服務由醫(yī)療機構和社區(qū)衛(wèi)生服務中心提供，對腫瘤治療等特殊?？祁愃幤烽_設“綠色通道”；社區(qū)衛(wèi)生服務中心提供長處方服務，最多可配3 個月藥量；同時開設志愿者“代配藥”窗口，由“代配藥”志愿者協(xié)助居民配好常見病、慢性病用藥。 線上配藥服務由互聯(lián)網醫(yī)院等機構提供服務，鼓勵有條件的醫(yī)療機構盡可能申報開展互聯(lián)網診療服務；鼓勵互聯(lián)網醫(yī)院開具長期處方；提高藥品配送服務能力，保障腫瘤等重點人群用藥。

4 新冠疫情期間肝癌患者康復與隨訪

疫情期間提倡通過互聯(lián)網醫(yī)院或當?shù)蒯t(yī)院就近隨訪，隨訪前可先通過電話、網絡等途徑預約診療，與主治醫(yī)師取得聯(lián)系進行咨詢，根據醫(yī)師建議選擇合適的處理方案，如前往醫(yī)院，需做好個人防護。 對于首次TACE 術后及接受局部治療患者，通常建議4～6 周后進行隨訪； 對于接受TACE 聯(lián)合系統(tǒng)治療患者，隨訪時間可適當延長，具體隨訪時間由醫(yī)師根據患者體能狀態(tài)、 肝功能狀況等決定。在隨訪過程中，醫(yī)師還需關注介入治療后患者的心理健康，如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)心理問題，應及時聯(lián)系專業(yè)醫(yī)師進行干預。

5 結語

介入治療在新冠疫情防控期間承擔著關鍵職能，以保障肝癌患者治療需求為目標，是外科治療有效的替代性方案。 介入科醫(yī)師應在《醫(yī)療機構內新型冠狀病毒感染預防與控制技術指南（第三版）》指導下做好疫情防控，并在遵循《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》的前提下有序開展工作，為肝癌患者提供及時、有效的治療，幫助患者穩(wěn)定度過疫情。 期望本《專家指導意見》能為介入科相關醫(yī)務工作者在疫情期間開展工作提供指導，更好地發(fā)揮介入治療作用，最大程度保障肝癌患者生命健康。

［參與本專家指導意見討論專家 顧問：鄒英華（北京大學第一醫(yī)院）；專家組組長：顏志平（復旦大學附屬中山醫(yī)院）；專家組秘書長：于海鵬（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院）、劉凌曉（復旦大學附屬中山醫(yī)院）；執(zhí)筆專家（按姓氏漢語拼音排序）：金 龍（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院）、黎海亮（河南省腫瘤醫(yī)院）、李家平（中山大學附屬第一醫(yī)院）、李佳睿（吉林大學醫(yī)學院第一醫(yī)院）、劉瑞寶（哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）、李 肖（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、邵國良（中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院/浙江省腫瘤醫(yī)院）、邵海波（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、熊 斌（華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院）、顏志平（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、于海鵬（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院）、楊 光（河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院/河北省腫瘤醫(yī)院）、尹國文（江蘇省腫瘤醫(yī)院）、趙劍波（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）、趙 明（中山大學腫瘤防治中心）、周 石（貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院）、朱 旭（北京大學腫瘤醫(yī)院）］